CN107252423A - 药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯,例如格隆溴铵盐的药物组合物。特别是,本发明涉及具有改进的长时间稳定性的干粉组合物，和制备它们的方法。
Description
本申请是申请日为2005年4月29日、发明名称为“药物组合物”的PCT/EP2005/051980的发明专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为200580013592.X。
本发明涉及含有抗毒蕈碱药物溴环扁吡酯(glycopyrrolate)，例如盐格隆溴铵的药物组合物。特别是，本发明涉及具有长时间稳定性的干粉组合物，和制备它们的方法。
溴环扁吡酯是一种在治疗例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和有关呼吸道疾病的病症中有效的抗毒蕈碱药物。已知提供干粉制剂形式的溴环扁吡酯制剂，利用干粉吸入器给药。常用的是溴环扁吡酯的盐例如格隆溴铵。
本发明所用的术语“溴环扁吡酯”包括溴环扁吡酯的盐形式或抗衡离子制剂，例如格隆溴铵，以及分离的立体异构体和立体异构体的混合物。也包括溴环扁吡酯的衍生物。
WO 01/76575公开了通过干粉吸入器递送溴环扁吡酯。此申请中公开的制剂可以含有硬脂酸镁以改进干粉的分散作用并且通过控制释放溴环扁吡酯达到协助延长治疗效果。研究表明该制剂的治疗效果可以超过12小时或少于12小时。WO 01/76575还公开硬脂酸镁以特定方式应用于微粉化溴环扁吡酯颗粒的表面上，随后用于具有延迟释放性质的吸入制剂。
WO 00/28979简要公开了含有0.2％w/w福莫特罗和0.5％w/w溴环扁吡酯的联合形式并且含有一般在转鼓混合机内与乳糖载体(98.8％w/w)混合的0.5％w/w硬脂酸镁的干粉组合物。它声称硬脂酸镁对该制剂具有避免水分侵入有害作用的保护效果。
WO 96/23485,WO 01/78694,WO01/78695,WO 02/43701和WO 02/00197均公开了硬脂酸镁与干粉吸入体系合用与不含有此添加剂的制剂相比可以改进制剂中微粉化药物颗粒的分散性。改进药物颗粒分散性的添加剂材料常常称作力控制剂(force controlagent)。
然而，在研发用于干粉吸入器的干粉制剂来治疗COPD、哮喘、CF和有关呼吸性疾病的工作中，已经发现上述文献未教导令人满意的溴环扁吡酯的强效和稳定干粉制剂的制备内容。
已经发现按照现有技术得到的微粉化粉末的溴环扁吡酯在储存稳定性上存在问题，甚至在该制剂包括改进分散性或者防水的添加物质例如硬脂酸镁的情况下也是如此，如WO 00/28979所述。
事实上，已经发现溴环扁吡酯在其稳定性上存在严重问题，尤其是直接按照常规微粉化过程时。任何药物，尤其是溴环扁吡酯的微粉化可以包括将较粗糙料粉注入到包括多重高速碰撞的体系中。通常未微粉化药物的原料粉是以基本上大于10μm的粒径存在。微粉化过程的目的是将初级粒径减小至足以递送到呼吸道内的尺寸。例如，已知适当的尺寸可以是10－0.1μm，并且优选6－0.1μm或者5－0.5μm。
多重高速碰撞用于微粉化来达到将颗粒破碎成所需尺寸的研磨作用。另外公认的是此研磨作用还可以导致非晶体物质的产生，尤其是在颗粒表面上。此类非晶体物质可以是无定形物质。
从格隆溴铵粉末的研究已经发现非晶体或无定形格隆溴铵物质的存在可造成严重的物理不稳定性。这种不稳定性似乎归因于无定形部分对水分的过分吸收，造成部分溶出，并且随后重结晶。无定形溴环扁吡酯似乎当储存在低至30％的相对湿度时过度吸收水，表明该无定形溴环扁吡酯内在的不稳定性，甚至在一般认为“干燥”的条件下也如此。事实上，仅仅吸取非常少量的水(少至约4％)被认为足以引起重结晶。所以，溴环扁吡酯与大多数活性剂相比非常不稳定，包括那些一般被认为对水分敏感的活性剂。
