ES2546982T3 - Composiciones de polvo seco de glicopirrolato y estearato magnésico - Google Patents
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Abstract
Una formulación de polvo seco adecuada para la inhalación que comprende glicopirrolato y estearato magnésico, en la que el glicopirrolato se microniza y después se somete a una etapa de acondicionamiento, dicha etapa incluye la exposición a condiciones de humedad del 50-90% de HR a temperaturas de 10 a 50ºC durante al menos 48 horas.
Description
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las partículas finas en la formulación de polvo, por lo que favorece la desaglomeración tras la dispensación del polvo desde el inhalador de polvo seco. Se describen agentes de control de fuerza adecuados en el documento WO 96/23485, y consisten preferiblemente en un material fisiológicamente aceptable, a pesar del hecho de que el material puede no alcanzar siempre el pulmón.
El agente de control de fuerza puede comprender uno o más compuestos seleccionados de aminoácidos y derivados de los mismos, y péptidos y derivados de los mismos, y los péptidos tienen preferiblemente un peso molecular de 0,25 a 1000 Kda. Los aminoácidos, péptidos y derivados de péptidos son fisiológicamente aceptables y proporcionan una liberación o desaglomeración aceptable de las partículas de material activo en la inhalación. Cuando el agente de control de fuerza comprende un aminoácido, puede ser uno o más de cualquiera de los aminoácidos siguientes: leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, y fenilalanina. El agente de control de fuerza puede ser una sal o un derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartamo o acesulfamo K. También se pueden usar las formas D y DL de los aminoácidos.
Los agentes de control de fuerza pueden incluir una o más sustancias hidrosolubles. Esto ayuda a la absorción del agente de control de fuerza por el organismo si alcanza el pulmón inferior. El agente de control de fuerza puede incluir iones dipolares, que pueden ser zwitteriones. También es ventajoso incluir un agente de dispersión como agente de control de fuerza, para ayudar en la dispersión de la composición en los pulmones. Los agentes de dispersión adecuados incluyen tensioactivos tales como tensioactivos pulmonares conocidos (p.ej. ALEC, marca comercial registrada) que comprenden fosfolípidos, por ejemplo, mezclas de DPPC (dipalmitoil fosfatidilcolina) y PG (fosfatidilglicerol). Otros tensioactivos adecuados incluyen, por ejemplo, dipalmitoil fosfatidiletanolamina (DPPE), dipalmitoil fosfatidilinositol (DPPI).
El agente de control de fuerza comprende un estearato de metal, o un derivado del mismo, por ejemplo, estearil fumarato sódico o estearil lactilato sódico. De manera ventajosa, comprende un estearato de metal. Por ejemplo, estearato de zinc, estearato magnésico, estearato cálcico, estearato sódico o estearato de litio. En esta invención, el material aditivo comprende o consiste en estearato magnésico.
El agente de control de fuerza puede incluir uno o más materiales tensioactivos, en particular materiales que son tensioactivos en estado sólido, que pueden ser solubles en agua o dispersables en agua, por ejemplo lecitina, en particular lecitina de soja, o sustancialmente insolubles en agua, por ejemplo ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico, o derivados (tales como ésteres y sales) de los mismos tales como behenato de glicerilo. Los ejemplos específicos de tales materiales son fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos; ácido láurico y sus sales, por ejemplo, lauril sulfato sódico, lauril sulfato magnésico; triglicéridos tales como Dynsan 118 y Cutina HR; y ésteres de carbohidratos en general. De manera alternativa, el agente de control de fuerza puede comprender colesterol.
Otros agentes de control de fuerza posibles incluyen benzoato sódico, aceites hidrogenados que son sólidos a temperatura ambiente, talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón. También son útiles como agentes de control de fuerza los agentes que forman películas, ácidos grasos y sus derivados, así como lípidos y materiales similares a lípidos.
Los agentes de control de fuerza que son especialmente adecuados para el uso incluyen estearato magnésico, aminoácidos que incluyen leucina, lisina, arginina, histidina, cisteína y sus derivados, lecitina y fosfolípidos. Se espera que la inclusión de estos agentes de control de fuerza mejore la eficacia del glicopirrolato para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como EPOC, asma o FQ.
