KR20070033978A

KR20070033978A - 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20070033978A
Application number: KR1020067024763A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 모르톤; 마틴 쇼트; 레베카 데이비스
Original assignee: 벡투라 리미티드
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2005-04-29
Publication date: 2007-03-27
Also published as: NZ550479A; ZA200609350B; CN107252423A; DK2422766T3; CY2013012I1; US20080063719A1; SG186673A1; HUS1300006I1; CA2563760C; IL223545A0; CY2013012I2; MX341426B; SG152292A1; CN1964700A; CY2014015I1; IL178651A0; EP1755555A2; EP2422767A2; AU2011200543A8; IL223545A

Abstract

본 발명은 항무스카린제 글리코피롤레이트, 예컨대 글리코피로늄 브로마이드 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시간 경과에 따른 개선된 안정성을 나타내는 건조 분말 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 항무스카린제(antimuscarinic agent) 글리코피롤레이트, 예컨대 글리코피로늄 브로마이드 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 시간 경과에 따른 개선된 안정성을 나타내는 건조 분말 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

글리코피롤레이트(glycopyrrolate)는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 낭성섬유증(CF) 및 관계된 기도 질환과 같은 상태의 치료에 유용한 항무스카린제이다. 건조 분말 흡입기를 이용한 투여를 위해 건조 분말 제형의 형태로 글리코피롤레이트 제형을 제공하는 것이 공지되어 있다. 글리코피로늄 브로마이드와 같은 글리코피롤레이트의 염을 빈번하게 이용한다.

본 발명과 연계되어 사용되는 용어 "글리코피롤레이트"는 글리코피롤레이트 브로마이드와 같은 글리코피롤레이트의 염 형태 또는 반대 이온 제형은 물론, 분리된 입체이성질체 및 입체이성질체의 혼합물을 포섭하는 것을 의도한다. 글리코피롤레이트의 유도체도 포섭한다.

WO 01/76575는 건조 분말 흡입기에 의한 글리코피롤레이트의 전달을 개시한다. 이 출원에 개시된 제형은 글리코피롤레이트의 제어 방출 제공에 의해 치료 효과 연장을 돕고 건조 분말의 분산을 개선하기 위해 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 연구는 이 제형이 12시간 내외 동안 치료 효과를 발휘할 수 있다는 것을 보여 준다. WO 01/76575는 지연 방출 성질을 갖는 흡입 제형에서의 추후 이용을 위해 미분화(micronised) 글리코피롤레이트 입자의 표면에 특정한 방식으로 도포한 스테아르산 마그네슘의 이용을 또한 개시한다.

WO 00/28979는 0.2% w/w 포모테롤(formoterol) 및 0.5% w/w 글리코피롤레이트의 조합을 포함하고 젖당 담체(98.8% w/w)와 함께 텀블 믹서(tumble mixer)에서 전통적으로 배합된 0.5% w/w 스테아르산 마그네슘을 포함하는 건조 분말 조성물의 예를 간단하게 개시한다. 스테아르산 마그네슘은 흡습의 악영향으로부터 제형을 보호한다고 주장되어 있다.

WO 96/23485, WO 01/78694, WO 01/78695, WO 02/43701 및 WO 02/00197 모두는 첨가제가 없는 제형과 대비하여, 제형으로부터의 미분화 약물 입자의 분산성을 개선하기 위해 임의의 건조 분말 흡입 체계에서의 스테아르산 마그네슘의 용도를 개시한다. 약물 입자의 분산성을 개선하는 첨가제 물질은 힘 제어제로 종종 지칭된다.

그러나, COPD, 천식, CF 및 관련 기도 질환의 치료용 건조 분말 흡입기에의 이용을 위한 건조 분말 제형의 개발 과정에서, 상기 개시들은 강건하고 안정한 글리코피롤레이트의 건조 분말 제형의 만족스러운 제조를 교시하지 않는다는 것을 발견하였다.

종래 기술에서 교시한 바와 같은 미분화 분말로서 생성된 글리코피롤레이트는 저장시 안정성 문제를 겪으며, 이는 제형이 WO 00/28979에 개시된 바와 같이 분산성 개선 또는 수분에 대한 보호를 위해 스테아르산 마그네슘과 같은 첨가 물질을 포함하는 경우에도 그러하다는 것을 발견하였다.

실제로, 글리코피롤레이트는 그 안정성과 관련하여, 특히 전통적인 미분화 공정 직후에 심각한 문제를 갖는 것으로 발견되었다. 임의의 약물, 그리고 특히 여기에서 글리코피롤레이트의 미분화는 다수의 고속 충돌을 포함하는 계로의 상대적으로 굵은(coarse) 원료 분말의 주입을 포함할 수 있다. 전형적으로 비미분화(un-micronised) 약물의 원료 분말은 실질적으로 10㎛보다 큰 입자 크기로 존재할 것이다. 미분화 공정의 목적은 주 입자 크기를 호흡 기도에의 전달에 충분히 작은 크기로 감소시키는 것이다. 예를 들어, 적합한 크기는 10 내지 0.1㎛, 그리고 바람직하게는 6 내지 0.1㎛ 또는 5 내지 0.5㎛가 될 수 있다고 공지되어 있다.

다수의 고속 충돌은 입자를 필요한 크기까지 부수기 위해 필요한 분쇄(milling) 작용을 제공하기 위해 미분화에서 이용한다. 이러한 분쇄 작용은 특히 입자 표면상에 비결정질 물질의 생성을 또한 유도할 수 있다고 널리 공지되어 있다. 이러한 비결정질 물질은 무정형 물질일 수 있다.

글리코피로늄 브로마이드 분말의 연구로부터, 비결정질 또는 무정형 글리코피로늄 브로마이드 물질의 존재는 상당한 물리적 불안정성으로 이어질 수 있다는 것을 발견하였다. 이 불안정성은 무정형 분획에 의한 물의 급격한 흡수에 기인한 것으로 보이며, 이는 부분적 용해 및 후속 재결정화로 이어진다. 무정형 글리코피롤레이트는 최저 30%의 상대 습도에서 저장시 물을 급격히 흡수하는 것으로 보여서, 무정형 글리코피롤레이트는 보통은 "건조" 조건으로 간주되는 조건에서도 본래 불안정하다는 것을 시사한다. 실제로, 매우 소량(대략 최저 약 4%)의 물의 흡수가 재결정화 유발에 충분하다고 여겨진다. 따라서, 글리코피롤레이트는 수분에 민감하다고 일반적으로 간주되는 것들을 포함하여 대부분의 활성 물질과 대비하여 극히 불안정하다.

100% 무정형 글리코피롤레이트를 동결건조에 의해 얻었다. 이 무정형 글리코피롤레이트는 매우 흡습성인 것으로 발견되었다. 이 무정형 글리코피롤레이트를 주위 분위기(30-50% RH(상대 습도)/21-25℃)에서 저장한 결과 수분 내에 매우 끈적한 덩어리로 변형되었다. 이 흡습성(RH>0%에서)은 수분 흡수 분석인 DVS(동적 수증기 흡수)로 확인하였고, 실험 뒤 무정형은 결정성인 것으로 발견되었고 소결된 고체였다.

건조 무정형 글리코피롤레이트 시료의 DSC(시차 주사 열량법)에 의한 유리 전이 온도는 65℃였다. 물은 가소제로서 작용한다, 즉 유리 전이 온도를 떨어뜨린다는 것이 많은 물질로부터 공지되어 있다. 이 경우에 유리 전이는 실온 아래로(최저 30-40% RH에서) 떨어질 수 있고 결정화가 일어날 것이 예상된다. 결정화에 앞서 시료는 끈적해진다. 결국, 기존에 무정형이었던 재결정화 부분은 소결 공정과 유사하게 결정질 부분간의 접착제 형태로서 작용할 것으로 결론내렸다.

유사하게, 부치(Buchi) 실험실 분무 건조기를 이용하여 약물의 1% 수용액을 분무 건조함으로써 무정형 글리코피롤레이트를 형성하였다. 수집 사이클론 내에서 분말을 수집한 즉시, 분말은 습윤 슬러리를 형성하였고 건조 분말은 회수할 수 없었다.

흡입 제품의 저장에 요구되는 것과 대비하여 상대적으로 짧은 시간 동안, 건 조 분말 글리코피롤레이트 제형 내 비결정질 물질에 의해 수분이 유입될 수 있고, 이는 일반적으로 상대적으로 건조하다고 간주되는 조건에서도 그러하다. 수분 흡수는 즉각적인 습윤 형태의 생성으로 이어진 뒤, 재결정화 그리고 새로 형성된 결정질 구조가 필요로 하지 않는 잉여 수분의 방출이 아마도 일어난다. 이 과정은 존재하는 입자들간의 접촉 지점에서 고체 가교(bridge)의 형성을 유도하기 쉽다. 이 가교가 형성되는 경우, 이는 분말 분산성의 유의적 감소를 일으키기에 충분히 강할 수 있다는 것이 발견되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 전통적인 건조 분말 글리코피롤레이트 제형보다 큰 안정성을 나타내는 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 글리코피롤레이트를 포함하는 안정한 건조 분말 조성물을 일관성 있고 신뢰성 있게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일측면에 따르면, 1년 이상의 기간, 보다 바람직하게는 2년 이상의 기간 그리고 가장 바람직하게는 3년 이상의 기간 동안 안정한 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형을 제공한다.

글리코피롤레이트는 글리코피롤레이트의 염, 이성질체 또는 유도체, 또는 그 혼합물일 수 있다. 한 구현예에서, 글리코피롤레이트는 R,R-글리코피롤레이트가 이니다.

