BRPI0510500B1 - Formulação de pó seco, seu método de preparação e dispositivo de inalação de pó seco - Google Patents

Abstract

composições farmacêuticas. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem o agente antimuscarínico glicopirrolato, por exemplo, o sal brometo de glicopirrônio. em particular, a presente invenção refere-se a composições em pó seco que exibem estabilidade aperfeiçoada com o tempo, e a métodos para produzir essas composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÃO DE PÓ SECO, SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO E DISPOSITIVO DE INALAÇÃO DE PÓ SECO.

Descrição [001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem o agente antimuscarínico glicopirrolato, por exemplo, o sal brometo de glicopirrônio. Em particular, a presente invenção refere-se a composições de pó seco que exibem estabilidade aperfeiçoada com o tempo, e a métodos para produzir essas composições.

[002] Glicopirrolato é um agente antimuscarínico que é útil no tratamento de condições tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, fibrose cística (CF) e doenças das vias aéreas correlatas. Sabe-se que formulações de glicopirrolato são proporcionadas na forma de formulações em pó seco, para administração usando inaladores de pó seco. Freqüentemente, sais de glicopirrolato são usados, tal como brometo de glicopirrônio.

[003] O termo glicopirrolato conforme usado com relação a presente invenção pretende abranger formas de sais ou formulações de glicopirrolato contra-íons, tal como brometo de glicopirrolato, bem como estereoisômeros isolados e misturas de estereoisômeros. São também abrangidos derivados de glicopirrolato.

[004] WO 01/76575 descreve a transferência de glicopirrolato por meio de inalador de pó seco. A formulação descrita nesse pedido poderá incluir estearato de magnésio para aperfeiçoar dispersão do pó seco e para ajudar a prolongar o efeito terapêutico proporcionando uma liberação controlada do glicopirrolato. Estudos mostram que essa formulação poderá exercer seu efeito terapêutico por mais ou menos de 12 horas. WO 01/76575 também descreve o uso de estearato de magnésio aplicado de uma maneira específica à superfície de partícuPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 4/56

2/45 las de glicopirrolato micronizadas, para uso subseqüente em uma formulação de inalação com propriedades de liberação retardada.

[005] WO 00/28979 resumidamente descreve um exemplo de uma composição de pó seco, incluindo uma combinação de 0,2% p/p de formote-rol e 0,5% p/p de glicopirrolato e incluindo 0,5% p/p de estearato de magnésio convencionalmente combinado em um misturador por centrifugação com um veículo lactose (98,8% p/p). Alega-se que o estearato de magnésio protege a formulação dos efeitos deletérios de ingresso de umidade.

[006] WO 96/23485, WO 01/78694, WO 01/78695, WO 02/43701 e WO 02/00197 todos descrevem o uso de estearato de magnésio com qualquer sistema de inalação de pó seco para aperfeiçoar a dispersividade das partículas de fármaco micronizadas da formulação, em comparação com uma formulação na ausência desse aditivo. Materiais aditivos que aperfeiçoam a dispersividade das partículas de fármaco são freqüentemente referidos como agentes de força de controle.

[007] Contudo, durante trabalho de desenvolvimento com formulações de pó seco para uso em inaladores de pó seco para o tratamento de COPD, asma, CF e doenças das vias aéreas correlatas, verificou-se que as descrições acima não ensinam a produção satisfatória de uma formulação de pó seco robusta e estável de glicopirrolato.

[008] Verificou-se que glicopirrolato que é gerado como um pó micronizado como ensinado no estado da técnica sofre de problemas de estabilidade sobre armazenagem, mesmo onde a formulação inclui um material aditivo para aperfeiçoar dispersividade ou para proteger contra umidade, tal como estearato de magnésio, conforme descrito in \NO 00/28979.

[009] Na verdade, verificou-se que glicopirrolato apresenta um problema agudo com relação a sua estabilidade, especial e imediataPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 5/56

3/45 mente após um processo de micronização convencional. Micronização de qualquer fármaco, e especificamente aqui glicopirrolato, poderá envolver a injeção de um pó de fonte relativamente grossa para um sistema que envolve colisões múltiplas de alta velocidade. Tipicamente, pós de fármaco de fonte não-micronizada existirão em tamanhos de partículas substancialmente maior que 10 pm. O objetivo do processo de micronização é reduzir o tamanho de partículas primárias em um tamanho que é pequeno o bastante para ser transferido para as vias aéreas respiratórias. Por exemplo, sabe-se que um tamanho adequado poderá ser 10 a 0,1 pm, e preferencialmente de 6 a 0,1 pm ou de 5 a 0,5 pm.

[0010] As colisões múltiplas de alta velocidade são empregadas na micronização para proporcionar a ação de moagem exigida para quebrar as partículas até o tamanho exigido. É também perfeitamente sabido que essa ação de moagem poderá também induzir a geração de material não cristalino, especialmente na superfície das partículas. Esse material não cristalino poderá ser material amorfo.

[0011] Verificou-se a partir de estudos do pó de brometo de glicopirrônio que a presença de material de brometo de glicopirrônio nãocristalino ou amorfo pode levar a instabilidade física significativa. Essa instabilidade surge devido à absorção agressiva de água pela fração amorfa, levando a dissolução parcial, e recristalização subseqüente. Glicopirrolato amorfo surge para agressivamente absorver água quando armazenada sob umidades relativas tão baixas como 30%, indicando que o glicopirrolato amorfo é inerentemente instável mesmo em condições que são normalmente consideradas ser condições secas. Na verdade, a absorção de apenas uma quantidade muito pequena de água (tão pouca como aproximadamente 4%) acredita-se ser suficiente para causar recristalização. Desse modo, glicopirrolato é extremamente instável comparado com a maioria de agentes ativos, incluindo

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4/45 aqueles que são geralmente considerados ser sensíveis à umidade. [0012] Glicopirrolato 100% amorfo foi obtido por meio de liofilização. Verificou-se que esse glicopirrolato amorfo é muito higroscópico. Armazenagem desse glicopirrolato amorfo sob atmosfera ambiente (30-50% de UR (umidade relativa^l^õO) resultou em sua transformação para uma massa muito viscosa dentro de minutos. Confirmação de sua higroscopicidade (a UR > 0%) foi obtida através de DVS (sorção dinâmica a vapor), que é uma análise de sorção de umidade, e após o experimento o amorfo foi verificado ser cristalino e um sólido sinterizado.

[0013] A temperatura de transição vítrea através de CDV (Calorimetria Diferencial de Varredura) de uma amostra de glicopirrolato amorfo seco foi em 65Ό. Sabe-se a partir de muitas substâncias que água age como um plastificante, isto é, ele deprime a temperatura de transição vítrea. Antecipa-se que nesse caso a transição vítrea poderá ser deprimida até abaixo a temperatura ambiente (em tão pouco como 30-40% de UR) e que ocorre cristalização. Antes de cristalização a amostra torna-se viscosa. Conseqüentemente, concluiu-se que partes recristalizadas que eram anteriormente amorfas atuarão em forma de cola entre partes cristalinas análogas a um processo de sinterização. [0014] Similarmente, glicopirrolato amorfo formou-se através de atomização de uma solução a 1% do fármaco em água usando um secador por pulverização Büchi de laboratório. Imediatamente, sob coleta do pó dentro do ciclone de coleta, o pó formou uma pasta fluida úmida e nenhum pó seco pode ser recuperado.

[0015] Em um período de tempo relativamente curto, comparado com aquele exigido para armazenagem de um produto de inalação, umidade pode ser extraída pelo material não-cristalino em uma formulação de glicopirrolato de pó seco, mesmo em condições que são geralmente consideradas ser relativamente secas. A absorção de umidaPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 7/56

5/45 de leva à produção de uma forma úmida intermediária, seguida por recristalização e possivelmente a liberação de qualquer excesso de umidade não exigido pela estrutura cristalina recentemente formada. Esse processo é provavelmente para induzir a formação de pontes sólidas em pontos de contato entre as partículas presentes. Onde essas pontes se formam, verificou-se que elas poderão ser fortes o suficiente para resultar em uma redução significativa na dispersividade do pó. [0016] É portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição de pó seco que compreende glicopirrolato que exibe estabilidade maior que formulações convencionais de glicopirrolato em pó seco. É também um objetivo da presente invenção proporcionar métodos para consistente e confiavelmente preparar composições estáveis em pó seco que compreendem glicopirrolato.

[0017] De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionada uma formulação em pó seco que compreende glicopirrolato, a qual é estável por um período de pelo menos 1 ano, mais preferencialmente, um período de pelo menos 2 anos e, mais preferencialmente, um período de pelo menos 3 anos.

[0018] O glicopirrolato poderá ser um sal, isômero ou derivado de glicopirrolato, ou misturas destes. Em uma modalidade, o glicopirrolato não é R,R-glicopirrolato.

