JP2012031209A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の1つの側面によれば、少なくとも1年間、より好ましくは少なくとも2年間、最も好ましくは少なくとも3年間安定である、グリコピロレートを含む乾燥粉末製剤が提供される。
【選択図】なし
Description
一態様において、本発明は、通常の条件下、少なくとも1年間にわたって安定であり、グリコピロレートを含む、乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、少なくとも2年間にわたって安定である、態様1の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、少なくとも3年間にわたって安定である、態様1記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤の不安定性が、硬い凝集物の形成により示される、態様1乃至3のいずれか記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤の安定性が、一貫して良好な微粒子割合又は微粒子用量値により示される、態様1乃至4のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記粉末の微粒子割合が、一貫して少なくとも約30%である、態様5記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記粉末の微粒子割合が、一貫して少なくとも約40%である、態様6記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤の安定性が、前記製剤による湿気の取り込みを防ぐか、又は減少させることにより達成される、態様1乃至7のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記グリコピロレートが微粉化されている、態様1乃至8のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記グリコピロレートが、前記製剤の吸湿傾向を減少させるために、微粉化の間又は微粉化後に調整される、態様9記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記調整が、前記グリコピロレートの湿気への制御された暴露を含む、態様10記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記調整が、微粉化の間又は微粉化後に形成される、任意の固体架橋の崩壊を含む、態様10又は11記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤が、前記製剤における微粒子間の凝集を減少させることができる相互作用力制御剤をさらに含む、態様1乃至12のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤がまた、サーファクタントしても作用する、態様13記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤が、前記製剤への湿気の侵入を防ぐ、態様13又は14記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記相互作用力制御剤が、ステアリン酸マグネシウム、1種以上のアミノ酸若しくはこれらの誘導体、レシチン、又はリン脂質である、態様13記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記アミノ酸が、ロイシン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、若しくはシステイン、又はこれらの誘導体である、態様16記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤が、10%未満の含水率を有する物質から製造されるパッケージング中で貯蔵される、態様1乃至17のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記パッケージング物質が、5%未満の含水率を有する、態様18記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記パッケージング物質が、3%未満の含水率を有する、態様18記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記パッケージングが、HPMCカプセルである、態様18乃至20のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記製剤が、外部供給源からの湿気の侵入を防ぐことができるパッケージング中で貯蔵される、態様1乃至21のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記パッケージングが、ホイルでシールされたブリスターである、態様22記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、前記パッケージングそれ自体が、外部供給源からの湿気の侵入から保護される、態様18乃至21のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤である。
一態様において、本発明は、態様1乃至24のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤を含む、ドライパウダー吸入器デバイスである。
一態様において、本発明は、態様1乃至24のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤の調製方法であって、前記グリコピロレートが微粉化され、かつ前記微粉化工程がアモルファス物質の形成を減少させる条件下で実施されるか、及び/又は前記グリコピロレートがアモルファス物質含有量を減少させるために調整される、乾燥粉末製剤の調製方法である。