조성물의 안정성은 이들 기간 동안 분말의 일관성 있는 분산성으로 표현되어야 하며, 이는 예를 들어 시간 경과에 따라 일관성 있게 양호한 미세 입자 분획 또는 미세 입자 용량(dose)의 관점에서 측정할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 미세 입자 분획(<5㎛)은 약학적 제품에 대한 정상적(normal) 온도와 습도에서 저장시 1년 이상, 2년 이상 또는 3년 이상의 기간 동안 일관성 있게 약 30%보다 크다. 본 발명의 또 하나의 구현예에서, 미세 입자 분획(<5㎛)은 1년 이상, 2년 이상 또는 3년 이상의 기간 동안 일관성 있게 약 40%보다 크다. 바람직하게는, 마세 입자 분획(<5㎛)은 25℃/60% RH, 30℃/60% RH, 40℃/70% RH 또는 40℃/75% RH와 같은 표준 시험 조건하에서 제형을 저장시 일관성 있게 30%보다 또는 40%보다 크다.

바람직하게는, 본 발명의 건조 분말 제형의 미세 입자 분획은 일관성 있게 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상 또는 약 80% 이상이다.

바람직하게는, 본 발명의 건조 분말 제형의 미세 입자 용량은 일관성 있게 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상 또는 약 80% 이상이다.

본 발명의 또 하나의 구현예에서, 건조 분말 제형은 저장 및/또는 건조 분말 흡입기에 의한 전달을 위해 포장하고 포장된 제형은 정상적 온도와 습도에서 저장시 1, 2 또는 3년 이상 동안 안정하다. 즉 포장된 제형 또는 제형을 포함하는 제품은 원하는 안정성을 나타내기 위해 제어된 환경에서 저장할 필요가 없다.

전통적인 글리코피롤레이트 제형의 불안정성은 수분 흡수 때문인 것으로 보이기 때문에, 안정성 증가를 위해 제안되는 많은 조치들이 있다.

첫째, 글리코피롤레이트의 무정형 함량이 글리코피롤레이트의 가공을 개선함으로써 감소되어야 한다. 글리코피롤레이트를 미분화하는 경우, 미분화 공정은 무 정형 물질의 형성을 방지하기 위해 분쇄가 일어나는 조건을 조정함으로써 개선할 수 있다. 이에 더하여 또는 대안으로, 미분화 제품은 무정형 물질을 제거하기 위해 "컨디셔닝"될 수 있다.

대안으로, 글리코피롤레이트의 입자는 무정형 물질을 거의 또는 전혀 포함하지 않도록 조작(engineer)할 수 있다. 이를 위한 적합한 방법은 당업계의 숙련된 자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 낮은 비결정질 함량을 갖는 글리코피롤레이트 분말은 이산화탄소를 이용한 초임계 유체 처리, 또는 느린 침전, 유화 방법에 의한, 초음파 결정화(sono-crystallization) 등등과 같은 다른 제어된 형태의 결정화 또는 침전과 같은 방법을 이용하여 만들 수 있다.

둘째, 분말의 저장시 건조 분말 제형의 수분에의 노출을 바람직하게는 감소한다. 이와 관련하여, 캡슐 또는 블리스터(blister) 내에서 저장 동안 제형의 수분에의 노출을 감소하는 것이 특히 선호된다.

마지막으로, 건조 분말 제형 내 첨가 물질의 포함은 분말 분산성을 향상시키고 제형을 흡습으로부터 보호할 수 있다.

미분화 글리코피롤레이트의 배치를 얻었고, 수 주간의 밀봉 저장 후, 미세한 응집성 분말로부터 고체 집괴로의 물질의 물리적 변화를 관찰하였다.

다음 절은 미분화 뒤에 얻은 글리코피롤레이트의 보고된 배치에 대해 실시한 시험을 요약한다:

배치 A:

미분화 : 0.5kg/hr

주입 압력 : 10바

미분화 압력 : 7바

Sympatec 정립(sizing) : d10 0.7㎛, d50 1.8㎛, d90 3.6㎛

건조시 손실 : 0.7%

DVS는 결정질 물질을 표시하였다. 저장시, 물질의 연질 덩어리를 벌크 분말에서 발견하였고, 반복된 입자 정립 결과 d50 값은 2.6 내지 3.5㎛ 범위였다.

배치 B:

미분화 : 0.5kg/hr

주입 압력 : 10바

미분화 압력 : 7바

Sympatec 정립 : d10 1.0㎛, d50 2.4㎛, d90 4.8㎛

건조시 손실 : 0.6%

DVS는 무정형 물질이 존재함을 표시하였다. 저장시, 물질의 큰 경질 덩어리를 발견하였고, 반복된 입자 정립 결과 d50 값은 36 내지 160㎛ 범위였다.

배치 C:

미분화 : 0.4kg/hr

주입 압력 : 10바

미분화 압력 : 9.8바

Sympatec 정립 : d10 0.8㎛, d50 2.3㎛, d90 4.8㎛

건조시 손실 : 0.4%

DVS는 무정형 물질이 존재함을 표시하였다. 저장시, 물질의 큰 경질 덩어리를 벌크 분말에서 발견하였고, 반복된 입자 정립 결과 d50 값은 51㎛ 범위였다.

재미분화 배치 C:

미분화 : 0.5kg/hr

주입 압력 : 10바

미분화 압력 : 9바

Sympatec 정립 : d10 1.0㎛, d50 2.4㎛, d90 4.5㎛

건조시 손실 : 0.5%

저장시, 물질의 연질 덩어리만을 벌크 분말에서 발견하였다.

이 요약은 미분화 글리코피롤레이트의 선택된 배치는 경질 집괴를 형성하였다는 것을 보여 주며, 이는 무정형 물질의 존재와 연관된 것으로 보이는데, 왜냐하면 검출 가능한 무정형 물질을 함유하지 않은 제1배치는 저장 뒤에 양호한 분말 성질을 나타냈기 때문이다. 결국, 경질 집괴의 형성은 표면 비정질 물질을 함유하는 미분화 분말 내에서 일어나며, 이는 부형제, 임의의 수분 보호제, 힘 제어제와 함께 또는 그 자체로 제형화되었는지에 관계없다고 여겨진다.

무정형 물질은 표면상에 위치하여 이 종류의 효과를 최대로 보일 것이다. 벌크 질량에 대한 무정형 물질의 양은 이 효과를 생성하기에 충분한 이상, 매우 작을 수 있다. 비정질 물질은 그 주위로부터 수분을 흡인할 것이다. 수분 공급원은 주위의 공기 또는 기체, 주위의 부형제 또는 첨가제(예컨대 젖당 또는 힘 제어제), 젤라틴 또는 기타 캡슐 물질과 같은 포장 또는 기구(device), 또는 플라스틱을 포함 할 수 있다.

시험 결과, 첨가제(스테아르산 마그네슘 포함)를 포함하는 것을 포함하여 상기 언급한 바와 같은 종래 기술에 개시된 전통적 방법을 이용하여 만든 모든 미분화 글리코피로늄 브로마이드 원형(prototype) 제형은 6개월의 기간에 걸쳐 에어로졸화 성능이 저하 또는 악화되는 것으로 발견되었다는 것을 보여 주었다. 이 악화는 건조 조건하에서 저장시에도 발생하는 것으로 발견되었다. 성능 악화는 원래 성능의 대략 30 내지 50% 또는 그 이상인 것으로 관찰되었다. 이러한 악화는 이들 제형을 상업적 이용에 대해 비매력적으로 만들 것이다.

습한 공기 또는 기타 기체의 이용하에서의 미분화 수행이 무정형 물질의 생성 감소에 도움을 줄 수 있다고 제안되어 왔다. WO 99/54048과 WO 00/32165 모두는 증가된 습도하에서의 분쇄가 무정형 물질의 생성을 감소할 수 있다고 개시한다. WO 00/32313은 무정형 물질의 형성 감소를 위해 헬륨과 또 하나의 기체의 혼합물 또는 헬륨을 이용한 낮은 온도에서의 물질 분쇄를 개시한다. 이들 종래 기술 문헌들 가운데 어느 것도 이들 특별한 조건하에서의 글리코피롤레이트의 분쇄가 이롭다고 개시하지 않는다는 점을 유의하여야 한다.

그러나, 종래 기술에 개시된 분쇄 조건은 미분화 실제에서 표준적이지 않으며 아마도 이 공정은 제어하기 어려운 것으로 밝혀질 것이다. 이러한 공정은 상업적 규모로 이용하기 어려운 것으로 밝혀질 수도 있다. 마지막으로, 이러한 공정이 글리코피롤레이트의 특정한 문제점에 대한 무정형 물질의 생성을 제어하는 데 도움을 주는 정도 역시 알려져 있지 않다. 상기 언급한 것처럼, 글리코피롤레이트는 그 본질적 불안정성 때문에 특별한 문제들을 제시한다.

본 발명의 한 구현예에 따르면, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 무정형 물질의 형성을 감소하는 조건하에서 수행하는 공정, 바람직하게는 미분화 공정을 이용하여 제조한다. 적합한 미분화 조건의 예는 증가된 상대 습도(예를 들어 30-70%) 또는 감소된 온도에서 헬륨을 이용한 미분화를 포함한다.

또 하나의 구현예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 미분화된 뒤, 무정형 물질 함량의 제거 또는 감소를 위해 "컨디셔닝" 단계를 겪는다. 이러한 컨디셔닝 단계는 경질 집괴의 형성 없이 무정형 물질의 재결정화를 촉진하기 위해 수분에의 노출을 포함한다. 이러한 컨디셔닝의 예는 아래에서 더 상세히 논의한다.

젤라틴 캡슐은 10 내지 15% 수준의 물을 함유하며, 이는 수분 불안정성 문제를 일으키기에 충분한 물 공급원을 제공한다고 공지되어 있다. 젤라틴 캡슐의 수분 함량은 물이 캡슐 내용물에 의해 추출되면서 하강하는 것으로 밝혀졌다. 젤라틴 캡슐 내 물 함량은 가소제로서 작용하므로, 물이 추출되고 물 함량이 하강하면 캡슐은 보다 취성(brittle)이 되고 이는 관통(piercing) 등등에 영향을 주게 될 것이다.

하이프로멜로스(hypromellose) 캡슐에서의 개선에 대한 최근의 논문(B. E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol. 3, No. 6, page 2, 2003)은 건조 분말 흡입기 용도를 위한 젤라틴 캡슐과 연관된 문제들을 기술한다. 이 문제들은 취성 및 따라서 관통 일관성의 변화, 그리고 젤라틴 수분 함량의 변화의 함수로서의 연관된 분산 성능을 포함한다. 캡슐의 분말 내용물로 방출될 수 있는 수분 공급원으로서 작용하는 젤라틴의 잠재력 또한 논의되며, 정전기적 전하 성질의 가변성도 논의된다.