[0019] A estabilidade de uma composição deve ser indicada por dispersividade consistente do pó durante esses períodos, que poderá, por exemplo, ser medida em termos de uma fração de partículas finas consistentemente boas ou dose de partículas finas com o tempo. Em uma modalidade da invenção, a fração de partículas finas (< 5 pm) é consistentemente maior que cerca de 30% por um período de pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos ou pelo menos 3 anos quando armazenada sob temperaturas e umidades normais para produtos farmacêuticos. Em uma outra modalidade da invenção, a fração de partícuPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 8/56

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Ias finas (< 5 pm) é consistentemente maior que cerca de 40% por um período de pelo menos 1 ano, pelo menos 2 anos ou pelo menos 3 anos. Preferencialmente, a fração de partículas finas (< 5 pm) é consistentemente maior que 30% ou maior que 40% quando as formulações são armazenadas sob condições de testes padrão, tais como 250/60% UR, 300/60% UR, 400/70% UR ou 400/75% U R.

[0020] Preferencialmente, a fração de partículas finas das formulações em pó seco da presente invenção é consistentemente pelo menos de cerca de 30%, pelo menos de cerca de 40%, pelo menos de cerca de 50%, pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70% ou pelo menos de cerca de 80%.

[0021] Preferencialmente, a dose de partículas finas das formulações em pó seco da presente invenção é consistentemente pelo menos de cerca de 30%, pelo menos de cerca de 40%, pelo menos de cerca de 50%, pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70% ou pelo menos de cerca de 80%.

[0022] Em uma outra modalidade da invenção, as formulações de pó seco são embaladas para armazenagem e/ou transferência através de um inalador de pó seco e as formulações embaladas são estáveis por pelo menos 1, 2 ou 3 anos quando armazenadas sob temperaturas e umidades normais, isto é, as formulações ou produtos embalados que compreendem as formulações não têm de ser armazenados em um ambiente controlado a fim de exibir a estabilidade desejada.

[0023] Como a instabilidade das formulações de glicopirrolato convencionais parece ser devido à absorção de umidade, há várias medidas que são propostas para aumentar estabilidade.

[0024] Primeiramente, o teor amorfo do glicopirrolato deve ser reduzido aperfeiçoando o processamento do glicopirrolato. Onde o glicopirrolato é micronizado, o processo de micronização poderá ser aperfeiçoado, por exemplo, ajustando as condições sob as quais a moaPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 9/56

7/45 gem ocorre, para impedir a formação de material amorfo. Adicionalmente ou alternativamente, o produto micronizado poderá ser condicionado para remover o material amorfo.

[0025] Alternativamente, as partículas de glicopirrolato poderão ser engenheiradas de modo que elas incluam pouco ou nenhum material amorfo. Métodos adequados para fazer isso são conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, pós de glicopirrolato com baixo teor não-cristalino poderão ser produzidos usando métodos tal como processamento supercrítico de fluido usando dióxido de carbono, ou outras formas controladas de cristalização ou precipitação, tal como precipitação lenta, através de métodos de emulsão, sonocristalização e similares.

[0026] Em segundo lugar, a exposição da formulação de pó seco a umidade quando o pó é armazenado, é preferencialmente reduzida. Sob este aspecto, é particularmente desejável reduzir exposição da formulação a umidade durante armazenagem em cápsulas ou blisters. [0027] Finalmente, a inclusão de materiais aditivos na formulação de pó seco pode acentuar a dispersividade do pó e proteger a formulação do ingresso de umidade.

[0028] Bateladas de glicopirrolato micronizado foram obtidas e, após armazenagem selada por diversas semanas, foram observadas as alterações físicas do material a partir de pós finos coesivos para aglomerados sólidos.

[0029] A seção seguinte resume os testes conduzidos em bateladas de glicopirrolato relatadas recebidas após micronização:

Batelada A:

Micronizada em 0,5 kg/h

Pressão de injeção: 1,0 MPa (10 bars)

Pressão de micronização: 0,7 MPa (7 bars)

Classificação em relação a tamanho de partículas por Sympatec. d10

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0,7 pm, d50 1,8 pm, d90 3,6 pm

Perda sob secagem: 0,7% [0030] Material cristalino indicado por DVS. Sob armazenagem, grumos macios de material foram encontrados em volume do pó, e classificação em relação a tamanho de partículas repetida forneceu valores d50 variando entre 2,6 e 3,5 pm.

Batelada B:

Micronizada em 0,5 kg/h

Pressão de injeção: 1,0 MPa (10 bars)

Pressão de micronização: 0,7 MPa (7 bars)

Classificação em relação a tamanho de partículas por Sympatec: d10 1,0 pm, d50 2,4 pm, d90 4,8 pm Perda sob secagem: 0,6%

Atividade da água: 54% UR [0031] Material amorfo indicado por DVS estava presente. Sob armazenagem, grandes grumos duros de material foram encontrados, e classificação em relação a tamanho de partículas repetida forneceu valores d50 variando entre 36 e 160 pm.

Batelada C:

Micronizada em 0,4 kg/h

Pressão de injeção: 1,0 MPa (10 bars)

Pressão de micronização: 0,98 MPa (9,8 bars)

Classificação em relação a tamanho de partículas por Sympatec: d10 0,8 pm, d50 2,3 pm, d90 4,8 pm Perda sob secagem: 0,4% [0032] Material amorfo indicado por DVS estava presente. Sob armazenagem, grandes grumos duros de material foram encontrados em volume do pó, e classificação por tamanho de partículas repetida forneceu valor d50 de 51 pm.

Batelada remicronizada C:

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Micronizada em 0,5 kg/h

Pressão de injeção: 1,0 MPa (10 bars)

Pressão de micronização: 0,9 MPa (9 bars)

Classificação em relação a tamanho de partículas por Sympatec. d10 1,0 pm, d50 2,4 pm, d90 4,5 pm Perda sob secagem: 0,5% [0033] Sob armazenagem, apenas grumos macios de material foram encontrados em volume do pó.

[0034] Em suma mostra que bateladas selecionadas de glicopirrolato micronizado tinham formado aglomerados duros, e isso parece associar-se à presença de material amorfo, como a primeira batelada, que não continha nenhum material amorfo detectável, exibiu boas propriedades de pó após armazenagem. Conseqüentemente, acredita-se que a formação de aglomerados duros ocorra em um pó micronizado que contém material não-cristalino superficial, se formulado com excipiente, qualquer agente de proteção de umidade, um agente de força de controle, ou isoladamente.

[0035] O material amorfo será localizado na superfície para apresentar o efeito maior dessa espécie. A quantidade de material amorfo em relação à massa aparente poderá ser muito pequena, contanto que ela seja suficiente para produzir esse efeito. O material não-cristalino extrairá umidade de suas vizinhanças. Fontes de umidade poderão incluir o ar ou gás circunvizinho, os excipientes ou aditivos circunvizinhos (tal como lactose ou agentes de força de controle), a embalagem ou dispositivo, tal como um material de gelatina ou outra cápsula, ou um plástico.

[0036] Testes têm mostrado que todas as formulações de protótipo de brometo de glicopirrônio micronizado produzidas usando métodos convencionais, incluindo aquelas que compreendem aditivos (incluindo estearato de magnésio), descrito no estado da técnica conforme notaPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 12/56

10/45 do acima, verificou-se degradar ou deteriorar-se no desempenho de aerossolização por um período de 6 meses. Verificou-se ainda que essa deterioração ocorre quando armazenada sob condições secas. Deterioração no desempenho foi observado ser aproximadamente 30 a 50% de desempenho original ou mais. Essa deterioração tornará essas formulações pouco atrativas para uso comercial.

[0037] Sugere-se que condução de micronização sob o uso de ar umidificado ou outro gás poderá ajudar a reduzir a geração de materiais amorfos. Tanto WO 99/54048 quanto WO 00/32165 descrevem que moagem sob umidade elevada pode reduzir a geração de material amorfo. WO 00/32313 descreve a moagem de material sob temperatura reduzida usando hélio ou uma mistura de gás hélio e um outro gás a fim de reduzir a formação de material amorfo. Deve-se observar que nenhum desses documentos da técnica anterior descrevem que a moagem de glicopirrolato sob essas condições especiais é benéfica.

[0038] Contudo, as condições de moagem descritas na técnica anterior não são padrões na prática de micronização e elas poderão perfeitamente provar ser difícil controlar esses processos. Elas poderão também provar ser difícil usar tais processos em uma escala. Finalmente, o grau ao qual tais processos poderão ajudar a controlar a geração de material amorfo para o problema específico de glicopirrolato não é também conhecido. Como mencionado acima, glicopirrolato apresenta problemas particulares devido a sua instabilidade inerente. [0039] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a formulação de pó seco que compreende glicopirrolato é preparada usando um processo, preferencialmente um processo de micronização, que é realizado sob condições que reduzem a formação de material amorfo. Exemplos de condições de micronização adequadas incluem aumento na umidade relativa (por exemplo 30-70%) ou micronização usando hélio sob temperaturas reduzidas.

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11/45 [0040] Em uma outra modalidade, a formulação de pó seco que compreende glicopirrolato é micronizada e em seguida sofre uma etapa de condicionamento para remover ou reduzir o teor de material amorfo. Essas etapas de condicionamento incluem exposição a umidade para estimular recristalização do material amorfo sem a formação de aglomerados duros. Exemplos desse condicionamento são discutidos em maiores detalhes abaixo.

[0041] Sabe-se que cápsulas de gelatina contêm na ordem de 10 a 15% de água, e para isso proporcionam uma fonte suficiente de água para criar um problema de instabilidade na umidade. O teor de umidade das cápsulas de gelatina foi mostrado cair quando a água é extraída pelos teores da cápsula. O teor de água nas cápsulas de gelatina age como um plastificante de modo que quando a água é extraída e o teor de água cai, as cápsulas tornam-se mais frágeis, o que afetará perfuração e similares.