一態様において、本発明は、前記調整が、前記グリコピロレートの湿気への制御された暴露を含む、態様26記載の方法である。
一態様において、本発明は、前記調整が、微粉化の間又は微粉化直後に形成される任意の固体架橋の崩壊を含む、態様26又は27記載の方法である。
一態様において、本発明は、前記製剤における微粒子間の凝集を減少させることができる相互作用力制御剤が、前記グリコピロレートに添加される、態様25乃至28のいずれか一項記載の方法である。
0.5kg/時で微粉化
注入(injection)圧力:10バール
微粉化圧力:7バール
Sympatec サイズ測定:d10 0.7μm、d50 1.8μm、d90 3.6μm
乾燥減量:0.7%
DVSは結晶性物質を示した。貯蔵時に、物質の柔らかい塊が原末(bulk powder)中に発見され、繰り返し(repeated)粒度測定により、2.6〜3.5μmの範囲のd50値が得られた。
0.5kg/時で微粉化
注入圧力:10バール
微粉化圧力:7バール
Sympatec サイズ測定:d10 1.0μm、d50 2.4μm、d90 4.8μm
乾燥減量:0.6%
水分活性:54%RH
DVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が発見され、繰り返し粒度測定により、36〜160μmの範囲のd50値が得られた。
0.4kg/時で微粉化
注入圧力:10バール
微粉化圧力:9.8バール
Sympatec サイズ測定:d10 0.8μm、d50 2.3μm、d90 4.8μm
乾燥減量:0.4%
DVSは、アモルファス物質が存在することを示した。貯蔵時に、物質の大きな硬い塊が原末中に発見され、繰り返し粒度測定により、51μmのd50値が得られた。
0.5kg/時で微粉化
注入圧力:10バール
微粉化圧力:9バール
Sympatec サイズ測定:d10 1.0μm、d50 2.4μm、d90 4.5μm
乾燥減量:0.5%
貯蔵時に、物質の柔らかい塊のみが原末中に発見された。
1)ステロイド薬、例えば、アルクロメタゾン(alcometasone)、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デソキシメタゾン(desoxymethasone)、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、リメキソロン(rimexolone)、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロンなど;
2)抗生物質及び抗菌剤、例えば、メトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシシリン、アンフォテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、及びクロルヘキシジンなど。
3)全身的活性薬(systemically active drug)、例えば、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、アポモルヒネ、及びニコチンなど;
4)抗ヒスタミン剤、例えば、アゼラスチン、クロルフェニラミン、アステミゾール、セチリジン(cetirizine)、シンナリジン、デスロラタジン(desloratadine)、ロラタジン(loratadine)、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジン、及びテルフェナジンなど;
5)抗炎症薬、例えば、ピロキシカム、ネドクロミル、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド(heparinoid)、ネドクロミル、クロモグリケート(cromoglycate)、ファサファンジン(fasafungine)、及びヨードキサミド(iodoxamide)など;
6)抗コリン剤、例えば、アトロピン、ベンザトロピン(benzatropine)、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン、オルフェナドリン塩酸塩(orphenadine hydrochloride)、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トロピカミド、トロスピウム、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロピウムなど;
7)制吐剤、例えば、ベタヒスチン(bestahistine)、ドラセトロン、ナビロン、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ドムペリドン(domperidone)、ヒヨスチン、シンナリジン、メトクロプラミド、シクリジン、ジメンヒドリナート、及びプロメタジンなど;
8)ホルモン薬、例えば、プロチレリン、チロキシン、サルコトニン(salcotonin)、ソマトロピン、テトラコサクチド、バソプレシン又はデスモプレシンなど;
9)気管支拡張薬、例えば、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、及びサルメテロールなど;
10)交感神経様作用薬、例えば、アドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン(dexamfetamine)、ジピレフィン(dipirefin)、ドブタミン、ドペキサミン、フェニレフリン、イソプレナリン、ドーパミン、偽エフェドリン、トラマゾリン、及びキシロメタゾリンなど;
11)抗真菌薬、例えば、アンフォテリシン、カスポファンジン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、テルビナフィン(terbinafine)、ボリコナゾール、及びミコナゾールなど;
12)局所麻酔薬、例えば、アメソカイン(amethocaine)、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン(proxymetacaine)、ロピバカイン、チロトリシン、ベンゾカイン、及びリグノカインなど;