캡슐은 하이프로멜로스(HPMC) 또는 가소제로서 수분에 의존하지 않는 기타 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체로 만들 수 있다. 이러한 캡슐의 수분 함량은 10% 미만, 또는 심지어는 5% 또는 3% 아래가 될 수 있고, 이는 이러한 캡슐을 글리코피롤레이트에의 이용에 보다 적합하게 만든다.

캡슐은 물 이외에 하나 이상의 가소제, 예컨대 PEG, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜 또는 기타 유사 중합체 및 공중합체를 함유하는 젤라틴으로부터도 만들 수 있고, 따라서 수분 함량이 10% 아래, 또는 심지어는 5% 또는 3% 아래로 감소될 수 있다.

대안으로, 캡슐은 10% 아래, 또는 심지어는 5% 또는 3% 아래의 감소된 수분 함량을 함유하는 합성 플라스틱 또는 열가소성 수지(폴리에틸렌 또는 폴리카보네이트 또는 관련 플라스틱)로부터 만들 수 있다. 감소된 수분 함량을 갖는 추가적 대안 캡슐은 전분 또는 전분 유도체 또는 키토산으로부터 만든다.

전술한 캡슐들에서, 취성의 문제는 감소된다. 더 나아가, 셀룰로스로부터 만든 것과 같은 캡슐은 보다 일관성 있고 신뢰성 있게 관통하는 것으로 발견되었으며, 만들어진 관통구는 보다 깨끗하게 형성되고 구형으로서 입자의 떨어짐이 덜하다. 입자 내용물의 에어로졸화 역시 개선되는 것은 물론 보다 일관성 있는 것으로 발견되었다.

건조 분말 글리코피롤레이트 제형에 의한 수분 흡수의 문제를 해결하기 위한 추가적 접근방법으로서, 흡습을 방지하는 적합한 밀봉과 함께, 예컨대 호일 블리스터(foil blister)와 같은 밀봉 블리스터 내에 제형을 수분으로부터 보호하는 수단을 포함하는 흡입기 기구를 이용한다. 이러한 기구는 공지되어 있으며, 예를 들어 GyroHaler(Vectura) 또는 Diskus(GSK) 기구가 있다. GyroHaler와 같은 간단한 메커니즘을 이용하여 블리스터를 관통하면 특히 유리한 것으로 여겨진다. 이 기구는 Vectra가 개발하였으며 분말 형태의 약제의 경구 또는 비강 전달용 흡입 기구이다. 분말 약제는 블리스터의 조각(strip)에 저장하며 각 블리스터는 구멍을 낼 수 있는 뚜껑을 갖는다. 흡입기의 이용시, 정렬된 블리스터의 뚜껑에 구멍을 내고, 이에 의해 블리스터를 통한 기류를 생성시켜 그 내부에 함유된 용량을 비말(entrain)하고 용량을 블리스터로부터 흡입기 마우스피스를 경유하여 사용자의 기도로 운반하도록 한다. 구멍을 낼 수 있는 뚜껑을 갖는 블리스터를 갖는 이러한 배열은 블리스터가 최선의 가능한 밀봉을 갖도록 해 준다. 대조적으로, 블리스터의 뚜껑이 벗겨져서 열리는 Diskus와 같은 블리스터계에서는, 벗겨짐이 일어나도록 하는 데 필요한 결합의 본질에 대한 제한 때문에 최적의 밀봉을 유지하기가 더 어렵다.

따라서, 본 발명의 추가 구현예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 그 자체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만 그리고 보다 바람직하게는 3% 미만의 수분 함량을 갖는 물질로부터 만들어진 포장 내에 저장한다.

또한 포장은 바람직하게는 흡습을 방지함으로써, 분말이 외부 수분 공급원으로부터 보호되도록 해야 한다. 호일 밀봉 블리스터는 흡습을 방지하는 포장의 일례 이다.

이 후자의 측면에서, 외부 공급원으로부터 흡습의 방지는 추가 포장의 도움을 받을 수 있다. 예를 들어, HPMC 캡슐은 호일 포장의 추가층과 같은 밀봉 환경에서 저장할 수 있다.

대안적 구현예에서, 건조 분말 제형은 다중 투약 건조 분말 흡입기 기구로부터 배출되며, 여기에서 분말은 개별적으로 포장된 용량과 대조적으로 저장용기(reservoir)에 저장된다. 이러한 구현예에서, 기구는 종래의 저장용기 기구에 비해 우월한 수분 보호를 제공하여야 한다. 예를 들어, 기구는 다음 특징들 가운데 하나 이상을 포함하여야 한다: 밀봉 저장용기실(예를 들어 저장용기실을 밀봉하기 위한 밀봉 개스킷을 포함), 매우 낮은 수분 투과성을 나타내는 플라스틱 물질(저장용기실 벽 형성을 위해), 및 건조제.

본 발명의 더욱 추가의 구현예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형은 소위 힘 제어제와 같은 추가 물질을 더 포함한다. 힘 제어제는 분말 제형 내 미세 입자들간의 응집을 감소시킴으로써, 건조 분말 흡입기로부터 분말이 배출되면 해쇄(deagglomeration)를 촉진하는 물질이다. 적합한 힘 제어제들은 WO 96/23485에 개시되어 있으며, 이들은 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 물질로 이루어지며, 이는 이 물질이 언제나 폐에 도달하지는 못할 수도 있다는 사실에도 불구하고 그러하다.

힘 제어제는 아미노산 및 그 유도체, 그리고 펩티드 및 그 유도체로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함 또는 이로 이루어질 수 있으며, 이 펩티드는 바람 직하게는 0.25 내지 1000Kda의 분자량을 갖는다. 아미노산, 펩티드 및 펩티드의 유도체는 생리학적으로 허용가능하며, 흡입시 활성 물질 입자의 허용가능한 방출 또는 해쇄를 제공한다. 힘 제어제가 아미노산을 포함하는 경우, 이는 다음의 아미노산 가운데 하나 이상이 될 수 있다: 류신, 이소류신, 리신, 발린, 메티오닌 및 페닐알라닌. 힘 제어제는 아미노산의 염 또는 유도체, 예를 들어 아스파탐 또는 아세설팜 K일 수 있다. 아미노산의 D- 및 DL-형태 또한 이용할 수 있다.

힘 제어제는 하나 이상의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 만일 폐 하부에 도달한다면 이는 몸체에 의한 힘 제어제의 흡수를 돕는다. 힘 제어제는 쌍극성 이온을 포함할 수 있고, 이는 양쪽성 이온(zwitterion)일 수 있다. 조성물의 폐 내 분산을 돕기 위해 힘 제어제로서의 확산제(spreading agent)를 포함하는 것도 유리하다. 적합한 확산제는 계면 활성제, 예를 들어 DPPC(다이팔미토일 포스파티딜콜린)와 PG(포스파티딜글리세롤)의 혼합물과 같은 인지질을 포함하는 공지된 폐 계면 활성제(예컨대 ALEC, 등록상표)를 포함한다. 다른 적합한 계면 활성제는 예를 들어 다이팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 다이팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI)을 포함한다.

힘 제어제는 스테아르산 금속 또는 그 유도체, 예를 들면 스테아릴 푸마르산 소듐 또는 스테아릴 락틸산 소듐을 포함할 수 있다. 유리하게는, 힘 제어제는 스테아르산 금속을 포함한다. 예를 들면, 스테아르산 아연, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 소듐 또는 스테아르산 리튬. 바람직하게는, 이 첨가 물질은 스테아르산 마그네슘을 포함 또는 이로 이루어진다.

힘 제어제는 하나 이상의 계면 활성 물질, 특히 고체 상태에서 계면 활성인 물질을 포함 또는 이로 이루어질 수 있으며, 이 물질은 예컨대 레시틴 특히 콩 레시틴처럼 수용성 또는 수분산성일 수도, 또는 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루크산, 베헨산, 또는 글리세릴 베헤네이트와 같은 그 유도체(예컨대 에스테르 및 염)와 같은 고체 상태 지방산처럼 실질적으로 수불용성일 수 있다. 이러한 물질의 구체적 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 그리고 자연 및 합성 폐 계면활성제의 다른 예; 라우르산과 그 염, 예를 들어 라우릴 황산 소듐, 라우릴 황산 마그네슘; Dynsan 118 및 Cutina HR과 같은 트라이글리세라이드; 및 일반적으로 당(sugar) 에스테르이다. 대안으로, 힘 제어제는 콜레스테롤일 수 있다.

다른 가능한 힘 제어제는 벤조산 소듐, 실온에서 고체인 수소화 오일, 활석, 이산화 티타늄, 이산화 알루미늄, 이산화 규소 및 전분을 포함한다. 힘 제어제로서 박막 형성제, 지방산 및 그 유도체는 물론, 지질 및 지질 유사 물질도 유용하다.

본 발명에의 이용에 특히 적합한 힘 제어제는 스테아르산 마그네슘, 류신, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 시스테인 및 이들의 유도체를 포함하는 아미노산, 레시틴 및 인지질을 포함한다. 이 힘 제어제의 포함은 COPD, 천식 또는 CF와 같은 호흡 장애 치료에 대한 글리코피롤레이트의 효능을 개선시키는 것으로 예측된다.

더 나아가, 어떠한 힘 제어제도 담체 입자의 표면상에는 물론 또는 그보다는 글리코피롤레이트 입자의 표면상에 주로 존재하는 것이 중요하다고 여겨진다. 이를 달성하기 위해 고전단 배합(blending) 방법이 유리하다는 것이 밝혀졌다.