冷冻干燥可以获得100％无定形溴环扁吡酯。发现这种无定形溴环扁吡酯非常吸湿。在室温下下储存这种无定形溴环扁吡酯(30－50％RH(相对湿度)/21－25℃)导致在数分钟内转化为极粘的物块。通过DVS(动态蒸汽吸附作用)证实了这种吸湿性(RH>0％)，DVS是一种水分吸附分析，并且在试验后无定形成为结晶并且是板结固体。
通过DSC(差示扫描量热法)测定的干燥无定形溴环扁吡酯样本的玻璃转化温度为65℃。从许多物质发现水分起着增塑剂的作用，即，它降低玻璃转化温度。人们认为在这种情况中玻璃转化可以降低至室温以下(低至30－40％RH)并且出现结晶。在结晶之前样本变粘。所以，结果是先前为无定形的重结晶部分在结晶部分之间成为胶体的形式，与烧结过程相似。
同样地,无定形溴环扁吡酯是利用Büchi实验室喷雾干燥器通过喷雾干燥1％的药物水溶液来制成的。立刻将粉末收集在收集漩流器内，该粉末形成一种湿的浆液而无法回收到干粉。
在较短时间内，与储存吸入性产品所要求的相比，干粉溴环扁吡酯制剂中的非晶体物质可能吸收水分,甚至在通常被认为相对干燥的条件下也如此。水分的吸收导致湿的中间体形式的产生，随后重结晶且新生成的结晶结构可释放出不需要的多余水分。这个过程可能导致在颗粒之间存在的接触点上形成稳固桥连。而这些桥连形式，已经被发现可足以使粉末分散性明显降低。
所以本发明的目的在于提供一种含有溴环扁吡酯的干粉组合物，其具有比传统干粉溴环扁吡酯制剂更高的稳定性。本发明的目的还在于提供一致且可靠制备含有溴环扁吡酯的稳定干粉组合物的方法。
按照本发明的一个方面,提供稳定至少1年，更优选稳定至少2年且最优选稳定至少3年的含有溴环扁吡酯的干粉制剂。
溴环扁吡酯可以是溴环扁吡酯的盐、异构体或衍生物,或其混合物。在一实施方式中,溴环扁吡酯不是R,R－溴环扁吡酯。
组合物的稳定性应当是由粉末在这些时段内的一致分散性表示的，例如，它可以测定一致良好的微细颗粒分数或微细颗粒剂量。在本发明的一实施方式中,当储存在药物产品的正常温度和湿度下时，该微细颗粒分数(<5μm)在至少1年内，至少2年或至少3年期间始终大于约30％。在本发明的另一实施方式中，微细颗粒分数(<5μm)在至少1年内，至少2年或至少3年期间始终大于约40％。优选地,当该制剂储存在标准试验条件下，例如25℃/60％RH,30℃/60％RH,40℃/70％RH或40℃/75％RH下时，该微细颗粒分数(<5μm)始终大于30％或大于40％。
优选地,本发明的干粉制剂的微细颗粒分数始终为至少约30％,至少约40％,至少约50％,至少约60％,至少约70％或至少约80％。
优选地,本发明的干粉制剂的微细颗粒剂量始终为至少约30％,至少约40％,至少约50％,至少约60％,至少约70％或至少约80％。
在本发明的另一实施方式中,干粉制剂为了储存进行包装和/或用干粉吸入器给药，并且当储存在正常温度和湿度下时该包装的制剂在至少1、2或3年内稳定，即经包装制剂或含有该制剂的产品不必为了维持所需稳定性而储存在受控环境下。
由于常规溴环扁吡酯制剂的不稳定性似乎是因为吸收水分，所以人们提出许多提高稳定性的措施。
首先,通过改进溴环扁吡酯的加工来减少溴环扁吡酯的无定形含量。当将溴环扁吡酯微粉化时,可以改进微粉化过程，例如通过调节碾磨的条件，从而防止无定形物质的形成。此外或者其他,微粉化产物可以被"调湿"以除去无定形物质。
或者,可以将溴环扁吡酯的颗粒精心处理使其含有很少或不含有无定形物质。达到此目的的适当方法是本领域技术人员熟知的。例如,可以通过例如超临界流体加工方法采用二氧化碳，或者其他控制形式的结晶或沉淀方法如缓慢沉淀法，通过乳化方法，超声－结晶方法等制备具有低非晶体含量的溴环扁吡酯粉末。
其次,优选减少粉末储存时干粉制剂与水分的接触。在这方面,特别希望减少当以胶囊剂或鼓泡剂储存时制剂与水分的接触。
最后,干粉制剂中含有添加物质可以提高粉末的分散性并保护该制剂免于被水分侵入。
获得多个批次的微粉化溴环扁吡酯，随后密封储存数周，观察到物质从微细内聚粉末变为固体附聚物的物理变化。
下列部分概括了对所述批次的经微粉化的溴环扁吡酯进行的试验:
批次A:
微粉化:0.5kg/hr
注射压力:10bar
微粉化压力:7bar
Sympatec分级:d100.7μm,d501.8μm,d903.6μm