13)アヘン剤(opiate)、好ましくは疼痛処理用のもの、例えば、ブプレノルフィン、デキストロモルアミド、ジアモルフィン(diamorphine)、リン酸コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、パパベレタム(papaveretum)、ホルコデイン(pholcodeine)、ロペラミド、フェンタニル、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、フェナゾシン、ペチジン(pethidine)、及び制吐剤とこれらの組み合わせ物;
14)鎮痛薬及び片頭痛治療薬、例えば、クロニジン、コジン(codine)、コプロキサモール(coproxamol)、デキストロプロポキシペン(dextropropoxypene)、エルゴタミン、スマトリプタン、トラマドール、及び非ステロイド性抗炎症薬など;
15)麻酔作用薬(narcotic agonist)及び鎮静解毒剤(opiate antidote)、例えば、ナロキソン、及びペンタゾシンなど;
16)ホスホジエステラーゼ5型阻害薬、例えば、シルデナフィルなど;及び
17)前述のいずれかの医薬として許容可能な塩類。
(製剤A)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。
(製剤B)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。
(製剤C)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。
(製剤D)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。
(製剤E)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、60μg用量を得る。
(製剤F)
Pharmatose 150M(DMV)とともに、微粉化臭化グリコピロニウムを含む混合物をブレンドし、120μg用量を得る。
(ステアリン酸マグネシウムを含めた480μgを対象とする製剤)
製剤1
この混合物には、90%のCapsulacラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、0.25%のステアリン酸マグネシウム、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、Kenwood Mini Chopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに5分間混合した。1分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いた(swept down)。
この混合物には、90%のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、0.25%のステアリン酸マグネシウム、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、Kenwood Mini Chopper高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及び微粉化臭化グリコピロニウムとともに5分間混合した。1分の間隔で、混合を最大限にするためにブレンダーの壁を下方へ掃いた。
これら繰り返し混合物には、90%のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、0.25%のステアリン酸マグネシウム、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊(powder mass)内の帯電(electrostatic charge)を減少させた。
これら繰り返し混合物には、90%のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、0.25%のステアリン酸マグネシウム、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 150ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。
この混合物には、およそ90%のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、7.9%のSorbolac 400、0.15%のステアリン酸マグネシウム、及び1.9%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、ステアリン酸マグネシウム及びPharmatose 150ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた
製剤8
この混合物には、90.25%のPharmatose 325ラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。
この混合物には、90.25%のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、7.8%のSorbolac 400、及び1.92%の微粉化臭化グリコピロニウムを含めた。Sorbolac 400ラクトースを、GrindoMix高せん断ブレンダー内で、Pharmatose 325ラージキャリアラクトースとともに2000rpmで1分間混合した。これを1時間放置し、粉末塊内の帯電を減少させた。
製造した全ての製剤を、十分な原末含量均一性について評価した。
・高せん断ブレンド;
・ステアリン酸マグネシウム含有量>0.05%、より好ましくは>0.1%であるが、CU又は毒性問題が生じるには不十分であることが好ましい(例えば、好ましくは<5%、より好ましくは<2%、より好ましくは<1%、及びより好ましくは<0.5%);及び
・微細ラクトース含有量が好ましくは>3%、より好ましくは>5%、より好ましくは>8%。