글리코피롤레이트 제형의 미세 입자들간의 응집 감소에 덧붙여, 상기 언급한 힘 제어제를 포함한 첨가 물질은 본 발명에서 이용시 추가 잇점을 가질 수 있다. 스테아르산 마그네슘과 같은 어떤 힘 제어제들은 그 자체가 건조 분말 제형으로의 흡습을 감소할 수 있다고 제안되었다. 더 나아가, 많은 힘 제어제들은 계면 활성제로서 작용한다. 이 물질은 폐에 투여시 폐 표면에 걸쳐 빠르게 퍼지는 경향이 있다. 계면 활성제의 이 빠른 분산은 아마도 제형 내 글리코피롤레이트의 분산을 도움으로써, 그 치료 효과를 보조하고 향상시킬 수 있다고 가정된다.

상기 기술로부터, 흡입 제품에 적합한 기간(예컨대 1, 2, 3년)을 위한 글리코피롤레이트를 함유하는 건조 분말 제형의 미세 입자 분획의 목적하는 개선은 적합한 컨디셔닝, 및/또는 수분으로부터 제형의 보호, 및/또는 힘 제어제와 같은 첨가제의 적합한 혼입에 의해 달성할 수 있다는 것을 볼 수 있다. 실제로, 하기 논의하는 실시예들이 시사하듯이, 이 조치들 가운데 둘 이상의 조합이 최선의 결과로 이어진다. 수분으로부터 건조 분말 제형의 보호가 특히 중요할 수 있다.

본 발명의 매우 중요한 장점은 기존에 이용된 것보다 적은 용량의 투여를 가능케 한다는 점이다. 용량의 감소는 종래의 제형에 관계되어 관찰된 것과 비교하여 예컨대 일관성 있게 개선된 미세 입자 분획 및 미세 입자 용량을 통한 글리코피롤레이트의 보다 일관성 있고 예측 가능한 투여에 의해 가능하게 된다. 결국, 배출되는 용량은 더 적지만, 투여되는 활성 물질의 양은 동일하고, 동일한 치료 효과가 달성된다.

본 발명의 제형은 글리코피롤레이트를 유일한 약학적 활성 물질로 포함할 수 있다. 대안으로, 제형은 글리코피롤레이트에 덧붙여 하나 이상의 추가 활성 물질을 포함할 수 있다. 추가 활성 물질은 예컨대 다음을 포함할 수 있다:

1) 스테로이드 약물, 예컨대 알코메타손(alcomethasone), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 다이프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔(clobetasol), 데플라자코르트(deflazacort), 디플루코토론(diflucortolone), 데속시메타손(desoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로코티손(fludrocortisone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오메톨론(fluometholone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 하이드로코티손(hydrocortisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 난드롤론 데카노에이트(nandrolone decanoate), 황산 네오마이신(neomycin sulphate), 리멕솔론(rimexolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 프레드니솔론(prednisolone);

2) 항생제 및 항균제, 예컨대 메트로니다졸(metronidazole), 설파다이아진(sulphadiazine), 트리클로산(triclosan), 네오마이신(neomycin), 아목시실린(amoxicillin), 암포테리신(amphotericin), 클린다마이신(clindamycin), 아클라루비신(aclarubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 니스타틴(nystatin), 무피로신(mupirocin) 및 클로르헥시딘(chlorhexidine);

3) 전신 활성 약물, 예컨대 이질산 아이소소르비드(isosorbide dinitrate), 일질산 아이소소르비드(isosorbide mononitrate), 아포모르핀(apomorphine) 및 니 코틴(nicotine);

4) 항히스타민제, 예컨대 아젤라스틴(azelastine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 아스테미졸(astemizole), 세티리진(cetirizine), 시나리진(cinnarizine), 데슬로라타딘(desloratadine), 로라타딘(loratadine), 하이드록시진(hydroxyzine), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 펙소페나딘(fexofenadine), 케토티펜(ketotifen), 프로메타진(promethazine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 터페나딘(terfenadine);

5) 항염증제, 예컨대 피록시캄(piroxicam), 네도크로밀(nedocromil), 벤지다민(benzydamine), 다이클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 헤파리노이드(heparinoid), 네도크로밀(nedocromil), 크로모글리케이트(cromoglycate), 파사펑진(fasafungine) 및 아이오독사마이드(iodoxamide);

6) 항콜린제, 예컨대 아트로핀(atropine), 벤자트로핀(benzatropine), 비페리덴(biperiden), 사이클로펜톨레이트(cyclopentolate), 옥시부티닌(oxybutinin), 오페나딘 하이드로클로라이드(orphenadine hydrochloride), 프로사이클리딘(procyclidine), 프로판텔린(propantheline), 프로피베린(propiverine), 티오트로퓸(tiotropium), 트로피카마이드(tropicamide), 트로스퓸(trospium), 이프라트로퓸 브로마이드(ipratropium bromide) 및 옥시트로퓸 브로마이드(oxitropium bromide);

7) 항구토제, 예컨대 베스타히스틴(bestahistine), 돌라세트론(dolasetron), 나빌론(nabilone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 온단세트론(ondansetron), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트로피세트론(tropisetron), 돔페리돈(domperidone), 히오신(hyoscine), 신나리진(cinnarizine), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 사이클리진(cyclizine), 다이멘하이드리네이트(dimenhydrinate) 및 프로메타진(promethazine);

8) 호르몬 약물, 예컨대 프로티렐린(protirelin), 타이록신(thyroxine), 살코토닌(salcotonin), 소마트로핀(somatropin), 테트라코삭티드(tetracosactide), 바소프레신(vasopressin) 또는 데스모프레신(desmopressin);

9) 기관지 확장제, 예컨대 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 포메테롤(formoterol) 및 살메테롤(salmeterol);

10) 교감신경 모방작용 약물, 예컨대 아드레날린(adrenaline), 노르아드레날린(noradrenaline), 덱스암페타민(dexamfetamine), 디피레핀(dipirefin), 도부타민(dobutamine), 도펙사민(dopexamine), 페닐레프린(phenylephrine), 아이소프레날린(isoprenaline), 도파민(dopamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 트라마졸린(tramazoline) 및 자일로메타졸린(xylometazoline);

11) 항진균제, 예컨대 암포테리신(amphotericin), 카스포펑진(caspofungin), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸 나이트레이트(econazole nitrate), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 니스타틴(nystatin), 이트라코나졸(itraconazole), 터비나핀(terbinafine), 보리코나졸(voriconazole) 및 미코나졸(miconazole);

12) 국부 마취제, 예컨대 아메토카인(amethocaine), 부피바카인(bupivacaine), 하이드로코티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프릴로카인(prilocaine), 프록시메타카인(proxymetacaine), 로피바카인(ropivacaine), 티로트리신(tyrothricin), 벤조카인(benzocaine) 및 리그노카인(lignocaine);

13) 바람직하게는 통증 관리를 위한 아편제, 예컨대 부프레노르핀(buprenorphine), 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 다이아모르핀(diamorphine), 코데인 포스페이트(codeine phosphate), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 다이하이드로코데인(dihydrocodeine), 파파베레툼(papaveretum), 폴코데인(pholcodeine), 로페라마이드(loperamide), 펜타닐(fentanyl), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 페나조신(phenazocine), 페티딘(pethidine) 및 이들과 항구토제와의 조합;

14) 편두통 치료용 진통제 및 약물, 예컨대 클로니딘(clonidine), 코딘(codine), 코프록사몰(coproxamol), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxypene), 에르고타민(ergotamine), 수마트립탄(sumatriptan), 트라마돌(tramadol) 및 비스테로이드 항염증 약물;

15) 마약성 효능제 및 아편성 해독제, 예컨대 날록손(naloxone), 및 펜타조신(pentazocine);

16) 포스포다이에스터라제 유형 5 억제제, 예컨대 실데나필(sildenafil); 및

17) 상기 언급한 것들의 약학적 허용 염.

바람직하게는, 추가적 활성 물질은 호흡 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 약학적 활성 물질, 예컨대 β₂-효능제, 스테로이드, 항콜린제, 포스포다이에스터라제 4 억제제, 등등이다. 한 구현예에서, 본 발명의 제형은 포메테롤을 포함하지 않는다.

다음 실시예는 상기 논의한 본 발명을 뒷받침하는 역할을 한다.

실시예 1

제형 A

배합물은 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 Pharmatose 150M(DMV)과 함께 포함하여, 60㎍ 용량을 만들었다.

제형 B

배합물은 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 Pharmatose 150M(DMV)과 함께 포함하여, 120㎍ 용량을 만들었다.

제형 C

제형 D

제형 E

제형 F

다음으로, 이들 분말을 60㎍ 및 120㎍의 적절한 용량으로서 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 다음으로, 이를 포장하고 40℃/70% RH, 30℃/60% RH 및 25℃/60% RH의 선택된 조건하에서 저장하였다.

미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기(impinger)로 발사하여 평가하였다. 전달 용량(DD), 미세 입자 용량(FPD) 및 미세 입자 분획(FPF)를 측정하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 각 경우에서 전달 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다. 전달 용량(DD) 역시 European Pharmacopoeia 2002에 정의된 방법을 이용하여 DUSA 관에의 수집에 의해 평가하였다. 선택된 시점들에서 9개월까지 시험을 수행하였고 결과를 다음 표에 정리하였다.

제형 A(60㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	52	53	24	45
1	51	50	19	39
2	55	51	20	39
3	53	53	21	40
6	46	50	20	40

제형 A(60㎍)의 안정성, 40℃/70% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	52	53	24	45
1	47	49	17	35
2	46	46	14	31
3	45	44	13	30

제형 B(120㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	107	107	48	45
1	102	104	45	43
2	104	105	44	42
3	110	111	44	40
6	102	108	45	42

제형 B(120㎍)의 안정성, 40℃/70% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	107	107	48	45
1	105	104	37	36
2	101	101	36	36
3	97	97	27	28

제형 C(60㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	50	49	17	34
4	-	49	16	32
9	44	43	13	29

제형 C(60㎍)의 안정성, 30℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	50	49	17	34
9	43	45	12	27

제형 D(120㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	97	105	32	31
4	-	99	28	29
9	99	97	23	24

제형 D(120㎍)의 안정성, 30℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
0	97	105	32	31
9	99	98	24	25

제형 E(60㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
발매	45	51	16	31
기준점^*	48	52	14	26
기준점+4	45	47	10	20

^* 기준점(set down)은 발매일 후 3개월이었다.