[0042] Um artigo recente sobre melhorias em cápsulas de hipromelose (B. E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol. 3 No. 6, página 2, 2003), descreve os problemas associados a cápsulas de gelatina para uso em inaladores de pó seco. Esses problemas incluem alterações na fragilidade e, portanto, consistência na perfuração, e desempenho de dispersão correlata como uma função das alterações no teor de umidade de gelatina. O potencial da gelatina age como uma fonte de umidade, que pode ser liberada aos teores em pó da cápsula, é também discutido, como são as variações nas propriedades de carga eletrostática.

[0043] Cápsulas podem ser produzidas com hipromelose (HPMC) ou outras celuloses ou derivados de celulose que não dependem de umidade como um plastificante. O teor de umidade dessas cápsulas podem ser menor que 10%, ou ainda abaixo de 5% ou 3%, e isso torna essas cápsulas mais adequadas para uso com glicopirrolato.

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12/45 [0044] Cápsulas podem ser também produzidas de gelatina contendo um ou mais plastificantes diferentes de água, tais como PEG, glicerol, sorbitol, propilenoglicol ou outros polímeros e copolímeros similares, portanto, permitindo que o teor de umidade seja reduzido abaixo de 10%, ou mesmo abaixo de 5% ou 3%.

[0045] Alternativamente, as cápsulas podem ser produzidas de plásticos ou termoplásticos sintéticos (polietileno ou policarbonato ou plásticos correlatos) contendo teor de umidade reduzido abaixo de 10%, ou mesmo abaixo de 5% ou 3%. Adicionalmente, cápsulas alternativas com teor de umidade reduzido são produzidas de amido ou derivados de amido ou quitosana.

[0046] Nas cápsulas precedentes, o problema de fragilidade é reduzido. Além disso, verificou-se que as cápsulas tais como aquelas produzidas de celuloses perfuram mais consistente e confiavelmente, e o orifício de perfuração produzido parece ser mais limpamente formado e esférico, com menos desprendimento de partículas. Verificouse também que a aerossolização dos teores do pó é aperfeiçoada, bem como sendo mais consistente.

[0047] Em uma abordagem adicional para resolver o problema de absorção de umidade por meio de formulações de glicopirrolato em pó seco, é usado um dispositivo inalador que inclui um dispositivo para proteger a formulação de umidade, por exemplo, em um blister selado, tal como um blister laminado, com selagem adequada para impedir o ingresso de umidade. Esses dispositivos são conhecidos, por exemplo, os dispositivos GyroHaler (Vectura) ou Diskus (GSK). Acredita-se ser particularmente vantajoso que o blister seja perfurado usando um mecanismo simples, tal como o GyroHaler. Esse dispositivo foi desenvolvido por Vectura e é um dispositivo de inalação para transferência oral ou nasal de um medicamento em forma de pó. O medicamento em pó é armazenado em uma tira de blisters e cada blister tem uma cobertuPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 15/56

13/45 ra perfurável. Quando o inalador é usado, a cobertura do blister alinhada é perfurada, permitindo desse modo que uma circulação de ar através do blister seja gerada para incorporar a dose contida nele e transportar a dose para fora do blister e para as vias aéreas do usuário via o bocal do inalador. Esse arranjo com blisters que apresentam coberturas perfuráveis permite que os blisters tenham a melhor selagem possível. Em contraste, em sistemas de blister tal como o Diskus onde as coberturas dos blisters são abertas por descascamento, é mais difícil manter uma ótima selagem devido às restrições a natureza da ligação exigida para permitir que ocorra descascamento.

[0048] Desse modo, em uma modalidade adicional da presente invenção, a formulação em pó seca que compreende glicopirrolato é armazenada em embalagem produzida de um material que ele próprio apresenta um teor de umidade de menos 10%, preferencialmente menos 5% e mais preferencialmente menos 3%.

[0049] A embalagem deve também preferencialmente impedir o ingresso de umidade, de modo que o pó seja protegido de fontes externas de umidade. Blisters laminados selados são um exemplo de uma embalagem que impede ingresso de umidade.

[0050] Nesse último aspecto, a prevenção do ingresso de umidade a partir de fontes externas poderá ser auxiliada por embalagem adicional. Por exemplo, cápsulas de HPMC poderão ser armazenadas em um ambiente selado, tal como uma camada adicional de embalagem laminada.

[0051] Em uma modalidade alternativa, a formulação em pó seco é dispensada de um dispositivo inalador de pó seco de doses múltiplas, onde o pó é armazenado em um reservatório quando oposto a doses individualmente embaladas. Em tal modalidade, o dispositivo deve oferecer proteção superior de umidade comparado com dispositivos de reservatórios convencionais. Por exemplo, o dispositivo deve incluir

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14/45 uma ou mais das seguintes características: uma câmara do reservatório selada (por exemplo, incluindo uma gaxeta de vedação para vedar a câmara do reservatório), materiais plásticos que exibem permeabilidade muito baixa de umidade (para formar as paredes da câmara do reservatório), e um dessecante.

[0052] Em uma modalidade ainda adicional da presente invenção, a formulação em pó seco que compreende glicopirrolato adicionalmente compreende um material aditivo, tal como um chamado agente de força de controle. Um agente de força de controle é um agente que reduz a coesão entre as partículas finas na formulação em pó, promovendo desse modo desaglomeração sob dispensação do pó a partir do inalador de pó seco. Agentes de força de controle adequados são descritos in \NO 96/23485 e eles preferencialmente consistem em material fisiologicamente aceitável, apesar do fato de que o material poderá nem sempre alcançar os pulmões.

[0053] O agente de força de controle poderá compreender ou consistir em um ou mais compostos selecionados de aminoácidos e derivados dos mesmos, e peptídeos e derivados dos mesmos, os peptídeos preferencialmente apresentando um peso molecular de 0,25 a 1.000 Kda. Aminoácidos, peptídeos e derivados de peptídeos são fisiologicamente aceitáveis e fornecem liberação aceitável ou desaglomeração das partículas de material ativo sob inalação. Onde o agente de força de controle compreende um aminoácido, ele poderá ser um ou mais de qualquer um dos seguintes aminoácidos: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, e fenilalanina. O agente de força de controle poderá ser um sal ou um derivado de um aminoácido, por exemplo, aspartame ou acessulfame K. As formas D e DL de aminoácidos poderão ser também usadas.

[0054] Os agentes de força de controle poderão incluir uma ou mais substâncias solúveis em água. Isso ajuda absorção do agente de

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15/45 força de controle pelo corpo se ele atinge o pulmão inferior. O agente de força de controle poderá incluir íons dipolares que poderão ser zwiteriônicos. É também vantajoso incluir um agente de espalhamento como um agente de força de controle, para auxiliar a dispersão da composição nos pulmões. Agentes de espalhamento adequados incluem tensoativos tais como tensoativos adequados para os pulmões (por exemplo, ALEC, Marca de Fábrica Registrada), os quais compreendem fosfolipídeos, por exemplo, misturas de DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina) e PG (fosfatidilglicerol). Outros tensoativos adequados incluem, por exemplo, dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI).

[0055] O agente de força de controle poderá compreender um estearato de metal, ou um derivado do mesmo, por exemplo, estearil fumarato de sódio ou estearil lactilato de sódio. Vantajosamente, ele compreende um estearato de metal. Por exemplo, estearato de zinco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio ou estearato de lítio. Preferencialmente, o material de aditivo compreende ou consiste de estearato de magnésio.

[0056] O agente de força de controle poderá incluir ou consistir EM um ou mais materiais de superfície ativa, em particular materiais que são de superfície ativa no estado sólido, os quais poderão ser solúveis em água ou dispersíveis em água, por exemplo lecitina, em particular lecitina de soja, ou substancialmente insolúvel em água, por exemplo ácidos graxos de estado sólido tais como ácido oléico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido beênico, ou derivados (tais como ésteres e sais) dos mesmos, tais como beenato de glicerila. Exemplos específicos desses materiais são fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceróis e outros exemplos de tensoativos naturais e sintéticos para os pulmões; ácido láurico e seus sais, por exemplo, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio; triglicePetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 18/56

16/45 rídeos tais como Dynsan 118 e Cutina HR-, e ésteres de açúcar em geral. Alternativamente, o agente de força de controle poderá ser colesterol.

[0057] Outros agentes de força de controle possíveis incluem benzoato de sódio, óleos hidrogenados que são sólidos sob temperatura ambiente, talco, dióxido de titânio, dióxido de alumínio, dióxido de silício e amido. Também útil como agentes de força de controle são agentes formadores de película, ácidos graxos e seus derivados, bem como lipídeos e materiais similares a lipídeos.

[0058] Agentes de força de controle que são particularmente adequados para uso na presente invenção incluem estearato de magnésio, aminoácidos, incluindo leucina, lisina, arginina, histidina, cisteína e seus derivados, lecitina e fosfolipídeos. Espera-se que a inclusão desses agentes de força de controle aperfeiçoa a eficácia do glicopirrolato para tratar distúrbios respiratórios tais como COPD, asma ou CF.