Además, se cree que es importante que cualquier agente de control de fuerza esté presente de manera predominante sobre la superficie de las partículas de glicopirrolato, además de o en vez de estar sobre la superficie de las partículas del vehículo. Se ha descubierto que es ventajoso un método de mezcla de cizalladura elevada para conseguirlo.
Además de reducir la cohesión entre las partículas finas de la formulación de glicopirrolato, los materiales aditivos, que incluyen los agentes de control de fuerza mencionados anteriormente, pueden tener beneficios adicionales cuando se usan en la presente invención. Se ha propuesto que ciertos agentes de control de fuerza, tales como estearato magnésico, son capaces de reducir por sí mismos la entrada de humedad en la formulación de polvo seco. Además, muchos agentes de control de fuerza actúan como tensioactivos. Cuando estos agentes se administran en el pulmón, tienden a repartirse rápidamente por la superficie del pulmón. Se ha postulado que esta dispersión rápida de los tensioactivos puede ayudar eficazmente en la dispersión del glicopirrolato en la formulación, por lo que ayuda y potencia su efecto terapéutico.
A partir de lo anterior, se puede observar que las mejoras deseadas en la fracción de partículas finas de las formulaciones de polvo seco que contienen glicopirrolato durante un periodo adecuado para un producto de inhalación (p.ej. 1, 2, 3 años) se pueden alcanzar mediante un acondicionamiento adecuado, y/o mediante la protección de la formulación de la humedad, y/o mediante la incorporación adecuada de un aditivo, tal como un
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Preferiblemente, los agentes activos adicionales son agentes farmacéuticamente activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como agonistas β2, esteroides, anticolinérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa 4, y similares. En una realización, la formulación no incluye formoterol.
Los siguientes ejemplos sirven para apoyar la invención discutida anteriormente.
Ejemplo 1 (Ejemplo de Referencia)
Formulación A
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 60 µg.
Formulación B
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 120 µg.
Formulación C
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 60 µg.
Formulación D
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 120 µg.
Formulación E
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 60 µg.
Formulación F
La mezcla comprendió bromuro de glicopirronio micronizado, con Pharmatose 150M (DMV), mezclado para proporcionar una dosis de 120 µg.
Estos polvos se cargaron después como dosis adecuadas de 60 µg y 120 µg en cápsulas de gelatina. Estas se envasaron después y se almacenaron en las condiciones seleccionadas de 40ºC/70% de HR, 30ºC/60% de HR y 25ºC/60% de HR.
La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. Se midió la dosis administrada (DA), dosis de partículas finas (DPF) y fracción de partículas finas (FPF). La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis administrada en cada caso. La dosis administrada (DA) se determinó también mediante la recogida en un tubo DUSA mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea de 2002. Los ensayos se llevaron a cabo en los momentos seleccionados de hasta 9 meses, y los resultados se resumen en las Tablas siguientes:
Estabilidad de la Formulación A (60 µg), almacenada a 25ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- 0
- 52 53 24 45
- 1
- 51 50 19 39
- 2
- 55 51 20 39
- 3
- 53 53 21 40
- 6
- 46 50 20 40
Estabilidad de la Formulación A (60 µg), almacenada a 40ºC/70% de HR 9
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- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- 9
- 43 45 12 27
Estabilidad de la Formulación D (120 µg), almacenada a 25ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- 0
- 97 105 32 31
- 4
- - 99 28 29
- 9
- 99 97 23 24
Estabilidad de la Formulación D (120 µg), almacenada a 30ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- 0
- 97 105 32 31
- 9
- 99 98 24 25
Estabilidad de la Formulación E (60 µg), almacenada a 25ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- Liberación
- 45 51 16 31
- Asentamiento*
- 48 52 14 26
- Asentamiento + 4
- 45 47 10 20
* El asentamiento fue 3 meses tras la fecha de liberación Estabilidad de la Formulación E (60 µg), almacenada a 30ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- Liberación
- 45 51 16 31
- Asentamiento*
- 48 52 14 26
- Asentamiento + 4
- 48 48 10 21
* El asentamiento fue 3 meses tras la fecha de liberación 10 Estabilidad de la Formulación F (120 µg), almacenada a 25ºC/60% de HR
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- Liberación
- 97 107 33 31
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- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- Asentamiento*
- 102 108 31 29
- Asentamiento + 4
- 99 105 24 23
- *
- El asentamiento fue 3 meses tras la fecha de liberación Estabilidad de la Formulación F (120 µg), almacenada a 30ºC/60% de HR
- *
- El asentamiento fue 3 meses tras la fecha de liberación
- Tiempo (meses)
- DUSA MSLI
- DA (µg)
- DA (µg)
- DPF (µg) FPF (%)
- Liberación
- 97 107 33 31
- Asentamiento*
- 102 108 31 29
- Asentamiento + 4
- 103 106 23 22
A partir de este estudio de estabilidad se puede observar que en todas las formulaciones se redujo el rendimiento de FPF durante el periodo de estabilidad cuando se almacenaron a 30ºC/60% de HR o 40ºC/75% de HR. Sin embargo, a 25ºC/60% de HR, las Formulaciones A y B tuvieron una reducción relativamente pequeña de FPF en comparación con las otras formulaciones, en las que se redujo de manera más marcada.