제형 E(60㎍)의 안정성, 30℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
발매	45	51	16	31
기준점^*	48	52	14	26
기준점+4	48	48	10	21

^* 기준점은 발매일 후 3개월이었다.

제형 F(120㎍)의 안정성, 25℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
발매	97	107	33	31
기준점^*	102	108	31	29
기준점+4	99	105	24	23

^* 기준점은 발매일 후 3개월이었다.

제형 F(120㎍)의 안정성, 30℃/60% RH에서 저장

시간 (개월)	DUSA	MSLI
시간 (개월)	DD(㎍)	DD(㎍)	FPD(㎍)	FPF(%)
발매	97	107	33	31
기준점^*	102	108	31	29
기준점+4	103	106	23	22

^* 기준점은 발매일 후 3개월이었다.

이 안정성 연구로부터, 모든 제형들이 30℃/60% RH 또는 40℃/75% RH에서 저장시 안정성 기간 동안 FPF 성능이 떨어진 것을 볼 수 있다. 그러나, 25℃/60% RH 에서 보다 급격하게 떨어진 다른 제형들과 비교하여 제형 A와 B가 상대적으로 낮은 FPF 하강을 보였다.

제형 A와 B는 또한 다른 제형들과 비교하여 발매시에 실질적으로 더 큰 FPF를 가져서, 다른 점에서는 유사한 이들 배합물들간에 큰 편차를 보여 준다.

실시예 2

스테아르산 마그네슘을 갖는 480㎍ 목표의 제형

제형 1

이 배합물은 Capsulac 대형 담체(large carrier) 젖당 90%, Sorbolac 400 7.8%, 스테아르산 마그네슘 0.25% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드와 Kenwood Mini Chopper 고전단 배합기에서 5분 동안 혼합하였다. 1분 간격으로 배합기의 벽을 쓸어내려 혼합을 최적화하였다.

다음으로, 이 사전 배합물을 캡슐 모양의 용기 내에서 Capsulac 대형 담체 젖당의 두 층 사이에 개재하고, 1시간 동안 42rpm으로, 그리고 10분 동안 62rpm으로 Turbula 배합하여 내용물 균일성을 개선하였다.

제형 2

이 배합물은 Pharmatose 325 대형 담체 젖당 90%, Sorbolac 400 7.8%, 스테아르산 마그네슘 0.25% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드와 Kenwood Mini Chopper 고전단 배합기에서 5분 동안 혼합하였다. 1분 간격으로 배합기의 벽을 쓸어내려 혼합을 최적화하였다.

다음으로, 이 사전 배합물을 캡슐 모양의 용기 내에서 Pharmatose 325 대형 담체 젖당의 두 층 사이에 개재하고, 1시간 동안 42rpm으로 Turbula 배합하였다.

제형 3 및 4(반복)

이들 반복 배합물은 Pharmatose 325 대형 담체 젖당 90%, Sorbolac 400 7.8%, 스테아르산 마그네슘 0.25% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 Pharmatose 325 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

다음으로, 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 GrindoMix 내에서 이 사전 배합물의 두 층 사이에 개재하고, 5분 동안 2000rpm으로 배합하였다.

제형 5 및 6(반복)

이들 반복 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 90%, Sorbolac 400 7.8%, 스테아르산 마그네슘 0.25% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 Pharmatose 150 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

다음으로, 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 GrindoMix 내에서 이 사전 배합물의 두 층 사이에 개재하고, 5분 동안 2000rpm으로, 그리고 4분 동안 더 배합하여 배합물 내용물 균일성을 개선하였다.

제형 7

이 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 90%, Sorbolac 400 7.9%, 스테아르산 마그네슘 0.15% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.9%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 Pharmatose 150 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

다음으로, 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 GrindoMix 내에서 이 사전 배합물의 두 층 사이에 개재하고, 9분 동안 2000rpm으로 배합하였다.

스테아르산 마그네슘이 없는 480㎍ 목표의 제형

제형 8

이 배합물은 Pharmatose 325 대형 담체 젖당 90.25%, Sorbolac 400 7.8% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 Pharmatose 325 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

다음으로, 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 GrindoMix 내에서 이 사전 배합물의 두 층 사이에 개재하고, 7분 동안 2000rpm으로 배합하였다.

제형 9

이 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 90.25%, Sorbolac 400 7.8% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드 1.92%를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 Pharmatose 325 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

분말 시험

제조한 모든 제형에 대해 만족스러운 벌크 분말 내용물 균일성을 평가하였다.

미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기(impinger)(MSLI)로 발사하여 평가하였다. 100ℓ/min의 운전 기류하에서 5개의 연속 용량을 수집하였다. CITDAS 소프트웨어를 이용하여 단계 증착(deposition) 데이터를 처리하고, 전달 용량(DD), 미세 입자 용량(FPD)<5㎛ 및 미세 입자 분획(FPF)<5㎛를 생성하였다.

결과를 다음 표에 정리하였다.

제형	MSLI 성능
제형	DD (㎍)	FPD (㎍)	FPF (%)
1	367	114	31
2	385	86	22
3	350	159	45
4	384	179	46
5	406	233	57
6	420	229	54
7	404	216	53
8	390	148	38
9	398	177	44

데이터는 힘 제어제로서 스테아르산 마그네슘이 없이 제조된 제형이 힘 제어제를 갖는 해당 제형보다 미세 입자 분획 및 용량에서 대략 20%의 감소를 나타냈다는 것을 보여 준다. 예를 들어, 힘 제어제가 없는 제형 8은 38%의 FPF를 나타내었고, 힘 제어제를 갖는 제형 4는 46%의 FPF를, 힘 제어제가 없는 제형 9는 44%의 FPF를, 그리고 힘 제어제를 갖는 제형 5는 57%의 FPF를 나타내었다.

0.15%의 힘 제어제를 갖도록 제조된 제형은 0.25%의 힘 제어제를 갖는 것보다 약간 낮은 성능을 보였다(57% 및 54%의 FPF과 비교하여 53%의 FPF).

일반적으로, 스테아르산 마그네슘을 갖는 실시예 2의 제형은 스테아르산 마그네슘이 없는 실시예 1의 제형보다 양호한 FPF 값을 보인다.

스테아르산 마그네슘이 없는 실시예 1의 반복 제형은 실시예 2의 반복 제형보다 큰 FPF 편차를 보인다.

배합물 내용물 균일성은 힘 제어제의 첨가에 의해 영향을 받는 것으로 보이지 않았지만, 저에너지 배합 방법 또는 불충분한 배합 시간과 관련된 불충분한 혼합에 의해서는 영향을 받았다. 유사하게, 에어로졸 분산 특성은 저에너지 배합 공정으로 만든 배합물의 경우 실질적으로 더 떨어졌다. 즉, Turbula 배합물은 22-31%의 FPF를 나타낸 반면 고전단 배합물은 45-57%의 FPF를 나타내었다.

Pharmatose 150M을 이용한 배합물의 분산 성능은 Pharmatose 325를 이용한 것에 비해 개선되었다. 이는 Pharmatose 150M 물질의 증가된 미세 젖당 함량(즉 %<40㎛)에 기인할 수 있다. 성능은 25㎎ 및 12.5㎎ 캡슐 적재에서 일관적이었다.

결국, 최적의 성능은 다음을 요구하였다고 결론내릴 수 있었다:

고전단 배합;

스테아르산 마그네슘 함량 >0.05%, 보다 바람직하게는 >0.1% 하지만 바람직하게는 CU 또는 독성 문제를 일으키지 않을 만큼 충분한 양(예컨대 바람직하게는 <5%, 보다 바람직하게는 <2%, 보다 바람직하게는 <1%, 그리고 보다 바람직하게는 <0.5%); 및

미세 젖당 함량 바람직하게는 >3%, 보다 바람직하게는 >5%, 보다 바람직하게는 >8%.

실시예 3

이 작업의 후속으로, 다음 방법을 이용하여 400㎍, 250㎍ 및 20㎍의 글리코피롤레이트를 함유하는 배합물을 만들었다.

이 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 약 90%, Sorbolac 400 약 9%, 스테아르산 마그네슘 0.15% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 포함하였다. Sorbolac 400 젖당을 스테아르산 마그네슘 및 Pharmatose 150 대형 담체 젖당과 GrindoMix 고전단 배합기에서 1분 동안 2000rpm으로 혼합하였다. 분말체 내 정전하 감소를 위해 1시간 동안 놓아 두었다.

다음으로, 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 GrindoMix 내에서 이 사전 배 합물의 두 층 사이에 개재하고, 9분 동안 2000rpm으로 배합하였다.

다음으로, 이들 분말을 400㎍, 250㎍ 및 20㎍의 적절한 용량으로서 젤라틴 캡슐에 적재하고, 호일 주머니(foil pouch)에 포장하였다. 다음으로, 이들을 40℃/75% RH, 30℃/60% RH 및 25℃/60% RH의 조건하에서 저장하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 각 경우에서 명목 용량(nominal dose)에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다. 선택된 시점들에서 52주까지 시험을 수행하였다.

데이터를 다음 표에 정리하였다.