[0059] Adicionalmente, acredita-se ser importante para qualquer agente de força de controle estar predominantemente presente na superfície das partículas de glicopirrolato, bem como, ou em vez de estar na superfície das partículas de veículo. Verificou-se que um método de combinação de alto cisalhamento é vantajoso para obter isso.

[0060] Além de reduzir a coesão entre as partículas finas da formulação de glicopirrolato, materiais aditivos, incluindo os agentes de força de controle mencionados acima, poderão apresentar benefícios adicionais quando usados na presente invenção. Tem-se sugerido que alguns agentes de força de controle, tal como estearato de magnésio, são capazes de eles próprios reduzirem o ingresso de umidade para a formulação em pó seco. Além disso, muitos agentes de força de controle agem como tensoativos. Quando esses agentes são administrados aos pulmões, eles tendem a rapidamente espalhar sobre a superfície dos pulmões. Postula-se que essa rápida dispersão dos tensoatiPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 19/56

17/45 vos poderá bem auxiliar na dispersão do glicopirrolato na formulação, auxiliando e acentuando desse modo seu efeito terapêutico.

[0061] A partir do precedente pode-se observar que as melhorias desejadas na fração de partículas finas de formulações em pó seco contendo glicopirrolato por um período adequado para um produto de inalação (por exemplo, 1, 2, 3 anos) podem ser obtidas por meio de condicionamento adequado, e/ou através de proteção da formulação de umidade, e/ou através da incorporação adequada de um aditivo, tal como um agente de força de controle. Na verdade, como os exemplos discutidos abaixo indicam, uma combinação de duas ou mais dessas medidas leva a melhores resultados. A proteção da formulação em pó seco de umidade poderá ser particularmente importante.

[0062] Uma vantagem muito importante da presente invenção é que ela permite a administração de doses menores que anteriormente usadas. A redução da dose é tornada possível pela administração mais consistente e predizível do glicopirrolato, por exemplo, através de uma fração de partículas finas consistentemente aperfeiçoada e dose de partículas finas comparadas com aquelas observadas com relação a formulações convencionais. Conseqüentemente, embora a dose dispensada seja menor, a quantidade de agente ativo que é administrado é a mesma, com o mesmo efeito terapêutico que é obtido.

[0063] As formulações da presente invenção poderão incluir glicopirrolato como o único agente farmaceuticamente ativo. Alternativamente, as formulações poderão incluir um ou mais agentes ativos adicionais, além do glicopirrolato. Os agentes ativos adicionais poderão incluir, por exemplo:

1) fármacos esteróides tais como, por exemplo, alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, fluocinolona, fluometolona,

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 20/56

18/45 fluticasona, proprionato de fluticasona, hidrocortisona, triamcinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, rimexolona, metilprednisolona e prednisolona;

2) agentes antibióticos e antibacterianos tais como, por exemplo, metronidazol, sulfadiazina, triclosano, neomicina, amoxicilina, anfotericina, clindamicina, aclarubicina, dactinomicina, nistatina, mupirocina e clorexidina;

3) fármacos sistemicamente ativOs tais como, por exemplo, dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida, apomorfina e nicotina;

4) anti-histamínicos tais como, por exemplo, azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetirizina, cinarizina, desloratadina, loratadina, hidroxizina, difenidramina, fexofenadina, cetotifeno, prometazina, trimeprazina e terfenadina;

5) agentes antiinflamatórios tais como, por exemplo, piroxicamo, nedocromila, benzidamina, diclofenac sódico, cetoprofeno, ibuprofeno, heparinóide, nedocromila, cromoglicato, fasafungina e iodoxamida;

6) agentes anticolinérgicos tais como, por exemplo, atropina, benzatropina, biperideno, ciclopentolato, oxibutinina, cloridreto de orfenadina, prociclidina, propantelina, propiverina, tiotrópio, tropicamida, tróspio, brometo de ipratrópio e brometo de oxitróprio;

7) antieméticos tais como, por exemplo, bestaistina, dolasetrona, nabilona, proclorperazina, ondansetrona, trifluoperazina, tropisetrona, domperidona, hioscina, cinarizina, metoclopramida, ciclizina, dimenidrinato e prometazina;

8) fármacos hormonais tais como, por exemplo, protirelina, tiroxina, salcotonina, somatropina, tetracosactida, vasopressina ou desmopressina;

9) broncodiladores, tais como salbutamol, fenoterol, formoPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 21/56

19/45 terol e salmeterol;

10) fármacos simpatomiméticos, tais como adrenalina, noradrenalina, dexanfetamina, dipirefina, dobutamina, dopexamina, fenilefrina, isoprenalina, dopamina, pseudoefedrina, tramazolina e xilometazolina;

11) fármacos antifúngicos tais como, por exemplo, anfotericina, caspofungina, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, cetoconazol, nistatina, itraconazol, terbinafina, voriconazol e miconazol;

12) anestésicos locais tais como, por exemplo, ametocaína, bupivacaína, hidrocortisona, metilprednisolona, prilocaína, proximetacaína, ropivacaína, tirotricina, benzocaína e lignocaína;

13) opiatos, preferencialmente para controle de dor, tais como, por exemplo, buprenorfina, dextromoramida, diamorfina, fosfato de codeína, dextropropoxifeno, diidrocodeína, papavereto, folcodeína, loperamida, fentanila, metadona, morfina, oxicodona, fenazocina, petidina e combinações dos mesmos com um antiemético;

14) analgésicos e fármacos para tratar enxaqueca tais como clonidina, codina, coproxamol, dextropropoxipeno, ergotamina, sumatriptano, tramadol e fármacos antiinflamatórias não-esteroidais;

15) agonistas narcóticos e antídotos opiáceos tais como naloxona e pentazocina;

16) inibidores de fosfodiesterase tipo 5, tal como sildenafila; e

17) sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.

[0064] Preferencialmente, os agentes ativos adicionais são agentes farmaceuticamente ativos que são sabidos ser úteis no tratamento de distúrbios respiratórios, tais como agonistas de β₂, esteróides, anticolinérgicos, inibidores de fosfodiesterase 4 e similares. Em uma modalidade, a formulação da presente invenção não inclui formoterol.

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 22/56

20/45 [0065] Os exemplos seguintes servem para sustentar a invenção discutida acima.

Exemplo 1 Formulação A [0066] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 60pg.

Formulação B [0067] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 120pg.

Formulação C [0068] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 60pg.

Formulação D [0069] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 120pg.

Formulação E [0070] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 60pg.

Formulação F [0071] A mistura compreendeu brometo de glicopirrônio micronizado, com Pharmatose 150 M (DMV), misturados para fornecer uma dose de 120pg.

[0072] Esses pós foram então carregados como as doses apropriadas de 60 pg e 120 pg em cápsulas de gelatina. Estas foram então embaladas e armazenadas sob condições selecionadas de 40°C/70%

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 23/56

21/45 de UR, 30°C/60% de UR e 25°C/60% UR.

[0073] A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. Dose transferida (DD), dose de partículas finas (FPD) e fração de partículas finas (FPF) foram medidas. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose transferida em cada caso. Dose transferida (DD) foi também avaliada mediante coleta em um tubo DUSA usando o método definido na Farmacopéia Européia, 2002. [0074] Testes foram conduzidos em pontos de tempo selecionados de até 9 meses e os resultados são resumidos nas Tabelas seguintes: Estabilidade da Formulação A (60 pg), armazenada a 25O/60% de UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	52	53	24	45
1	51	50	19	39
2	55	51	20	39
3	53	53	21	40
6	46	50	20	40
Estabilidade d	a Formulação A (60 pg), armazenada a 40^)/70% de

UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	52	53	24	45
1	47	49	17	35
2	46	46	14	31
3	45	44	13	30
Estabilidade d	a Formulação B (120 pg), armazenada a 25O/60% de

UR

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 24/56

22/45

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	107	107	48	45
1	102	104	45	43
2	104	105	44	42
3	110	111	44	40
6	102	108	45	42
Estabilidade d	a Formulação B (120 pg), armazenada a 40O/70% de

UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	107	107	48	45
1	105	104	37	36
2	101	101	36	36
3	97	97	27	28
Estabilidade d	a Formulação C (60 pg), armazenada a 25O/60% de

UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	50	49	17	34
4	-	49	16	32
9	44	43	13	29
Estabilidade d UR	a Formulação C (60 pg), armazenada a 30O/60% de
Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	50	49	17	34
9	43	45	12	27

Estabilidade da Formulação D (120 pg), armazenada a 25O/60% de

UR

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 25/56

23/45

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	97	105	32	31
4	-	99	28	29
9	99	97	23	24
Estabilidade d	a Formulação	D (120 pg), armazenada a 30O/60% de

UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
0	97	105	32	31
9	99	98	24	25

Estabilidade da Formulação E (60 pg), armazenada a 25O/60% de UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
Liberação	45	51	16	31
Sedimentação*	48	52	14	26
Sedimentação + 4	45	47	10	20

*Sedimentação ocorreu 3 meses após data de liberação

Estabilidade da Formulação E (60 pg), armazenada a 30O/60% de UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
Liberação	45	51	16	31
Sedimentação*	48	52	14	26
Sedimentação + 4	48	48	10	21
*Sedimentação ocorreu 3 meses após data d	e liberação

Estabilidade da Formulação F (120 pg), armazenada a 25O/60% de

UR

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 26/56

24/45

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
Liberação	97	107	33	31
Sedimentação*	102	108	31	29
Sedimentação + 4	99	105	24	23
*Sedimentação ocorreu 3 meses após data d	e liberação

Estabilidade da Formulação F (120 pg), armazenada a 30O/60% de UR

Tempo (meses)	DUSA	MSLI
DD (pg)	DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
Liberação	97	107	33	31
Sedimentação*	102	108	31	29
Sedimentação + 4	103	106	23	22

* Sedimentação ocorreu 3 meses após data de liberação [0075] Pode-se ver desse estudo de estabilidade que todas as formulações caíram de desempenho em FPF durante o período de estabilidade quando armazenadas a 30O/60% de UR ou 4 0O/75% de UR. Entretanto, a 25O/60% de UR, Formulações A e B apresentaram uma queda relativamente menor em FPF em comparação com as outras formulações, que caíram mais nitidamente. As Formulações A e B também apresentaram uma FPF substancialmente maior na liberação em comparação com as outras formulações, indicando grande variação entre essas misturas sob outros aspectos similares.