Las Formulaciones A y B también tuvieron una FPF sustancialmente mayor en la liberación en comparación con las otras formulaciones, lo que indica una gran variación entre estas mezclas, por otra parte similares.
Ejemplo 2 (Ejemplo de Referencia)
Formulaciones dirigidas a 480 µg con estearato magnésico
Formulación 1
Esta mezcla comprendió un 90% de lactosa portadora gruesa Capsulac, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato magnésico y 1,92% de bromuro de glicopirronio micronizado. La lactosa Sorbolac 400 se mezcló con el estearato magnésico y el bromuro de glicopirronio micronizado en una mezcladora de cizalladura elevada Kenwood Mini Chopper durante 5 minutos. A intervalos de 1 minuto las paredes de la mezcladora se limpiaron para optimizar la mezcla.
Esta pre-mezcla se intercaló después entre 2 capas de la lactosa portadora gruesa Capsulac en un recipiente con forma de cápsula, y después se mezcló en una mezcladora Turbula durante 1 hora a 42 rpm, seguido de 10 minutos a 62 rpm para mejorar la uniformidad del contenido.
Formulación 2
Esta mezcla comprendió un 90% de lactosa portadora gruesa Pharmatose 325, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato magnésico y 1,92% de bromuro de glicopirronio micronizado. La lactosa Sorbolac 400 se mezcló con el estearato magnésico y el bromuro de glicopirronio micronizado en una mezcladora de cizalladura elevada Kenwood Mini Chopper durante 5 minutos. A intervalos de 1 minuto las paredes de la mezcladora se limpiaron para optimizar la mezcla.
Esta pre-mezcla se intercaló después entre 2 capas de la lactosa portadora gruesa Pharmatose 325 en un recipiente con forma de cápsula, y después se mezcló en una mezcladora Turbula durante 1 hora a 42 rpm.
Formulaciones 3 y 4 (repetidas)
Estas mezclas repetidas comprendieron un 90% de lactosa portadora gruesa Pharmatose 325, 7,8% de Sorbolac 400, 0,25% de estearato magnésico y 1,92% de bromuro de glicopirronio micronizado. La lactosa Sorbolac 400 se mezcló con el estearato magnésico y la lactosa portadora gruesa Pharmatose 325 en una mezcladora de cizalladura elevada GrindoMix durante 1 minuto a 2000 rpm. Esto se dejó durante 1 hora para reducir la carga electrostática en la masa de polvo.
Después se intercaló bromuro de glicopirronio micronizado entre 2 capas de esta pre-mezcla en la mezcladora GrindoMix, y se mezcló durante 5 minutos a 2000 rpm.
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Estos polvos se cargaron después como las dosis adecuadas de 400 µg, 250 µg y 20 µg en cápsulas de gelatina, y se envasaron en bolsas de plástico. Estas se envasaron después en las condiciones de 40ºC/75% de HR, 30ºC/60% de HR y 25ºC/60% de HR. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal en cada caso. Los ensayos seleccionados se llevaron a cabo en tiempos de hasta 52 semanas.
Los datos se resumen en las tablas siguientes.