공기 역학적 평가 - FPF (ND) %
시간(주)	호일 주머니에 포장, 40℃/75% RH 400㎍
0	42.6 ± 1.3
4	30.1 ± 1.9
12	26.5 ± 1.4
31	23.9 ± 2.6
시간(주)	호일 주머니에 포장, 30℃/60% RH 400㎍
0	42.6 ± 1.3
4	41.4 ± 0.9
12	40.7 ± 1.3
31	36.7 ± 1.1
42	38.4 ± 0.9
52	38.4 ± 0.8
시간(주)	호일 주머니에 포장, 25℃/60% RH 400㎍
0	42.6 ± 1.3
12	42.0 ± 2.4
31	39.0 ± 2.5
42	44.9 ± 0.3
52	40.3 ± 1.2

공기 역학적 평가 - FPF (ND) %
시간(주)	호일 주머니에 포장, 40℃/75% RH 250㎍
0	39.5 ± 2.0
4	27.6 ± 0.7
12	21.3 ± 1.1
31	19.9 ± 0.6
시간(주)	호일 주머니에 포장, 30℃/60% RH 250㎍
0	39.5 ± 2.0
4	40.2 ± 1.5
12	35.6 ± 2.1
31	31.1 ± 2.5
42	36.9 ± 0.5
52	32.2 ± 4.4
시간(주)	호일 주머니에 포장, 25℃/60% RH 250㎍
0	39.5 ± 2.0
12	39.2 ± 2.9
31	39.0 ± 1.5
42	39.1 ± 0.6
52	34.5 ± 1.1

공기 역학적 평가 - FPF (ND) %
시간(주)	호일 주머니에 포장, 40℃/75% RH 20㎍
0	42.3 ± 1.9
4	20.8 ± 1.1
8	18.4 ± 0.9
12	-
시간(주)	호일 주머니에 포장, 30℃/60% RH 20㎍
0	42.3 ± 1.9
4	35.5 ± 1.4
8	29.0 ± 0.3
12	28.8 ± 0.5
시간(주)	호일 주머니에 포장, 25℃/60% RH 20㎍
0	42.3 ± 1.9
4	39.1 ± 0.4
8	41.2 ± 0.4
12	37.3 ± 0.2
23	36.2 ± 1.7
26	31.0 ± 0.5
40	31.8 ± 1.0
52	32.8 ± 1.3

각 경우에서, 최초 시점에서의 FPF 값은 대략 40%였다. 그러나, 각 경우에 서, 40℃/75% RH에서 저장한 물질의 FPF는 4주 후에 30% 아래로, 그리고 대부분의 경우 12주 후에는 대략 20%로 떨어졌다. 30℃/60% RH에서 저장한 250㎍ 물질의 FPF는 31주 후에 거의 30%로, 그리고 30℃/60% RH에서 저장한 20㎍ 물질의 FPF는 8주 후에 30% 아래로 떨어졌다.

25℃/60% RH에서 저장한 250㎍ 물질의 FPF는 52주 후에 거의 35%로, 그리고 25℃/60% RH에서 저장한 20㎍ 물질의 FPF는 26주 후에 약 30%로 떨어졌다.

결국, 스테아르산 마그네슘은 이들 원형 제형에서 불안정성으로부터의 보호를 제공하고 있지 않다는 결론을 내렸다. 다수의 조치들이 제안되었다:

- 스테아르산 마그네슘 수준의 증가

- 수분에의 사전 노출에 의한 약물의 컨디셔닝

- 낮은 수분 환경에의 사전 노출에 의한 부형제와 첨가제의 컨디셔닝

- 낮은 수분 환경에의 사전 노출에 의한 캡슐의 컨디셔닝

- 낮은 수분 함량(예컨대 HPMC) 캡슐의 채용

- 호일 알루미늄 오버랩의 연구

실시예 4

이 새 연구에서, 160㎍, 80㎍, 40㎍ 및 20㎍의 글리코피롤레이트를 함유하는 배합물이 다음 방법을 이용하여 만들어지게 된다. 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 약 90%, Sorbolac 400 약 9 내지 9.8%, 스테아르산 마그네슘 0.15% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 포함한다. 분말을 고전단 믹서에서 한 단계로 배합한다. 이 분말을 40% RH에서 사전 컨디셔닝한다.

실시예 5

25㎎에서 250㎍ 및 20㎍의 글리코피롤레이트를 함유하는 배합물을 실시예 3에 기술된 방법을 이용하여 만들었다. 마그네슘 스테아르산 0.15%로 분말을 만들었다. 다음으로, 분말 25㎎을 HPMC 캡슐 및 젤라틴 캡슐에 적재하고, 콜드 폼(cold form) 알루미늄 호일 주머니에 포장하였다. 젤라틴 캡슐은 40% RH에서 사전 컨디셔닝되었다.

다음으로, 이를 30℃/65% RH의 조건하에서 저장하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 전달 용량(DD), 미세 입자 용량(FPD) 및 미세 입자 분획(FPF)를 측정하였다. 여기에서 FPF는 각 경우에서 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다. 전달 용량(DD) 역시 European Pharmacopoeia 2002에 정의된 방법을 이용하여 DUSA 관에의 수집에 의해 평가하였다.

시작점 및 1개월 및 3개월의 선택된 시점들에서 분말을 시험하였다. 시험 결과를 아래에 정리하였다.

스테아르산 마그네슘 0.15%와 글리코피롤레이트 250㎍의 경우

	CT	재미분화	재미분화	임상 전
t=0	젤라틴 0.15%	HPMC 0.15%	젤라틴 0.15%	젤라틴 0.15%
DD	215.9 ± 3.7	214.9 ± 7.7	203.5 ± 2.8	192.7 ± 6.6
FPD (㎍)	106.1 ± 2.6	116.8 ± 6.3	100.5 ± 2.3	98.8 ± 4.9
FPF (%)	42.4 ± 1.0	46.7 ± 2.5	40.2 ± 0.9	39.5 ± 2.0
DUSA	204.7 ± 12.4	N/A	N/A	188.4 ± 16.7
t=1 30/65	젤라틴 0.15%	HPMC 0.15%	젤라틴 0.15%	젤라틴 0.15%
				30/60
DD	196.2 ± 6.8	209.3 ± 2.3	176.1 ± 5.7	202.7 ± 8.4
FPD (㎍)	75.2 ± 7.2	111.05 ± 1.6	66.0 ± 2.6	100.4 ± 3.7
FPF (%)	30.1 ± 2.9	44.4 ± 0.6	26.4 ± 1.1	40.2 ± 1.5
DUSA	199.4 ± 10.4	N/A	N/A	183.2 ± 13.6

스테아르산 마그네슘 0.15%와 글리코피롤레이트 20㎍의 경우

t=0	HPMC	젤라틴	젤라틴	젤라틴 사전 컨디셔닝	젤라틴
DD	18.1 ± 0.4	18.2 ± 0.3	17.3 ± 0.5	18.2 ± 0.3	17.0 ± 1.2
FPD (㎍)	10.1 ± 0.3	9.6 ± 0.2	8.8 ± 0.3	8.1 ± 0.2	8.5 ± 0.4
FPF (%)	50.3 ± 1.3	47.8 ± 1.0	43.9 ± 1.5	40.5 ± 0.9	42.3 ± 1.9
DUSA	N/A	16.5 ± 0.6	16.2 ± 0.9	N/A	16.8 ± 0.7
t=1	HPMC 30/65	젤라틴 25/60	젤라틴 30/65	젤라틴 30/65	젤라틴 30/60
DD	17.6 ± 0.2	18.3 ± 0.8	17.6 ± 0.1	15.2 ± 0.1	16.9 ± 0.5
FPD (㎍)	9.4 ± 0.2	8.6 ± 0.5	7.7 ± 0.1	6.5 ± 0.2	7.1 ± 0.3
FPF (%)	46.8 ± 1.0	42.9 ± 2.5	38.7 ± 0.5	32.3 ± 0.9	35.5 ± 1.4
DUSA	N/A	17.4 ± 1.4	16.8 ± 0.7	N/A	16.5 ± 1.4
t=3 30/65	HPMC 30/65	젤라틴 25/60	젤라틴 30/65	젤라틴 30/65	젤라틴 30/60
DD	17.2 ± 0.2	17.8 ± 1.8	18.3 ± 0.1	16.2 ± 0.4	16.4 ± 0.4
FPD (㎍)	9.1 ± 0.1	7.9 ± 0.3	7.5 ± 0.1	6.1 ± 0.2	5.8 ± 0.1
FPF (%)	45.8 ± 0.3	39.6 ± 1.3	37.3 ± 0.7	30.7 ± 0.8	28.8 ± 0.5
DUSA	N/A	16.0 ± 0.7	16.7	N/A	15.7 ± 0.6

HPMC 캡슐을 이용한 각 경우에서, FPF는 젤라틴 캡슐 내 대응 분말에 비해 높은 수준으로 시작하였고 3개월 기간에 걸쳐 높게 유지되었다(44% 이상). 젤라틴 캡슐을 이용한 각 경우에서, FPF는 HPMC 캡슐에서 관찰된 것보다 약간 낮은 수준에서 시작하였지만, 몇몇 경우에서는 3개월 기간에 걸쳐 30% 또는 그 아래로 유의적 으로 떨어지기도 하였다.

이 연구는 상기 개관한 바와 같은 미분화 글리코피롤레이트가 나타내는 문제점을 해결하는 데 저수분 캡슐 이용의 잇점을 뒷받침한다.

이 연구는 기본적 에어로졸화 공정이 젤라틴 캡슐과 비교하여 HPMC 캡슐의 경우 더 효율적이라는 우리의 믿음을 또한 뒷받침한다. 이는 HPMC 캡슐에 형성되는 개선된 구멍 관통 때문인 것으로 여겨진다.

실시예 6

대안적 기구로서, GyroHaler(앞서 간단히 기술하였음)라는 이름의 원형 시스템을 이용하였다. 이 기구는 사전 계측된(pre-metered) 호일 블리스터 조각 내에 분말을 함유함으로써 제형을 수분으로부터 보호한다. 결국, 밀봉의 완전성(integrity)이 유지된다면 분말에는 어떠한 수분 공급원도 이용가능하지 않다.

이 연구에서, 15㎎ 내 250㎍ 또는 25㎎ 내 20㎍의 글리코피롤레이트를 함유하는 배합물을 다음 방법을 이용하여 만들었다. 이 배합물은 Pharmatose 150 대형 담체 젖당 약 90%, Sorbolac 400 약 9 내지 10%, 스테아르산 마그네슘 0.15% 및 미분화 글리코피로늄 브로마이드를 포함하였다. 분말을 고전단 믹서에서 한 단계로 배합하였다.