Exemplo 2 [0076] Formulações direcionadas sob 480 pg com estearato de magnésio

Formulação 1 [0077] Essa mistura compreendeu 90% de lactose como veículo grande Capsulac, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato de magPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 27/56

25/45 nésio e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e brometo de glicopirrônio micronizado em um misturador de alto cisalhamento Kenwood Mini Chopper por 5 minutos. A intervalos de 1 minuto, as paredes do misturador foram limpadas para otimizar a mistura.

[0078] Essa pré-mistura foi então sanduichada entre duas camadas da lactose como veículo grande Capsulac em um recipiente em forma de cápsula e, em seguida, misturada em Turbula por 1 hora a 42 rpm, seguida por 10 minutos a 62 rpm para aperfeiçoar a uniformidade do conteúdo.

Formulação 2 [0079] Essa mistura compreendeu 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 325, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato de magnésio e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e o brometo de glicopirrônio micronizado em um misturador de alto cisalhamento Kenwood Mini Chopper por 5 minutos. A intervalos de 1 minuto, as paredes do misturador foram limpadas para otimizar a mistura.

[0080] Essa pré-mistura foi então sanduichada entre duas camadas da lactose como veículo grande Pharmatose 325 em um recipiente em forma de cápsula e, em seguida, misturada em Turbula por 1 hora a 42 rpm.

Formulações 3 e 4 (repetidas) [0081] Essas misturas repetidas compreenderam 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 325, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato de magnésio e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e a lactose como veículo grande Pharmatose 325 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 28/56

26/45 mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[0082] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por 5 minutos a 2.000 rpm.

Formulações 5 e 6 (repetidas) [0083] Essas misturas repetidas compreenderam 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato de magnésio e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e a lactose como veículo grande Pharmatose 150 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[0084] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por 5 minutos a 2.000 rpm, seguido de 4 minutos adicionais para aperfeiçoar a uniformidade do conteúdo da mistura.

Formulação 7 [0085] Essa mistura compreendeu aproximadamente 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, 7,9% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato de magnésio e 1,9% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e a lactose como veículo grande Pharmatose 150 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[0086] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por minutos a 2.000 rpm.

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 29/56

27/45

Formulações direcionadas sob 480 ug com estearato de magnésio

Formulação 8 [0087] Essa mistura compreendeu 90,25% de lactose como veículo grande Pharmatose 325, 7,8% de Sorbolac 400 e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com a lactose como veículo grande Pharmatose 325 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[0088] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por 7 minutos a 2.000 rpm.

Formulação 9 [0089] Essa mistura compreendeu 90,25% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, 7,8% de Sorbolac 400 e 1,92% de brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com a lactose como veículo grande Pharmatose 325 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[0090] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por 7 minutos a 2.000 rpm.

Teste do Pó [0091] Todas as formulações produzidas foram avaliadas em relação a uniformidade satisfatória do teor aparente de pó.

[0092] A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (MSLI), usando o método definido na

Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. Cinco doses consecutivas

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 30/56

28/45 foram coletadas sob um fluxo de ar operacional de 100 l/min. Software CITDAS foi usado para processar os dados de deposição nos estágios e para gerar dose transferida (DD), dose de partículas finas <5 pm (FPD) e fração de partículas finas <5 pm (FPF).

[0093] Os resultados são resumidos na tabela seguinte.

Formulação	Desempenho em MSLI
DD (pg)	FPD (pg)	FPF (%)
1	367	114	31
2	385	86	22
3	350	159	45
4	384	179	46
5	406	233	57
6	420	229	54
7	404	216	53
8	390	148	38
9	398	177	44
[0094] Os dados mostram que	Formulações produzidas sem estea-

rato de magnésio como agente de controle de força exibiram aproximadamente 20% de redução na fração de partículas finas e na dose do que as respectivas formulações com um agente de controle de força. Por exemplo, Formulação 8 sem um agente de controle de força exibiu um FPF de 38%, Formulação 4 com um agente de controle de força, um FPF de 46%, Formulação 9 sem um agente de controle de força, um FPF de 44%, e Formulação 5 com um agente de controle de força exibiu um FPF de 57%.

[0095] As formulações produzidas com 0,15% de agente de controle de força apresentaram um desempenho ligeiramente menor que aquelas com 0,25% de agente de controle de força (FPF de 53% em comparação com FPFs de 57% e 54%).

[0096] Em geral, as formulações no Exemplo 2 com estearato de

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 31/56

29/45 magnésio mostram valores melhores de FPF do que aquelas no Exemplo 1 sem estearato de magnésio.

[0097] As formulações repetidas no Exemplo 1 sem estearato de magnésio mostram maior variação em FPF do que as formulações repetidas no Exemplo 2.

[0098] Uniformidade do conteúdo da mistura não pareceu ser afetado por adição de um agente de controle de força, mas foi afetado por mistura insuficiente, relacionada com os métodos de mistura com menor energia ou tempo de mistura insuficiente. Similarmente, características de dispersão com aerossol foram substancialmente piores para misturas produzidas com o processo de mistura com menor energia, isto é, misturas em Turbula exibiram FPFs de 22-31% enquanto misturas sob alto cisalhamento exibiram FPFs de 45-57%.

[0099] Eficácia de dispersão para misturas que usam Pharmatose 150Mfo\ aperfeiçoada em relação àquelas que usam Pharmatose 325. Isso poderá ser atribuído ao aumento do teor de lactose fina (isto é, % <40 pm) no material Pharmatose 150M. O desempenho foi consistente em 25 mg e 12,5 mg de cargas de cápsulas.

[00100] Conseqüentemente, pode-se concluir que o desempenho ótimo exigiu:

[00101] Mistura sob alto cisalhamento;

[00102] Teor de estearato de magnésio >0,05%, mais preferencialmente >0,1%, mas preferencialmente não suficiente para criar CU ou problemas de toxicidade (por exemplo, preferencialmente <5%, mais preferencialmente <2%, mais preferencialmente <1% e mais preferencialmente <0,5%); e [00103] Teor de lactose fina preferencialmente >3%, mais preferencialmente >5%, mais preferencialmente >8%.

Exemplo 3 [00104] Subseqüente a esse trabalho, misturas contendo 400 pg,

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 32/56

30/45

250 pg e 20 pg de glicopirrolato foram produzidas usando o método seguinte.

[00105] Essa mistura compreendeu aproximadamente 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, aproximadamente 9% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato de magnésio e o brometo de glicopirrônio micronizado. A lactose Sorbolac 400 foi misturada com o estearato de magnésio e a lactose como veículo grande Pharmatose 150 em um misturador de alto cisalhamento GrindoMix por 1 minuto a 2.000 rpm. Essa mistura foi deixada por 1 hora para reduzir carga eletrostática na massa de pós.

[00106] Brometo de glicopirrônio micronizado foi então sanduichado entre duas camadas dessa pré-mistura no GrindoMix e misturado por 9 minutos a 2.000 rpm.

[00107] Esses pós foram então carregados como as doses apropriadas de 400 pg, 250 pg e 20 pg em cápsulas de gelatina e embalados em sacos laminados. Estes foram então armazenadas sob condições de 40°C/75% de UR, 30°C/60% de UR e 25°C/60% UR. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal em cada caso. Testes selecionados foram conduzidos em pontos de tempo de até 52 semanas.

[00108] Os dados são resumidos nas tabelas seguintes.