- Estudio Aerodinámico -FPF (ND) %
- Tiempo (semanas)
- 400 µg 40ºC/75% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,6 ± 1,3
- 4
- 30,1 ± 1,9
- 12
- 26,5 ± 1,4
- 31
- 23,9 ± 2,6
- Tiempo (semanas)
- 400 µg 30ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,6 ± 1,3
- 4
- 41,4 ± 0,9
- 12
- 40,7 ± 1,3
- 31
- 36,7 ± 1,1
- 42
- 38,4 ± 0,9
- 52
- 38,4 ± 0,8
- Tiempo (semanas)
- 400 µg 25ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,6 ± 1,3
- 12
- 42,0 ± 2,4
- 31
- 39,0 ± 2,5
- 42
- 44,9 ± 0,3
- 52
- 40,3 ± 1,2
- Estudio Aerodinámico -FPF (ND) %
- Tiempo (semanas)
- 250 µg 40ºC/75% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 39,5 ± 2,0
- 4
- 27,6 ± 0,7
- 12
- 21,3 ± 1,1
- 31
- 19,9 ± 0,6
- Tiempo (semanas)
- 250 µg 30ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 39,5 ± 2,0
- 4
- 40,2 ± 1,5
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- Estudio Aerodinámico -FPF (ND) %
- 12
- 35,6 ± 2,1
- 31
- 31,1 ± 2,5
- 42
- 36,9 ± 0,5
- 52
- 32,2 ± 4,4
- Tiempo (semanas)
- 250 µg 25ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 39,5 ± 2,0
- 12
- 39,2 ± 2,9
- 31
- 39,0 ± 1,5
- 42
- 39,1 ± 0,6
- 52
- 34,5 ± 1,1
- Estudio Aerodinámico -FPF (ND) %
- Tiempo (semanas)
- 20 µg 40ºC/75% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,3 ± 1,9
- 4
- 20,8 ± 1,1
- 8
- 18,4 ± 0,9
- 12
- -
- Tiempo (semanas)
- 20 µg 30ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,3 ± 1,9
- 4
- 35,5 ± 1,4
- 8
- 29,0 ± 0,3
- 12
- 28,8 ± 0,5
- Tiempo (semanas)
- 20 µg 25ºC/60% de HR Envasado en Bolsa de Plástico
- 0
- 42,3 ± 1,9
- 4
- 39,1 ± 0,4
- 8
- 41,2 ± 0,4
- 12
- 37,3 ± 0,2
- 23
- 36,2 ± 1,7
- 26
- 31,0 ± 0,5
- 40
- 31,8 ± 1,0
- 50
- 32,8 ± 1,3
En cada caso, el valor de FPF en el momento inicial fue aproximadamente del 40%. Sin embargo, en cada caso, en el material almacenado a 40ºC/75% de HR, la FPF se había reducido por debajo del 30% después de 4 semanas, y en la mayoría de los casos hasta aproximadamente un 20% después de 12 semanas. En los 250 µg del material
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almacenado a 30ºC/60% de HR, la FPF se había reducido hasta cerca del 30% después de 31 semanas, y en los 20 µg del material almacenado a 30ºC/60% de HR, la FPF se había reducido por debajo del 30% después de 8 semanas.
En los 250 µg del material almacenado a 25ºC/60% de HR, la FPF se había reducido hasta cerca del 35% después de 52 semanas, y en los 20 µg del material almacenado a 25ºC/60% de HR, la FPF se había reducido hasta alrededor del 30% después de 26 semanas.
Por lo tanto, se concluyó que el estearato magnésico no estaba proporcionando protección hacia la inestabilidad en estas formulaciones prototípicas. Se propusieron varias medidas:
Incrementar el nivel de estearato magnésico
Acondicionar el fármaco mediante una pre-exposición a la humedad
Acondicionar los excipientes y aditivos mediante una pre-exposición a un medio de baja humedad
Acondicionar las cápsulas mediante una pre-exposición a un medio de baja humedad
Emplear cápsulas con un contenido bajo de humedad (p.ej. HPMC)
Investigar una sobreenvoltura de láminas de aluminio.