この研究に続いて、400μg、250μg、及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造した。
・ステアリン酸マグネシウムレベルを増加させること;
・湿気へ予め暴露することにより薬剤を調整(コンディショニング)すること;
・低湿気環境に予め暴露することにより賦形剤及び添加剤を調整(コンディショニング)すること;
・低湿気環境に予め暴露することによりカプセルを調整(コンディショニング)すること;
・低含水率(例えば、HPMC)カプセルを用いること;
・アルミニウムホイルオーバーラップを検討すること。
この新たな研究において、160μg、80μg、40μg、及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を以下の方法を用いて製造する。この混合物には、およそ90%のPharmatose 150ラージキャリアラクトース、およそ9〜9.8%のSorbolac 400、0.15%のステアリン酸マグネシウム、及び微粉化臭化グリコピロニウムを含める。高せん断ミキサーで一度に粉末を混合する。これらの粉末を40%RHで予め調整する。
25mg中に250μg及び20μgのグリコピロレートを含む混合物を、実施例3に記載の方法を用いて製造した。粉末には、0.15%のステアリン酸マグネシウムを含めた。ついで、25mgの粉末をHPMCカプセル及びゼラチンカプセルに入れ、冷間成形のアルミニウムホイルパウチ(cold form aluminium foil pouch)でパッケージングした。ゼラチンカプセルを40%RHで予め調整しておいた。
別のデバイスとして、GyroHaler(簡単に上述したとおりのもの)と称されるプロトタイプシステムを用いた。このデバイスは、予め計量された(pre-metered)ホイルブリスター片内に粉末を含めることにより湿気から製剤を保護する。結果として、シールの完全性(integrity)が保たれている限り、湿気供給源のいずれも粉末に適用されることはない。
微粉化グリコピロレートへの調整効果を調査した。グリコピロレートの最初のバッチ「A」を、9.8バール、0.2kg/時の供給速度で微粉化した。ついで、この物質を、撹拌/回転させながら、又はさせずに、25℃/60%RHでトレイ上で調整(コンディショニング)した。これらの粉末のそれぞれを、Sympatecによりサイズ測定した。ついで、実施例4で概説した方法を用いて、0.15%のステアリン酸マグネシウムを含めた25mgの粉末中20μg用量として、粉末を製剤化し、ゼラチンカプセルに入れた。欧州薬局方第4版(2002)で定義される方法を用いて、Miat MonoHalerデバイスからマルチステージリキッドインピンジャーへとカプセルを発射することにより、微粒子割合を評価した。微粒子割合は、基準用量に関連して5μmより小さいものの質量割合として本明細書で定義した。
Malvern粒径データは、粒径が粉末供給速度に影響され得ることを示している。供給速度と得られた粒径との関係は、恐らく非線形である。従って、操作が最も高感度の条件にどれだけ近いかに応じて、効果が見られるか、又は見られないかもしれない。ここでは、効果が見られている。同様に、効果はミリング圧力で期待されるが、対照的にこのデータは、8〜10バールが上述の圧力感受性条件であるようであることを示しており、従って、一定の供給速度において、d50の変化がほとんど見られない。
(ステアリン酸マグネシウムとともにメカノフュージョンされた[mechanofused]グリコピロレート)
混合物1:微粉化グリコピロレートブロミド+5%のステアリン酸マグネシウム
相互作用力制御剤と薬剤とのメカノフュージョンを調べるためにさらなる研究を実施した。相互作用力制御剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた。ホソカワAMS−MINIシステム(ホソカワミクロン株式会社)を用いて、95%の微粉化グリコピロレートブロミドと5%のステアリン酸マグネシウムとを、およそ4000rpmで60分間ブレンドすることにより、混合物を調製した。
198gのSorbolac 400(Meggle)ラクトースと2gのステアリン酸マグネシウムとを混合することによりバッチを調製した。Cyclomix(ホソカワミクロン株式会社、1mmのギャップ設定)を200rpmの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、2000rpmで10分間稼動させた。
199.76gのRespitose SV003(DMV)ラクトースと0.24gのステアリン酸マグネシウムを混合することによりバッチを調製した。Cyclomix(ホソカワミクロン株式会社、1mmのギャップ設定)を200rpmの速度で設定した。ラクトースの半分を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウム及び残りのラクトースを添加した。速度を徐々に増加し、2000rpmで10分間稼動させた。
上記の例は、表面の非結晶性物質の存在を減少させるために、どのようにして微粉化薬剤粒子を調整し得るかを例証している。調整は、グリコピロレートを、30〜100RH、好ましくは40〜95RH、45〜95RH、又は50〜90RHの湿度条件に暴露することを含む。グリコピロレート粉末は、好ましくは、この工程のためのトレイ上に置かれ、好ましくは、すべての粒子が均等に湿度雰囲気に暴露されることを確実にするために、粉末を撹拌又は回転させる。回転又は撹拌はまた、調整工程の間の粒子の凝集を回避又は減少させることにも役立つ。調整は、好ましくは、少なくとも約10分間、少なくとも約20分間、少なくとも約30分間、少なくとも約40分間、少なくとも約50分間、少なくとも約1時間、少なくとも約2、3、4、5、6、8、10、12、14、18、24、36、又は48時間にわたって実施される。
Claims (1)
- 通常の条件下、少なくとも1年間にわたって安定であり、グリコピロレートを含む、乾
燥粉末製剤。
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