Avaliação Aerodinâmica - % de FPF (ND)
Tempo (semanas)	400 pg 40°C/75% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,6 ± 1,3
4	30,1 ±1,9
12	26,5 ± 1,4

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 33/56

31/45

31	23,9 ±2,6
Tempo (semanas)	400 pg 30°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,6 ± 1,3
4	41,4 ±0,9
12	40,7 ±1,3
31	36,7 ±1,1
42	38,4 ±0,9
52	38,4 ±0,8
Tempo (semanas)	400 pg 25°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,6 ± 1,3
12	42,0 ±2,4
31	39,0 ±2,5
42	44,9 ±0,3
52	40,3 ± 1,2

Avaliação Aerodinâmica - % de FPF (ND)
Tempo (semanas)	250 pg 40°C/75% UR Embalado em Saco Laminado
0	39,5 ±2,0
4	27,6 ±0,7
12	21,3 ± 1,1
31	19,9 ±0,6
Tempo (semanas)	250 pg 30°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	39,5 ±2,0
4	40,2 ±1,5
12	35,6 ±2,1
31	31,1 ±2,5
42	36,9 ±0,5
52	32,2 ±4,4
Tempo (semanas)	250 pg 25°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	39,5 ±2,0
12	39,2 ±2,9
31	39,0 ± 1,5

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 34/56

32/45

42	39,1 ±0,6
52	34,5 ± 1,1

Avaliação Aerodinâmica - % de FPF (ND)
Tempo (semanas)	20 pg 40°C/75% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,3 ± 1,9
4	20,8 ± 1,1
8	18,4 ±0,9
12	-
Tempo (semanas)	20 pg 30°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,3 ± 1,9
4	35,5 ± 1,4
8	29,0 ±0,3
12	28,8 ±0,5
Tempo (semanas)	20 pg 25°C/60% UR Embalado em Saco Laminado
0	42,3 ± 1,9
4	39,1 ±0,4
8	41,2 ±0,4
12	37,3 ±0,2
23	36,2 ±1,7
26	31,0 ± 0,5
40	31,8 ± 1,0
52	32,8 ± 1,3

Ό0109] Em cada caso, o valor de FPF no ponto de tempo inicial foi de aproximadamente 40%. Entretanto, em cada caso, o material armazenado a 40°C/75% de UR, a FPF, caiu abaixo de 30% após 4 semanas, e, na maioria dos casos, até aproximadamente 20% após 12 semanas. Nos 250 pg do material armazenado a 30°C/60% de UR, a FPF caiu a aproximadamente 30% após 31 semanas, e nos 20 pg do material armazenado a 30°C/60% de UR, a FPF caiu abaixo de 30% após 8 semanas.

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 35/56

33/45 [00110] Nos 250 pg do material armazenado a 25°C/60% de UR, a FPF caiu a aproximadamente 35% após 52 semanas, e nos 20 pg do material armazenado a 25°C/60% de UR, a FPF caiu a em torno de 30% após 26 semanas.

[00111] Conseqüentemente, concluiu-se que estearato de magnésio não estava proporcionando proteção de instabilidade nessas formulações de protótipos. Várias medidas foram propostas:

• Aumentar o nível de estearato de magnésio • Condicionar o fármaco por meio de uma pré-exposição a umidade • Condicionar os excipientes e aditivos por meio de uma pré-exposição a um ambiente de baixa umidade • Condicionar as cápsulas por meio de uma pré-exposição a um ambiente de baixa umidade • Empregar cápsulas de baixo teor de umidade (por exemplo, HPMC) • Investigar o invólucro externo do alumínio laminado.

Exemplo 4 [00112] Neste novo estudo, misturas contendo 160 pg, 80 pg, 40 p e 20 pg de glicopirrolato devem ser produzidas usando o método seguinte. As misturas compreendem aproximadamente 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, entre aproximadamente 9 e 9,8% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato de magnésio e o brometo de glicopirrônio micronizado. Os pós são misturados em um misturador de alto cisalhamento, em uma etapa. Esses pós são précondicionados a 40% de UR.

Exemplo 5 [00113] Misturas contendo 250 pg e 20 pg de glicopirrolato em 25 mg foram produzidas usando o método descrito no Exemplo 3. Pós foram produzidos com 0,15% de estearato de magnésio. 25 mg dos

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 36/56

34/45 pós foram então carregados em cápsulas de HPMC e em cápsulas de gelatina e as cápsulas embaladas em sacos laminados de forma fria. As cápsulas de gelatina foram pré-condicionadas a 40% de UR.

[00114] Estas foram então armazenadas sob condições de 30°C/65% de UR. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHalerem um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 2002. Dose transferida (DD), dose de partículas finas (FPD) e fração de partículas finas (FPF) foram medidas. A FPF foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal em cada caso. Dose transferida (DD) foi também avaliada mediante coleta em um tubo DUSA usando o método definido na Farmacopéia Européia, 2002.

[00115] Os pós foram testados no ponto de partida e em pontos de tempo selecionados de um e três meses. Os resultados dos testes são resumidos abaixo:

Com 0,15% de Estearato de Magnésio e 250 pg de Glicopirrolato

	CT	remicronizado	remicronizado	Pré-clínico
T=0	Gelatina 0,15%	HPMC 0,15%	Gelatina 0,15%	Gelatina 0,15%
DD	215,9 ±3,7	214,9 ±7,7	203,5 ±2,8	192,7 ±6,6
FPD (pg)	106,1 ±2,6	116,8 ±6,3	100,5 ±2,3	98,8 ±4,9
FPF (%)	42,4 ±1,0	46,7 ±2,5	40,2 ±0,9	39,5 ±2,0
DUSA	204,7 ± 12,4	N/D	N/D	188,4 ± 16,7
t=1 30/65	Gelatina 0,15%	HPMC 0,15%	Gelatina 0,15%	Gelatina 0,15%
				30/60
DD	196,2 ±6,8	209,3 ±2,3	176,1 ±5,7	202,7 ±8,4
FPD (pg)	75,2 ±7,2	111,05 ± 1,6	66,0 ±2,6	100,4 ±3,7
FPF (%)	30,1 ±2,9	44,4 ±0,6	26,4 ±1,1	40,2 ±1,5
DUSA	199,4 ± 10,4	N/D	N/D	183,2 ± 13,6

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 37/56

35/45

Com 0,15% de Estearato de Magnésio e 20 pg de Glicopirrolato

T=0	HPMC	Gelatina	Gelatina	Gelatina Pré-Cond.	Gelatina
DD	18,1 ±0,4	18,2 ±0,3	17,3 ±0,5	18,2 ±0,3	17,0 ±1,2
FPD (pg)	10,1 ±0,3	9,6 ±0,2	8,8 ±0,3	8,1 ±0,2	8,5 ±0,4
FPF (%)	50,3 ±1,3	47,8 ±1,0	43,9 ±1,5	40,5 ±0,9	42,3 ± 1,9
DUSA	N/D	16,5 ±0,6	16,2 ±0,9	N/D	16,8 ±0,7
T=1	HPMC 30/65	Gelatina 25/60	Gelatina 30/65	Gelatina 30/65	Gelatina 30/60
DD	17,6 ±0,2	18,3± 0,8	17,6 ±0,1	15,2 ±0,1	16,9 ±0,5
FPD (pg)	9,4 ±0,2	8,6 ±0,5	7,7 ±0,1	6,5 ±0,2	7,1 ±0,3
FPF (%)	46,8 ±1,0	42,9±2,5	38,7 ±0,5	32,3 ±0,9	35,5 ± 1,4
DUSA	N/D	17,4 ±1,4	16,8 ±0,7	N/D	16,5 ±1,4
t=3 30/65	HPMC 30/65	Gelatin 25/60	Gelatin 30/65	Gelatin 30/65	Gelatin 30/60
DD	17,2 ±0,2	17,8 ±1,8	18,3 ±0,1	16,2 ±0,4	16,4 ±0,4
FPD (pg)	9,1 ±0,1	7,9 ±0,3	7,5 ±0,1	6,1 ±0,2	5,8 ±0,1
FPF (%)	45,8 ±0,3	39,6 ±1,3	37,3 ±0,7	30,7 ±0,8	28,8 ±0,5
DUSA	N/D	16,0 ±0,7	16,7	N/D	15,7 ±0,6
[00116]	Em cada caso, usanc	o cápsulas de HPMC, a FPF iniciou

em um nível maior em relação aos pós equivalentes em cápsulas de gelatina e permaneceu alta (pelo menos em 44%) durante o período de 3 meses. Em cada caso, usando cápsulas de gelatina, a FPF iniciou no nível ligeiramente menor do que aquele que tinha sido observado com cápsulas de HPMC, mas também em diversos exemplos caiu significativamente para 30% ou menos durante o período de 3 meses. [00117] Esse estudo sustenta o benefício de usar uma cápsula de baixa umidade na resolução do problema apresentado por glicopirrolato micronizado como descrito em linhas gerais acima.

[00118] Esse estudo também sustenta nossa convicção de que o

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 38/56

36/45 processo básico de aerossolização é mais eficiente com cápsulas de HPMC em comparação com cápsulas de gelatina. Acreditamos que isso é devido à perfuração aperfeiçoada de orifícios formados nas cápsulas de HPMC.

Exemplo 6 [00119] Como dispositivo alternativo, foi utilizado um sistema protótipo denominado GyroHaler (como brevemente descrito acima). Esse dispositivo protege a formulação de umidade ao conter o pó em fitas de blíster laminadas pré-dosadas. Conseqüentemente, nenhuma fonte de umidade fica disponível ao pó permitindo que a integridade dos lacres seja mantida.

[00120] Neste estudo, misturas contendo 250 pg em 15 mg ou 20 pg em 25 mg de glicopirrolato foram produzidas usando o método seguinte. Essa mistura compreendeu aproximadamente 90% de lactose como veículo grande Pharmatose 150, entre aproximadamente 9 e 10% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato de magnésio e o brometo de glicopirrônio micronizado. Os pós foram misturados em um misturador de alto cisalhamento, em uma etapa.