Ejemplo 4
En este nuevo estudio, se van a realizar mezclas que contienen 160 µg, 80 µg, 40 µg y 20 µg de glicopirrolato mediante el uso del método siguiente. Las mezclas comprenden aproximadamente un 90% de lactosa portadora gruesa Pharmatose 150, aproximadamente entre un 9 y 9,8% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato magnésico y el bromuro de glicopirronio micronizado. Los polvos se mezclan en una mezcladora de cizalladura elevada, en una etapa. Estos polvos se preacondicionan a un 40% de HR.
Ejemplo 5
Se hicieron mezclas que contenían 250 µg y 20 µg de glicopirrolato en 25 mg mediante el uso del método descrito en el Ejemplo 3. Se hicieron polvos con un 0,15% de estearato magnésico. Después se cargaron 25 mg de los polvos en cápsulas de HPMC y en cápsulas de gelatina, y se envasaron en bolsas de láminas de aluminio. Las cápsulas de gelatina se habían pre-acondicionado a un 40% de HR.
Estas se almacenaron después en unas condiciones de 30ºC/65% de HR. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea de 2002. Se midió la dosis administrada (DA), dosis de partículas finas (DPF) y fracción de partículas finas (FPF). La FPF se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal en cada caso. La dosis administrada (DA) se determinó también mediante la recogida en un tubo DUSA mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea de 2002.
Los polvos se ensayaron en el punto inicial y en los momentos seleccionados de uno y tres meses. Los resultados de los ensayos se resumen a continuación:
Con un 0,15% de Estearato Magnésico y 250 µg de Glicopirrolato
- CT
- re-micronizado re-micronizado Pre-clínico
- t=0
- Gelatina 0,15% HPMC 0,15% Gelatina 0,15% Gelatina 0,15%
- DA DPF (µg) FPF (%) DUSA
- 215,9 ± 3,7 106,1 ± 2,6 42,4 ± 1,0 204,7 ± 12,4 214,9 ± 7,7 116,8 ± 6,3 46,7 ± 2,5 N/A 203,5 ± 2,8 100,5 ± 2,3 40,2 ± 0,9 N/A 192,7 ± 6,6 98,8 ± 4,9 39,5 ± 2,0 188,4 ± 16,7
- t=1 30/65
- Gelatina 0,15% HPMC 0,15% Gelatina 0,15% Gelatina 0,15%
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- CT
- re-micronizado re-micronizado Pre-clínico
- DA DPF (µg) FPF (%) DUSA
- 196,2 ± 6,8 75,2 ± 7,2 30,1 ± 2,9 199,4 ± 10,4 209,3 ± 2,3 111,05 ± 1,6 44,4 ± 0,6 N/A 176,1 ± 5,7 66,0 ± 2,6 26,4 ± 1,1 N/A 30/60 202,7 ± 8,4 100,4 ± 3,7 40,2 ± 1,5 183,2 ± 13,6
Con un 0,15% de Estearato Magnésico y 20 µg de Glicopirrolato
- t=0
- HPMC Gelatina Gelatina Gelatina Pre-Acon Gelatina
- DA
- 18,1 ± 0,4 18,2 ± 0,3 17,3 ± 0,5 18,2 ± 0,3 17,0 ± 1,2
- DPF (µg)
- 10,1 ± 0,3 9,6 ± 0,2 8,8 ± 0,3 8,1 ± 0,2 8,5 ± 0,4
- FPF (%)
- 50,3 ± 1,3 47,8 ± 1,0 43,9 ± 1,5 40,5 ± 0,9 42,3 ± 1,9
- DUSA
- N/A 16,5 ± 0,6 16,2 ± 0,9 N/A 16,8 ± 0,7
- t=1
- HPMC 30/65 Gelatina 25/60 Gelatina 30/65 Gelatina 30/65 Gelatina 30/60
- DA
- 17,6 ± 0,2 18,3 ± 0,8 17,6 ± 0,1 15,2 ± 0,1 16,9 ± 0,5
- DPF (µg)
- 9,4 ± 0,2 8,6 ± 0,5 7,7 ± 0,1 6,5 ± 0,2 7,1 ± 0,3
- FPF (%)
- 46,8 ± 1,0 42,9 ± 2,5 38,7 ± 0,5 32,3 ± 0,9 35,5 ± 1,4
- DUSA
- N/A 17,4 ± 1,4 16,8 ± 0,7 N/A 16,5 ± 1,4
- t=3 30/65
- HPMC 30/65 Gelatina 25/60 Gelatina 30/65 Gelatina 30/65 Gelatina 30/60
- DA
- 17,2 ± 0,2 17,8 ± 1,8 18,3 ± 0,1 16,2 ± 0,4 16,4 ± 0,4
- DPF (µg)
- 9,1 ± 0,1 7,9 ± 0,3 7,5 ± 0,1 6,1 ± 0,2 5,8 ± 0,1
- FPF (%)
- 45,8 ± 0,3 39,6 ± 1,3 37,3 ± 0,7 30,7 ± 0,8 28,8 ± 0,5
- DUSA
- N/A 16,0 ± 0,7 16,7 N/A 15,7 ± 0,6
En cada caso con el uso de cápsulas de HPMC, la FPF comenzó a un nivel más elevado respecto de los polvos