분말을 각 호일 블리스터 내로 계측하고, 계속하여 이를 호일 뚜껑으로 밀봉하였다. 이 기구는 관통 헤드가 블리스터 뚜껑을 관통하도록 함으로써 작동시켰다. 다음으로, European Pharmacopoeia 2002에 정의된 방법을 이용하여 마우스피스를 통과하여 다단계 액체 집진기로 60ℓ/min으로 배출시켰다. 각 경우에서, 미세 입자 분획은 45 내지 50%였다. 여기에서 미세 입자 분획은 각 경우에서 전달 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

실시예 7

미분화 글리코피롤레이트에 대한 컨디셔닝의 효과를 조사하였다. 최초의 글리코피롤레이트 배치 'A'를 0.2kg/시간의 공급 속도로 9.8바에서 미분화하였다. 다음으로, 이 물질을 교반/회전하거나 하지 않으면서 25℃/60% RH에서 트레이상에서 컨디셔닝하였다. 이들 분말 각각을 Sympatec으로 정립하였다. 다음으로, 분말을 실시예 4에서 약술한 방법을 이용하여 0.15% 스테아르산 마그네슘을 갖는 25㎎ 분말 내 20㎍ 용량으로서 제형화하고 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

제 2 글리코피롤레이트 배치 'B'를 0.3kg/시간의 공급 속도로 9.8바에서 미분화하였다. 이 분말을 Sympatec으로 정립하였다. 다음으로, 분말을 실시예 4에서 약술한 방법을 이용하여 0.15% 스테아르산 마그네슘을 갖는 25㎎ 분말 내 20㎍ 용량으로서 제형화하고 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

제 3 글리코피롤레이트 배치 'C'를 0.4kg/시간의 공급 속도로 9.8바에서 미 분화하였다. 다음으로, 이 물질을 교반/회전하거나 하지 않으면서 25℃/60% RH에서 트레이상에서 컨디셔닝하였다. 이들 분말 각각을 Sympatec으로 정립하였다. 다음으로, 분말을 실시예 4에서 약술한 방법을 이용하여 0.15% 스테아르산 마그네슘을 갖는 25㎎ 분말 내 20㎍ 용량으로서 제형화하고 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

제 4 글리코피롤레이트 배치 'D'를 0.4kg/시간의 공급 속도로 8.8바에서 미분화하였다. 이 분말을 Sympatec으로 정립하였다. 다음으로, 분말을 실시예 4에서 약술한 방법을 이용하여 0.15% 스테아르산 마그네슘을 갖는 25㎎ 분말 내 20㎍ 용량으로서 제형화하고 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002에 정의된 방법을 이용하여 캡슐을 Miat MonoHaler 기구로부터 다단계 액체 집진기로 발사하여 평가하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

제 5 글리코피롤레이트 배치 'E'를 0.4kg/시간의 공급 속도로 7.8바에서 미분화하였다. 다음으로, 이 물질을 교반/회전하거나 하지 않으면서 25℃/60% RH에서 트레이상에서 컨디셔닝하였다. 이들 분말 각각을 Sympatec으로 정립하였다. 다음으로, 분말을 실시예 4에서 약술한 방법을 이용하여 0.15% 스테아르산 마그네슘을 갖는 25㎎ 분말 내 20㎍ 용량으로서 제형화하고 젤라틴 캡슐에 적재하였다. 미세 입자 분획은 European Pharmacopoeia 4th Edition 2002 액체 집진기로 발사하여 평가 하였다. 여기에서 미세 입자 분획은 명목 용량에 대한 5㎛보다 작은 질량 분획으로 정의하였다.

배치 A 내지 E에 대한 각 시험 결과를 아래에 정리하였다. 배치 A1, C1 및 E1은 컨디셔닝하지 않았다. 배치 A2, C2 및 E2는 25℃/60% RH에서 그리고 배치 A3, C3 및 E3는 회전하면서 25℃/60% RH에서 컨디셔닝하였다.

	GP (바)	공급 속도 (kg/h)	D₉₀ ㎛	D₅₀ ㎛	D₁₀ ㎛	T=0		T=2주
	GP (바)	공급 속도 (kg/h)	D₉₀ ㎛	D₅₀ ㎛	D₁₀ ㎛	% FPD	MMAD (㎛)	% FPD	MMAD (㎛)
A1	9.8	0.2	3.68	1.95	0.81	34.7	2.8	30.5	3.2
A2			10.02	3.89	1.22	ND	ND	ND	ND
A3			9.78	4.03	1.24	34.5	2.8	31.5	3.1
B	9.8	0.3	4.25	2.14	0.85	ND	ND	ND	ND
C1	9.8	0.4	4.83	2.41	0.95	39.9	3.9	35.5	4.0
C2			7.84	3.76	1.24	39.2	3.3	34.0	3.6
C3			8.23	3.97	1.24	39.9	3.2	37.9	3.4
D	8.8	0.4	4.86	2.44	0.98	37.9	3.2	31.9	3.6
E1	7.8	0.4	4.88	2.47	1.01	39.9	3.3	33.3	3.4
E2			7.08	3.61	1.28	ND	ND	ND	ND
E3			7.85	3.79	1.23	38.7	3.2	32.7	3.7

미분화 시도 결과

Malvern 입자 크기 데이터는 입자 크기가 분말 공급 속도에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 보여 준다. 공급 속도와 얻어진 입자 크기간의 관계는 아마도 비선형이다. 그러므로, 작업이 가장 민감한 조건에 얼마나 근접한지에 따라 효과가 나타나거나 나타나지 않을 수 있다. 여기에서는 효과가 나타난다. 유사하게, 분쇄 압력에 따른 효과가 예상되지만, 대조적으로 이 데이터는 8 내지 10바에서는 압력에 민감한 조건 위인 것으로 보여지며, 따라서 일정 공급 속도에서 d50의 변화가 나타나지 않는다는 것을 시사한다.

각 경우에서, Malvern d50은 수분 노출시에 유의적으로 성장하여 직경이 2배 로 되며 이는 ~8의 1차 입자 동등물의 경질 집괴의 형성을 아마도 대변한다. 이는 무정형에서 결정질로의 전이에서 예상되듯이 고체 가교의 형성과 일치한다. 그러나, 흥미롭게도 제형을 비교해 보면 제형의 분산 시험으로부터 생성되는 MMAD는 이러한 성장을 반영하지 않는다는 것을 언급하고자 한다.

Malvern 분산기가 이러한 고체 가교를 1차 입자로까지 파괴할 만큼 충분히 강하지 않았다고 제안한다. 그러나, 이 약물 물질이 Pharmatose 150M에 함유된 대형 젖당 입자와 고전단 믹서에서 배합되었을 때 일어나는 분쇄 작용은 꽤 상당할 수 있으며(즉 약 50㎛ 초과), 약물 집괴를 그 1차 크기로 최소한 전이적으로라도 회복시키기에 충분할 수 있다.

실시예 8

스테아르산 마그네슘과 기계융합된(Mechanofused) 글리코피롤레이트

배합물 1: 미분화 글리코피롤레이트 브로마이드 + 5% 스테아르산 마그네슘

약물과 힘 제어제의 기계융합을 알아보기 위해 추가 연구를 수행하였다. 사용한 힘 제어제는 스테아르산 마그네슘이었다. Hosokawa AMS-MINI 시스템(Hosokawa Micron Ltd)을 이용하여 95%의 미분화 글리코피롤레이트 브로마이드와 5%의 스테아르산 마그네슘을 60분 동안 대략 4000rpm으로 배합하여 배합물을 제조하였다.

이 분말을 밀봉병에서 대략 4년 동안 저장 상태로 두었다. 이 시간 후의 이 물질의 성능을 결정하기 위해, 배합물을 생성하고 선택된 제형의 에어로졸 성능을 시험하였다.

명칭이 시사하듯이, 기계융합은 게스트 물질을 호스트 물질에 기계적으로 융 합하기 위해 설계된 건조 코팅 공정을 일컫는 용어이다. 여기에서 이 공정은 시간 경과에 따른 재결정화를 통하는 등에 의한 고체 가교의 형성 및 관련된 불안정성에 덜 감수성인 약물 분말을 얻기 위해 수행하였다.

기계융합을 위해 게스트 물질은 일반적으로 호스트보다 작고 그리고/또는 연하다(soft). 기계융합에 이용하는 장비는 하나 이상의 내부 요소간의 특별한 상호작용을 갖는 점에서 대안적 혼합 및 분쇄 기법들과 구별되며, 제어된 그리고 실질적 압축력에 의한 에너지 제공에 기초한다. 기계융합에 적합한 장비는 Hosokawa 제조의 MechanoFusion 계열 시스템, Hosokawa 제조의 Cyclomix 계열 시스템, Hosokawa 제조의 Nobilta 시스템, Nara 제조의 Hybridiser, 및 모든 관련된 이러한 시스템을 포함한다. 이 목적을 위해 볼 밀과 같은 밀을 또한 이용할 수 있으며, 핀 밀, 디스크 밀, 모타르 밀 및 기타 이러한 밀을 이용할 수 있다. 제트 밀도 이용할 수 있다.

한 구현예에서, 분말은 드럼 벽의 고정 공간과 하나 이상의 내부 요소 사이에서 드럼과 요소 사이의 빠른 상대 속도로 압축된다. 내부 벽과 곡선형 요소는 함께 갭 또는 닙(nip)을 형성하고 여기에서 입자들을 함께 압착한다. 그 결과, 입자들은 내부 드럼 벽과 내부 요소 사이에 포착되면서 매우 큰 전단력과 매우 강한 압축 응력을 받게 된다. 입자들은 코어 입자 주위의 첨가 입자들을 국부적으로 가열 및 연화, 파괴, 비틈, 평탄화 및 감싸서 코팅을 형성하기에 충분한 에너지로 서로 압착된다. 이 에너지는 집괴를 파괴하기에 일반적으로 충분하며 두 성분 모두의 어느 정도의 크기 감소가 일어날 수 있다.

기술한 공정의 특히 선호되는 측면은 첨가 물질이 분쇄에서 변형되어 활성 입자의 표면 위에 도포되거나 그에 융합될 수 있다는 점이다.