[00121] O pó foi dosado em cada blíster laminado que foi subseqüentemente selado com uma cobertura de lâmina de alumínio. O dispositivo foi acionado deixando uma cabeça de perfuração perfurar a cobertura do blíster. Os pós foram então extraídos através do bocal e lançados em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), a 60 l/min, usando o método definido na Farmacopéia Européia, 2002. Em cada caso, as frações de partículas finas ficaram entre 45 e 50%. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose transferida em cada caso.

Exemplo 7 [00122] O efeito de condicionamento sob glicopirrolato micronizado

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 39/56

37/45 foi investigado. Uma batelada inicial de glicopirrolato Ά' foi micronizada sob 0,98 MPa (9,8 bars) com taxa de alimentação de 0,2 kg/hora. Esse material foi então condicionado em uma bandeja a 25°C/60% de UR, com ou sem agitação/rotação. Cada um desses pós foi classificado em relação a tamanho de partículas por Sympatec. Os pós foram então formulados usando o método descrito em linhas gerais no Exemplo 4, como dose de 20 pg em 25 mg de pó com 0,15% de estearato de magnésio e carregados em cápsulas de gelatina. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal.

[00123] Uma segunda batelada de glicopirrolato 'B' foi micronizada sob 0,98 MPa (9,8 bars) com taxa de alimentação de 0,3 kg/hora. Esse pó foi classificado em relação a tamanho de partículas por Sympatec. Os pós foram então formulados usando o método descrito em linhas gerais no Exemplo 4, como dose de 20 pg em 25 mg de pó com 0,15% de estearato de magnésio e carregados em cápsulas de gelatina. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal.

[00124] Uma terceira batelada de glicopirrolato 'C' foi micronizada sob 0,98 MPa (9,8 bars) com taxa de alimentação de 0,4 kg/hora. Esse material foi então condicionado em uma bandeja a 25°C/60% de UR, com ou sem agitação/rotação. Cada um desses pós foi classificado em relação a tamanho de partículas por Sympatec. Os pós foram então

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 40/56

38/45 formulados usando o método descrito em linhas gerais no Exemplo 4, como dose de 20 pg em 25 mg de pó com 0,15% de estearato de magnésio e carregados em cápsulas de gelatina. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal.

[00125] Uma quarta batelada de glicopirrolato 'D' foi micronizada sob 0,88 MPa (8,8 bars) com taxa de alimentação de 0,4 kg/hora. Esse pó foi classificado em relação a tamanho de partículas por Sympatec. O pó foi então formulado usando o método descrito em linhas gerais no Exemplo 4, como dose de 20 pg em 25 mg de pó com 0,15% de estearato de magnésio e carregados em cápsulas de gelatina. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal. [00126] Uma quinta batelada de glicopirrolato Έ foi micronizada sob 0,78 MPa (7,8 bars) com taxa de alimentação de 0,4 kg/hora. Esse material foi então condicionado em uma bandeja a 25°C/60% de UR, com ou sem agitação/rotação. Cada um desses pós foi classificado em relação a tamanho de partículas por Sympatec. Os pós foram então formulados usando o método descrito em linhas gerais no Exemplo 4, como dose de 20 pg em 25 mg de pó com 0,15% de estearato de magnésio e carregados em cápsulas de gelatina. A fração de partículas finas foi avaliada disparando as cápsulas de um dispositivo Miat MonoHaler em um aparelho de colisão multiestágio contendo líquido (impinger), usando o método definido na Farmacopéia Européia, 4^a

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Edição, 2002. A fração de partículas finas foi definida aqui como a fração mássica menor que 5 pm em relação à dose nominal.

[00127] Os resultados de cada um dos testes nas bateladas A a E são resumidos abaixo. As bateladas A1, C1 e E1 não foram condicionadas. As bateladas A2, C2 e E2 foram condicionadas a 25°C/60% de UR e as bateladas A3, C3 e E3 foram condicionadas a 25°C/60% de UR com rotação.

	GP (MPa)	Taxa de alimen- tação (kg/h)	Dgo pm	D50 pm	D10 pm	T=0	T=2 semanas
% FPD	MMAD (pm)	%FPD	MMAD (pm)
A1	0,98	0,2	3,68	1,95	0,81	34,7	2,8	30,5	3,2
A2	10,02	3,89	1,22	ND	ND	ND	ND
A3	9,78	4,03	1,24	34,5	2,8	31,5	3,1
B	0,98	0,3	4,25	2,14	0,85	ND	ND	ND	ND
C1	0,98	0,4	4,83	2,41	0,95	39,9	3,9	35,5	4,0
C2	7,84	3,76	1,24	39,2	3,3	34,0	3,6
C3	8,23	3,97	1,24	39,9	3,2	37,9	3,4
D	0,88	0,4	4,86	2,44	0,98	37,9	3,2	31,9	3,6
E1	0,78	0,4	4,88	2,47	1,01	39,9	3,3	33,3	3,4
E2	7,08	3,61	1,28	ND	ND	ND	ND
E3	7,85	3,79	1,23	38,7	3,2	32,7	3,7

Resultados de Experiência de Micronização [00128] Os dados de tamanhos de partículas de Malvern mostram que o tamanho de partículas pode ser influenciado por taxa de alimentação de pós. A relação entre taxa de alimentação e tamanho das partículas obtido é provavelmente não-linear. Assim, dependendo de quão próxima a operação é das condições mais sensíveis, um efeito poderá ou não ser observado. Aqui, um efeito é observado. Similarmente, seria esperado um efeito com pressão de moagem, mas em contraste esses dados sugerem que entre 0,8 e 1,0 MPa (entre 8 e 10 bars) parece estar acima das condições sensíveis a pressão, de modo que pouca alteração em d50 é observada sob taxa de alimentação consPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 42/56

40/45 tante.

[00129] Em cada caso, o d50s de Malvern cresce significativamente sob exposição a umidade, dobrando o diâmetro que provavelmente representa formação de aglomerados duros de ~8 equivalentes de partículas primárias. Isso é consistente com formação de pontes sólidas, como se anticipa da transição amorfo para cristalino. Entretanto, é interessante notar que os MMADs produzidos a partir de testes de dispersão das formulações não espelham tal crescimento quando se compara com as formulações.

[00130] Sugere-se que o dispersor de Malvern não foi suficientemente forte para destruir essas pontes sólidas em partículas primárias. Contudo, a ação de moagem que ocorre quando esses materiais de fármacos foram misturados no misturador de alto cisalhamento com partículas de lactose grandes contidas na Pharmatose 150M pode ser bastante substancial (isto é, maior que aproximadamente 50 pm) e poderá também ser suficiente para retornar os aglomerados de fármacos a seu tamanho primário, pelo menos transientemente.

Exemplo 8

Glicopirrolato Mecanofundido com Estearato de Magnésio

Mistura 1: Brometo de Glicopirrolato Micronizado + 5% de Estearato de Magnésio [00131] Um estudo adicional foi conduzido para examinar a mecanofusão do fármaco com um agente de controle de força. O agente de controle de força usado foi estearato de magnésio. As misturas foram preparadas usado o sistema AMS-MINI Hosokawa (Hosokawa Micron Ltd.), misturando 95% de brometo de glicopirrolato micronizado com 5% de estearato de magnésio por 60 minutos a aproximadamente 4.000 rpm.

[00132] Esse pó foi mantido armazenado em um frasco selado por aproximadamente 4 anos. A fim de determinar a eficácia desse matePetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 43/56

41/45 rial após esse tempo, misturas foram produzidas misturas e uma formulação selecionada testada em relação a desempenho como aerossol.

[00133] Como o nome sugere, mecanofusão é termo que se refere a um processo de revestimento a seco projetado projetado para fundir mecanicamente um material convidado em um material hospedeiro. O processo foi conduzido aqui a fim de obter um pó de fármaco que fosse menos suscetível a formação de pontes sólidas e instabilidade afim tal como via recristalização com o tempo.

[00134] Para mecanofusão o material convidado é geralmente menor e/ou mais macio do que o hospedeiro. O equipamento usado para mecanofusão é distinto de técnicas alternativas de mistura e moagem ao apresentar uma interação particular entre um ou mais elementos internos e uma parede do recipiente, e se baseiam em proporcionar energia por meio de força compressiva controlada e substancial. Equipamento adequado para mecanofusão inclui a faixa de MecanoFusão de sistemas produzidos por Hosokawa, a faixa de sistemas Cyclomix produzidos por Hosokawa, os sistemas Nobilta produzidos por Hosokawa, o Hybridiser produzido por Nara e todos os sistemas relacionados com tais sistemas. Moinhos tais como moinhos de esferas poderão também ser usados para esse fim, como o podem moinhos a pinos, moinhos a discos, moinhos de almofarizes e outros moinhos tais como estes. Moinhos a jatos poderão também ser usados.

[00135] Em uma modalidade, o pó é comprimido entre a depuração fixada da parede do tambor e um ou mais elementos internos com alta velocidade relativa entre tambor e elemento. A parede interna e o elemento curvado formam juntamente uma folga ou vão em que as partículas são prensadas juntamente. Como resultado, as partículas experimentam forças de cisalhamento muito altas e tensões compressivas muito intensas à medida que são capturadas entre a parede interna do

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 44/56

42/45 tambor e o elemento interno. As partículas são prensadas umas contra as outras com suficiente energia para aquecer localmente e amolecer, romper, distorcer, nivelar e envolver as partículas aditivas em torno da partícula-núcleo para formar um revestimento. A energia é geralmente suficiente para fragmentar aglomerados e algum grau de redução de tamanho de ambos os componentes poderá ocorrer.