5 equivalentes en cápsulas de gelatina y siguió siendo elevada (al menos un 44%) a lo largo del periodo de 3 meses. En cada caso con el uso de cápsulas de gelatina, la FPF comenzó a un nivel ligeramente menor que el que se había observado con las cápsulas de HPMC, pero también en varios casos se redujo significativamente a lo largo del periodo de 3 meses al 30% o menos.
Este estudio apoya el beneficio de usar una cápsula de humedad baja para resolver el problema presentado por el 10 glicopirrolato micronizado como se resumió anteriormente.
Este estudio también apoya la creencia de que el procedimiento de aerosolización básica es más eficaz con las cápsulas de HPMC comparado con las cápsulas de gelatina. Se cree que esto es debido a la perforación mejorada de orificios formados en las cápsulas de HPMC.
Ejemplo 6 (Ejemplo de Referencia)
15 Como dispositivo alternativo, se usó un sistema prototípico denominado GyroHaler (como se describió de forma
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breve anteriormente). Este dispositivo protege a la formulación de la humedad conteniendo el polvo en tiras de blísteres laminares con dosis medidas previamente. Por lo tanto, no hay disponible ninguna fuente de humedad para el polvo, con tal de que se mantenga la integridad de los sellos.
En este estudio, se hicieron mezclas que contenían 250 µg en 15 mg o 20 µg en 25 mg de glicopirrolato mediante el uso del método siguiente. Esta mezcla comprende aproximadamente un 90% de lactosa portadora gruesa Pharmatose 150, aproximadamente entre un 9 y 10% de Sorbolac 400, 0,15% de estearato magnésico y el bromuro de glicopirronio micronizado. Los polvos se mezclaron en una mezcladora de cizalladura elevada, en una etapa.
Se depositó una cantidad medida del polvo en cada blíster laminar, que se selló posteriormente con una tapa laminar. El dispositivo se accionó permitiendo que un cabezal de perforación perforase la tapa del blíster. Los polvos se extrajeron entonces a través de la boquilla hacia un impactador líquido de múltiples etapas, a 60 l/min, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea de 2002. En cada caso, las fracciones de partículas finas estuvieron entre el 45 y el 50%. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis administrada en cada caso.
Ejemplo 7
Se investigó el efecto del acondicionamiento sobre el glicopirrolato micronizado. Se micronizó un lote inicial de glicopirrolato 'A' a 9,8 bares con una velocidad de alimentación de 0,2 kg/hora. Este material se acondicionó después en una bandeja a 25ºC/60% de HR, con o sin agitación/volteo. Se midió el tamaño de cada uno de estos polvos mediante un dispositivo Sympatec. Los polvos se formularon después mediante el uso del método resumido en el Ejemplo 4, en forma de una dosis de 20 µg en 25 mg de polvo con un 0,15% de estearato magnésico y se cargaron en cápsulas de gelatina. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal.
Se micronizó un segundo lote de glicopirrolato 'B' a 9,8 bares con una velocidad de alimentación de 0,3 kg/hora. Se determinó el tamaño de este polvo mediante un dispositivo Sympatec. El polvo se formuló después mediante el uso del método resumido en el Ejemplo 4, en forma de una dosis de 20 µg en 25 mg de polvo con un 0,15% de estearato magnésico y se cargaron en cápsulas de gelatina. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal.