이 방법을 위해, 상기 기술한 방법들과 유사한 또는 관련된 방법들을 포함하여 모든 형태의 동시 분쇄(co-milling)가 포섭된다. 예를 들어, 기계융합과 유사한 방법이 포섭되며, 예컨대 벽과 요소 사이에 작은 갭(즉 0.1㎜ 내지 20㎜)을 가지고 용기의 내부 표면을 쓸어내는 요소를 갖는 초고속 로터(즉 1000 내지 50000rpm)를 이용하는 것을 들 수 있다.

배합물 2: 기계융합된 미세 젖당 + 1% 스테아르산 마그네슘

Sorbolac 400(Meggle) 젖당 198g을 스테아르산 마그네슘 2g과 조합하여 배합물을 제조하였다. Cyclomix(Hosokawa Micron Ltd, 1㎜ 갭으로 설정)를 200rpm 운전으로 설정하였다. 젖당의 절반을 첨가한 뒤 스테아르산 마그네슘 그리고 나머지 젖당을 첨가하였다. 속도를 서서히 증가시켜 2000rpm에서 10분 동안 운전하였다.

배합물 3: 기계융합된 대형 담체 젖당 + 0.12% 스테아르산 마그네슘

Respitose SV003(DMV) 젖당 199.76g을 스테아르산 마그네슘 0.24g과 조합하여 배합물을 제조하였다. Cyclomix(Hosokawa Micron Ltd, 1㎜ 갭으로 설정)를 200rpm 운전으로 설정하였다. 젖당의 절반을 첨가한 뒤 스테아르산 마그네슘 그리고 나머지 젖당을 첨가하였다. 속도를 서서히 증가시켜 2000rpm에서 10분 동안 운전하였다.

처리된 약물, 미세 및 굵은 담체 젖당을 포함하는 배합물 1, 2 및 3의 조합을 다음과 같이 제조하였다: 배합물 3 90% + 배합물 2 9.5% + 배합물 1 0.5%. 분말 을 유리 용기 내에 적층하였다. 용기를 밀봉하고 분말을 Turbula 텀블링 배합기 내에서 10분 동안 37rpm으로 배합하였다.

대략 120㎍의 글리코피롤레이트 용량을 목표로 하여 10개의 캡슐을 이 분말 25㎎±5㎎으로 충전하였다. 다음으로, 10개의 캡슐 모두를 MonoHaler(Miat)로부터 TSI로 70ℓ/분으로 발사하였다. 단계 1과 2를 220nm에서 UV 분광법으로 분석하였다. 40%의 평균 미세 입자 분획이 이 배합물에 대해 계산되었고, 여기에서 이 분획은 5㎛ 미만의 것으로 계산하였다.

이는 약물 분말이 4년의 저장에 걸쳐 우수한 안정성을 나타내었고, 흡입기로부터의 에어로졸시 양호한 미세 입자 구름을 생성할 수 있다는 것을 입증하였다.

미분화 약물 입자의 컨디셔닝

상기 실시예는 표면에 존재하는 비정질 물질을 감소하기 위해 미분화 약물 입자를 어떻게 컨디셔닝할 수 있는지를 보여 준다. 컨디셔닝은 글리코피롤레이트를 30-100RH, 바람직하게는 40-95RH, 45-95RH 또는 50-90RH의 습한 조건에 노출시키는 것을 포함한다. 이 단계를 위해 글리코피롤레이트 분말을 바람직하게는 트레이상에 위치시키며, 입자 모두가 습한 분위기에 동등하게 노출되도록 하기 위해 분말은 바람직하게는 교반 또는 회전된다. 회전 또는 교반은 또한 컨디셔닝 공정 동안 입자의 집괴화를 회피 또는 감소하는 것을 돕는다. 컨디셔닝은 바람직하게는 약 10분 이상, 약 20분 이상, 약 30분 이상, 약 40분 이상, 약 50분 이상, 약 1시간 이상, 약 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 18, 24, 36 또는 48시간 이상의 기간에 걸쳐 일어난다.

컨디셔닝은 또한 다양한 대안적 방법으로 이루어질 수 있다. 몇몇 추가적인 일반적 접근방법을 아래에 개략적으로 설명한다.

동적 미분화 공정으로부터 추출된 입자를 수집하여 제어된 습기에서의 컨디셔닝을 위해 적합한 용기로 이송할 수 있다. 이러한 시스템에서, 입자는 바람직하게는 물 흡수와 재결정화 과정이 일어나는 데 충분한 시간 동안 습기에 모두 노출된다. 바람직하게는, 모든 분말이 이 과정의 시작에서 종료까지 용기 내에 남아 있다.

만일 미분화 공정 자체를 높은 습기의 기체를 이용하여 수행한다면, 이 노출은 제어하기가 덜 용이할 것이다. 분말을 수집 시스템에서 컨디셔닝할 수 있지만, 이 공정의 종료시에 첨가하는 분말은 시작시에 첨가하는 분말보다 컨디셔닝할 시간이 더 적을 것이다.

상대 습도는 30 내지 100%, 보다 바람직하게는 40 내지 95%, 보다 바람직하게는 45 내지 95% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 범위일 수 있다. 온도는 가변적이며, 바람직하게는 5℃ 내지 90℃, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 50℃의 범위일 수 있다.

용기는 예를 들어 트레이(tray) 또는 백(bag)일 수 있다. 이는 분위기로부터 인가된 수분에의 분말 표면의 적합한 노출을 가능케 해야 한다. 분말은 교반하거나 교반하지 않을 수 있다. 분말이 트레이상에 위치하면, 이는 바람직하게는 트레이상에 상대적으로 얇은 막으로 골고루 퍼져 있다.

대안으로, 미분화 분말은 미분화 분말의 유동층(fluidised bed)을 생성하는 시스템으로 전송할 수 있다. 이러한 시스템은 당업계에 공지되어 있다. 미분화 분말은 단독으로는 유동화하기 어렵고, 따라서 유리하게는 유동화 매개체, 예컨대 금속, 플라스틱, 유리 또는 세라믹 비드를 첨가하며, 전형적으로는 100㎛ 내지 5㎜ 범위의 직경이다.

이 목적을 위한 유동층 에어로졸 기법은 Morton 등이 기술한 것이 될 수 있다(J. Aerosol Science, Vol. 26, No. 3, p353 및 이 논문의 참고문헌).

Claims

글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제형에 있어서,

정상적 조건하에서 1년 이상의 기간 동안 안정한, 건조 분말 제형.
제1항에 있어서,

2년 이상의 기간 동안 안정한, 건조 분말 제형.
제1항에 있어서,

3년 이상의 기간 동안 안정한, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

제형의 불안정성이 경질 집괴의 형성에 의해 시사되는, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

제형의 안정성이 일관성 있는 양호한 미세 입자 분획 또는 미세 입자 용량 값에 의해 시사되는, 건조 분말 제형.
제5항에 있어서,

분말의 미세 입자 분획이 일관성 있게 약 30% 이상인, 건조 분말 제형.
제6항에 있어서,

분말의 미세 입자 분획이 일관성 있게 약 40% 이상인, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

제형의 안정성이 제형의 수분 흡수 방지 또는 감소에 의해 달성되는, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

글리코피롤레이트가 미분화되는, 건조 분말 제형.
제9항에 있어서,

제형의 수분 흡수 경향 감소를 위해 미분화 동안 또는 후에 글리코피롤레이트가 컨디셔닝되는, 건조 분말 제형.
제10항에 있어서,

컨디셔닝은 수분에 대한 글리코피롤레이트의 제어된 노출을 포함하는, 건조 분말 제형.
제10항 또는 제11항에 있어서,

컨디셔닝은 미분화 동안 또는 후에 형성된 모든 고체 가교의 파괴를 포함하는, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

제형 내 미세 입자들간의 응집을 감소시킬 수 있는 힘 제어제를 더 포함하는, 건조 분말 제형.
제13항에 있어서,

힘 제어제는 계면 활성제로도 작용하는, 건조 분말 제형.
제13항 또는 제14항에 있어서,

힘 제어제는 제형으로의 흡습을 방지하는, 건조 분말 제형.
제13항에 있어서,

힘 제어제는 스테아르산 마그네슘, 하나 이상의 아미노산 또는 그 유도체, 레시틴 또는 인지질인, 건조 분말 제형.
제15항에 있어서,

아미노산은 류신, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 시스테인, 또는 그 유도체인, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

10% 미만의 수분 함량을 갖는 물질로부터 만든 포장 내에 저장되는, 건조 분말 제형.
제18항에 있어서,

포장 물질은 5% 미만의 수분 함량을 갖는, 건조 분말 제형.
제18항에 있어서,

포장 물질은 3% 미만의 수분 함량을 갖는, 건조 분말 제형.
제18항, 제19항 또는 제20항에 있어서,

포장은 HPMC 캡슐인, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,

외부 공급원으로부터의 흡습을 방지할 수 있는 포장 내에 저장되는, 건조 분말 제형.
제22항에 있어서,

포장은 호일 밀봉 블리스터인, 건조 분말 제형.
제18항 내지 제21항 가운데 어느 한 항에 있어서,

포장 자체가 외부 공급원으로부터의 흡습으로부터 보호되는, 건조 분말 제형.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 건조 분말 제형을 포함하는 건조 분말 흡입기 기구.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 건조 분말 제형의 제조방법에 있어서,

글리코피롤레이트를 미분화하고, 이 미분화 공정을 무정형 물질의 형성을 감소시키는 조건하에서 수행하고 그리고/또는 무정형 물질 함량을 감소시키기 위해 글리코피롤레이트를 컨디셔닝하는, 건조 분말 제형의 제조방법.
제26항에 있어서,

컨디셔닝은 수분에 대한 글리코피롤레이트의 제어된 노출을 포함하는, 건조 분말 제형의 제조방법.
제26항 또는 제27항에 있어서,

컨디셔닝은 미분화 동안 또는 직후에 형성된 모든 고체 가교의 파괴를 포함하는, 건조 분말 제형의 제조방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,

제형 내 미세 입자들간의 응집을 감소시킬 수 있는 힘 제어제를 글리코피롤레이트에 첨가하는, 건조 분말 제형의 제조방법.