[00136] Um aspecto especialmente desejável dos processos descritos é que o material aditivo se torne deformado na moagem e possa untar-se ou fundir-se com a superfície das partículas ativas.

[00137] Para os fins deste método, todas as formas de co-moagem são abrangidas, incluindo métodos similares ou relacionados com aqueles métodos descritos acima. Por exemplo, métodos similares a MecanoFusão são abrangidos, tais como aqueles que utilizam rotores de velocidade muito alta (isto é, 1.000 a 50.000 rpm) com elementos que varrem as superfícies internas dos recipientes com pequenas folgas entre parede e elemento (isto é, 0,1 mm a 20 mm).

Mistura 2: Lactose Fina Mecanofundida + 1% de Estearato de Magnésio [00138] Bateladas foram preparadas combinando 198 g de lactose Sorbolac 400 (Meggle) com 2 g de estearato de magnésio. O Cyclomix (Hosokawa Micron Ltd., ajuste com 1 mm de folga) foi operado girando a 200 rpm. Metade da lactose foi adicionada seguida do estearato de magnésio e da lactose restante. A velocidade foi lentamente aumentada para girar a 2.000 rpm por 10 minutos.

Mistura 3: Lactose Como Veículo Grande Mecanofundida + 0,12% de Estearato de Magnésio [00139] Bateladas foram preparadas combinando 199,76 g de lactose Respitose SV003 (DMV) com 0,24 g de estearato de magnésio. O

Cyclomix (Hosokawa Micron Ltd., ajuste com 1 mm de folga) foi operado girando a 200 rpm. Metade da lactose foi adicionada seguida do

Petição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 45/56

43/45 estearato de magnésio e da lactose restante. A velocidade foi lentamente aumentada para girar a 2.000 rpm por 10 minutos.

[00140] Uma combinação de Misturas 1, 2 e 3 compreendendo fármaco tratado, lactose fina e lactose grossa como veículo foi preparada como segue: 90% de Mistura 3 + 9,5% de Mistura 2 + 0,5% de Mistura

1. Os pós foram colocados em camadas em um recipiente de vidro. O recipiente foi selado e os pós misturados em um misturador por centrifugação Turbula a 37 rpm por 10 minutos.

[00141] 10 cápsulas foram enchidas com 25 mg ± 5 mg desse pó a fim de atingir uma dose de aproximadamente 120 pg de glicopirrolato. Todas as 10 cápsulas foram então disparadas de um MonoHaler (Miat) a 70 l/min em um TSI. Os estágios 1 e 2 foram analisados por espectroscopia de UV a 220 nm. Uma fração média de partículas finas de 40% foi calculada para essa mistura, onde a fração foi calculada como aquela menor que 5 pm.

[00142] Isso demonstrou que o pó de fármaco havia exibido excelente estabilidade durante armazenamento de 4 anos e foi capaz de produzir uma boa nuvem de partículas finas sob aerossolização de um inalador.

Condicionamento de partículas de fármaco micronizadas [00143] O exemplo acima ilustra como partículas de fármaco micronizadas poderão ser condicionadas, a fim de reduzir o material nãocristalino superficial presente. O condicionamento envolve expor glicopirrolato a condições úmidas de 30-100 de UR, preferencialmente de 40-95 de UR, 45-95 de UR ou 50-90 de UR. O pó de glicopirrolato é preferencialmente colocado em uma bandeja para essa etapa e o pó é preferencialmente agitado ou girado para assegurar que todas as partículas sejam igualmente expostas à atmosfera úmida. A rotação ou agitação também ajuda a evitar ou reduzir aglomeração das partículas durante o processo de condicionamento. O condicionamento preferenPetição 870180157242, de 30/11/2018, pág. 46/56

44/45 cialmente ocorre durante um período de pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 40 minutos, pelo menos cerca de 50 minutos, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 8,

10, 12, 14, 18, 24, 36 ou 48 horas.

[00144] Condicionamento poderá também ser obtido de várias maneiras alternativas. Algumas abordagens gerais adicionais são descritas em linhas gerais abaixo.

[00145] Partículas extraídas do processo de micronização dinâmica são coletadas e poderão ser transportadas para um recipiente adequado para condicionamento sob uma umidade controlada. Em tal sistema, preferencialmente as partículas são todas expostas à umidade por tempo suficiente para que ocorra o processo de absorção de água e de recristalização. Preferencialmente todo o pó permanece no recipiente do começo ao fim desse processo.

[00146] Se o próprio processo de micronização foi conduzido usando gás sob umidade elevada, essa exposição seria menos fácil de controlar. Enquanto pó poderia ser condicionado no sistema de coleta, pó adicionado no final do processo teria menos tempo de se condicionar do que pó adicionado no início.

[00147] A Umidade Relativa poderá situar-se na faixa de 30 a 100%, mais preferencialmente de 40 a 95%, mais preferencialmente de 45 a 95% e ainda mais preferencialmente de 50 a 90%. A temperatura poderá ser variada, e preferecialmente situar-se na faixa de 5°C a 90°C, mais preferencialmente de 10°C a 50°C.

[00148] O recipiente poderá ser, por exemplo, uma bandeja ou um saco. Ele deve permitir exposição adequada da superfície do pó à umidade aplicada da atmosfera. O pó poderá ser agitado ou não. Se o pó é colocado em uma bandeja, ele é preferencialmente distribuído de maneira uniforme em uma camada relativamente delgada sobre a

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45/45 bandeja.

[00149] Como alternativa, o pó micronizado poderá ser transferido para um sistema que cria um leito fluidizado do pó micronizado. Tais sistemas são conhecidos no estado da técnica. O pó micronizado é difícil de fluidizar isoladamente e, conseqüentemente, meios de fluidização são vantajosamente adicionados, tais como metal, plástico, vidro ou contas de cerâmica, tipicamente com diâmetros na faixa de 100 pm a 5 mm.

[00150] Uma técnica de aerossol em leito fluidizado para esse fim poderia ser aquele tal como descrito por Morton e outros (J. Aerosol Science, Vol. 26, No.3, p. 353, e referências contidas nessa publicação).

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Claims (16)

1. Método para preparar uma formulação de pó seco adequada para inalação, que compreende glicopirrolato e estearato de magnésio, caracterizado pelo fato que o glicopirrolato é micronizado e depois submetido a uma etapa de condicionamento;

sendo que a etapa de condicionamento envolve exposição controlada do glicopirrolato à umidade durante pelo menos 48 horas;

sendo que a dita etapa de condicionamento inclui ainda a exposição a condições úmidas de 30-100% de umidade relativa a temperaturas entre 5Ό e 90Ό; e sendo que na dita etapa de condicionamento, o glicopirrolato micronizado é colocado:

(a) em uma bandeja e opcionalmente sujeito a agitação ou rotação durante o condicionamento para assegurar que todas as partículas estão igualmente expostas à atmosfera úmida; ou (b) em um sistema de leito fluidizado, opcionalmente na presença de meios de fluidização, e sendo que o dito método compreende ainda armazenar a formulação em embalagem produzida a partir de um material que apresenta um teor de umidade inferior a 10%.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o condicionamento envolve a exposição de glicopirrolato a condições úmidas de 50-90% de umidade relativa.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o condicionamento envolve a exposição do glicopirrolato a temperaturas entre 10 e 50Ό.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o teor de estearato de magnésio na formulação é >0,05% e <5%.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações

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2/3

1 a 4, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende ainda um ou mais agentes ativos selecionados de entre um agonista β2, esteróides, anticolinérgicos e inibidores da fosfodiesterase 4.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação é armazenada em uma cápsula de hidroxipropil-metilcelulose.

7. Formulação de pó seco adequada para inalação que compreende glicopirrolato e estearato de magnésio, caracterizada pelo fato de que é produzida pelo método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

8. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o teor de estearato de magnésio na formulação é >0,05% e <5%.

9. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende ainda um ou mais outros agentes ativos adicionais ao glicopirrolato.

10. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o um ou mais agentes ativos adicionais são selecionados a partir de um p2-agonista, esteróides, anticolinérgicos e inibidores da fosfodiesterase 4.

11. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizada pelo fato de que a formulação é armazenada em embalagens produzidas a partir de um material que apresenta um teor de umidade inferior a 10%.

12. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação

11, caracterizada pelo fato de que a formulação é armazenada em uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose.

13. Formulação de pó seco, de acordo com a reivindicação

12, caracterizada pelo fato de que as cápsulas de HPMC são armazenadas em um ambiente selado, tal como uma camada adicional de

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3/3 embalagem de lâmina.

14. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizada pelo fato de que a formulação é armazenada em embalagens que são capazes de impedir o ingresso de umidade de fontes externas, tal qual a própria embalagem é protegida contra o ingresso de umidade externa fontes.

15. Dispositivo de inalação de pó seco, caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação de pó seco, como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 14.

16. Formulação de pó seco, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso como agente antimuscarínico, opcionalmente para o tratamento de DPOC, asma, fibrose cística e doenças das vias aéreas relacionadas.