Se micronizó un tercer lote de glicopirrolato 'C' a 9,8 bares con una velocidad de alimentación de 0,4 kg/hora. Este material se acondicionó después en una bandeja a 25ºC/60% de HR, con o sin agitación/volteo. Se midió el tamaño de cada uno de estos polvos mediante un dispositivo Sympatec. Los polvos se formularon después mediante el uso del método resumido en el Ejemplo 4, en forma de una dosis de 20 µg en 25 mg de polvo con un 0,15% de estearato magnésico y se cargaron en cápsulas de gelatina. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal.
Se micronizó un cuarto lote de glicopirrolato 'D' a 8,8 bares con una velocidad de alimentación de 0,4 kg/hora. Se determinó el tamaño de este polvo mediante un dispositivo Sympatec. El polvo se formuló después mediante el uso del método resumido en el Ejemplo 4, en forma de una dosis de 20 µg en 25 mg de polvo con un 0,15% de estearato magnésico y se cargaron en cápsulas de gelatina. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal.
Se micronizó un quinto lote de glicopirrolato 'E' a 7,8 bares con una velocidad de alimentación de 0,4 kg/hora. Este material se acondicionó después en una bandeja a 25ºC/60% de HR, con o sin agitación/volteo. Se midió el tamaño de cada uno de estos polvos mediante un dispositivo Sympatec. Los polvos se formularon después mediante el uso del método resumido en el Ejemplo 4, en forma de una dosis de 20 µg en 25 mg de polvo con un 0,15% de estearato magnésico y se cargaron en cápsulas de gelatina. La fracción de partículas finas se determinó disparando las cápsulas desde un dispositivo Miat MonoHaler hasta un impactador líquido de múltiples etapas, mediante el uso del método definido en la Farmacopea Europea, 4ª edición de 2002. La fracción de partículas finas se definió aquí como la fracción de la masa menor de 5 µm respecto de la dosis nominal.
Los resultados de cada uno de los ensayos de los lotes A a E se resumen a continuación. Los lotes A1, C1 y E1 no se acondicionaron. Los lotes A2, C2 y E2 se acondicionaron a 25ºC/60% de HR y los lotes A3, C3 y E3 se acondicionaron a 25ºC/60% de HR con volteo.
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- GP (bar)
- Velocidad de alimentación (kg/h) D90 µm D50 µm D10 µm T=0 T=2 semanas
- % de DPF
- MMAD (µm) % de DPF MMAD (µm)
- A1
- 9,8 0,2 3,68 1,95 0,81 34,7 2,8 30,5 3,2
- A2
- 10,02 3,89 1,22 ND ND ND ND
- A3
- 9,78 4,03 1,24 34,5 2,8 31,5 3,1
- B
- 9,8 0,3 4,25 2,14 0,85 ND ND ND ND
- C1
- 9,8 0,4 4,83 2,41 0,95 39,9 3,9 35,5 4,0
- C2
- 7,84 3,76 1,24 39,2 3,3 34,0 3,6
- C3
- 8,23 3,97 1,24 39,9 3,2 37,9 3,4
- D
- 8,8 0,4 4,86 2,44 0,98 37,9 3,2 31,9 3,6
- E1
- 7,8 0,4 4,88 2,47 1,01 39,9 3,3 33,3 3,4
- E2
- 7,08 3,61 1,28 ND ND ND ND
- E3
- 7,85 3,79 1,23 38,7 3,2 32,7 3,7
Resultados del Ensayo de Micronización
Los datos del tamaño de partículas del instrumento Malvern demuestran que el tamaño de las partículas se puede ver influenciado por la velocidad de alimentación del polvo. La relación entre la velocidad de alimentación y el tamaño de las partículas obtenidas probablemente no es lineal. Así, dependiendo de lo cerca que la operación esté de las condiciones más sensibles, se puede observar o no un efecto. En este caso, se observa un efecto. De forma similar, se esperaría un efecto con la presión de molienda, pero en contraste estos datos indican que una presión entre 8 y 10 bares parece estar por encima de las condiciones sensibles a la presión, y así se observa muy poco cambio en d50 a una velocidad de alimentación constante.
En cada caso, las d50s del instrumento Malvern crecen significativamente tras la exposición a la humedad, doblando el diámetro, lo que probablemente representa la formación de aglomerados duros de ~8 equivalentes de partículas primarias. Esto es coherente con la formación de puentes sólidos, tal como se anticipa a partir de la transición de amorfo a cristalino. Sin embargo, es interesante indicar que los MMADs producidos a partir de la dispersión al ensayar las formulaciones no reflejan tal crecimiento cuando se comparan las formulaciones.
Se sugiere que el dispersador Malvern no ha sido lo suficientemente potente como para destruir estos puentes sólidos hasta las partículas primarias. Sin embargo, la acción de molienda que se da cuando estos materiales farmacológicos se mezclaron en la mezcladora de cizalladura elevada con las partículas de lactosa gruesas contenidas en la Pharmatose 150M puede ser bastante sustancial (es decir, mayor de aproximadamente 50 µm), y puede ser suficiente para devolver los aglomerados de fármaco a su tamaño primario, al menos de manera transitoria.
Ejemplo 8
Glicopirrolato Mecanofusionado con Estearato Magnésico
Mezcla 1: Bromuro de Glicopirrolato Micronizado + 5% de Estearato Magnésico
Se llevó a cabo un estudio adicional para estudiar la mecanofusión del fármaco con un agente de control de fuerza. El agente de control de fuerza usado fue estearato magnésico. Las mezclas se prepararon mediante el uso del sistema Hosokawa AMS-MINI (Hosokawa Micron Ltd), mezclando un 95% de bromuro de glicopirrolato micronizado con un 5% de estearato magnésico durante 60 minutos a aproximadamente 4000 rpm.
Este polvo se almacenó en una botella sellada durante aproximadamente 4 años. Para determinar el rendimiento de este material tras este tiempo, se produjeron mezclas y se ensayó el rendimiento del aerosol de una formulación seleccionada.
Como el nombre sugiere, la mecanofusión es un término que se refiere a un proceso de revestimiento en seco
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al menos 48 horas.
El acondicionamiento se puede conseguir también en una diversidad de modos alternativos. A continuación se resumen algunas aproximaciones generales adicionales.
Las partículas extraídas del procedimiento de micronización dinámica se recogen y se pueden transportar hasta un
5 recipiente adecuado para el acondicionamiento en una humedad controlada. En tal sistema, todas las partículas se exponen preferiblemente a la humedad durante un tiempo suficiente para que se dé la absorción de agua y el proceso de recristalización. Preferiblemente, todo el polvo permanece en el recipiente desde el inicio hasta el fin de este proceso.
Si el propio procedimiento de micronización se llevase a cabo mediante el uso de gas con una humedad elevada,
10 esta exposición sería más difícil de controlar. Aunque el polvo se podría acondicionar en el sistema de recogida, el polvo añadido al final del procedimiento tendría menos tiempo para acondicionarse que el polvo añadido al inicio.
La Humedad Relativa está en el intervalo de 50 a 90%. La temperatura está en el intervalo de 10ºC a 50 ºC.
El recipiente puede ser, por ejemplo, una bandeja, o una bolsa. Se debería permitir una exposición adecuada de la superficie del polvo a la humedad aplicada desde la atmósfera. El polvo se puede agitar o no. Si el polvo se coloca
15 en una bandeja, preferiblemente se extiende de manera uniforme en una capa relativamente fina sobre la bandeja.
Como alternativa, el polvo micronizado se puede transferir a un sistema que crea un lecho fluidificado del polvo micronizado. Tales sistemas se conocen en la técnica. El polvo micronizado es difícil de fluidificar por sí solo, y por lo tanto se añaden de manera ventajosa medios de fluidificación, tales como esferas metálicas, plásticas, de vidrio o cerámicas, en general con diámetros en el intervalo de 100 µm a 5 mm.
20 Una técnica de aerosol de lecho fluidificado para este fin podría ser una como la descrita por Morton et al (J. Aerosol Science, Vol. 26, Nº 3, pág. 353 y las referencias citadas en ese documento).
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-
imagen1
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