干燥损失:0.7％
DVS是指结晶物质。在储存时，发现在整装粉末中存在软块的物质，并且反复颗粒分级使d50值在2.6－3.5μm的范围内。
批次B:
微粉化:0.5kg/hr
注射压力:10bar
微粉化压力:7bar
Sympatec分级:d101.0μm,d502.4μm,d904.8μm
干燥损失:0.6％
水活度:54％RH
DVS是指存在无定形物质。在储存时，发现存在大的硬块，并且反复颗粒分级使d50值在36－160μm的范围内。
批次C:
微粉化:0.4kg/hr
注射压力:10bar
微粉化压力:9.8bar
Sympatec分级:d100.8μm,d502.3μm,d904.8μm
干燥损失:0.4％
DVS是指存在无定形物质。在储存时，发现在整装粉末中存在大的硬块，并且反复颗粒分级使d50值为51μm。
复微粉化批次C:
微粉化:0.5kg/hr
注射压力:10bar
微粉化压力:9bar
Sympatec分级:d101.0μm,d502.4μm,d904.5μm
干燥损失:0.5％
储存时，在整装粉末中只发现存在软块的物质。
上述概括表明，所选批次的微粉化溴环扁吡酯已经形成了硬的附聚物，并且这可能与无定形物质的存在有关，对于第一批次，它不含有可检测的无定形物质，在储存后具有良好的粉末性质。所以，硬附聚物的形成肯定是发生在含有表面非晶体物质的微粉化粉末中，不论是否用赋形剂、任何防水剂、力控制剂,或本身进行配制。
无定形物质位于表面以产生此类的最大作用。无定形物质相对于整个物质的含量可以非常小，只要它足以产生这种效果即可。非晶体物质从其外周环境吸收水分。水分的来源可以包括周围的空气或气体，周围的赋形剂或添加剂(例如乳糖或力控制剂),包装或装置,例如明胶或其他胶囊材料,或塑料。
试验证明，在上述现有技术中公开的所有利用常规方法制备的微粉化格隆溴铵原型制剂，包括那些含有添加剂(包括硬脂酸镁)的,被发现在约6个月的时间内降解或雾化性能恶化。当在干燥条件下甚至发生这种恶化。性能的恶化已经达到初始性能的约30-50％或更多。此类恶化使这些制剂在商业应用上无吸引力。
人们提出在采用潮湿空气或其他气体条件下进行微粉化可以帮助减少无定形物质的生成。WO 99/54048和WO 00/32165都公开了在增高湿度下碾磨可以减少无定形物质的生成。WO 00/32313公开了在降低了的温度下用氦气或氦气和另一种气体的混合物碾磨能够减少无定形物质的形成。应当注意这些现有技术无一公开在这些特定条件下碾磨溴环扁吡酯是有益的。
然而,现有技术中公开的碾磨条件在微粉化实践中不标准并且可以被充分证实这些方法难以控制。也可以证明难以以商业化规模采用这样的方法。最后,此类方法可以为了溴环扁吡酯所特有的问题帮助控制无定形物质的生成的程度还不得而知。如上所述,溴环扁吡酯由于其固有的不稳定性而存在特定的问题。
按照本发明的一个实施方式,含有溴环扁吡酯的干粉制剂采用在减少无定形物质形成的条件下进行的方法，优选微粉化方法来制备。适当的微粉化条件的实例包括提高相对湿度(例如30－70％)或用氦在降低的温度下微粉化。
在另一实施方式中,将含有溴环扁吡酯的干粉制剂微粉化并且随后进行"调湿"步骤以消除或减少无定形物质的含量。此类调湿步骤包括暴露在湿气下以促进无定形物质的重结晶而不形成硬的附聚物。此类调湿的实例在下文中详细讨论。
已知明胶胶囊含有10-15％级别的水,并且由于这提供了足够水源从而带来水分不稳定性问题。明胶胶囊的含水量已经被证实随着胶囊内容物对水分的提取而降低。明胶胶囊内的含水量起增塑剂的作用，由此当水被提取并且含水量降低时,该胶囊变得更脆,这将影响其冲孔等。
有关改进hypromellose胶囊的最新文献(B.E.Jones,Drug DeliveryTechnology,第3卷第6期,第2页,2003),描述了与干粉吸入器所用明胶胶囊相关的问题。这些问题包括改变脆性并且由此改变冲孔一致性，并且相关分散性能是明胶含水量变化的函数。还探讨了明胶充当可释放给胶囊的粉状内容物的水分来源的潜在性，因为这是静电电荷性质的变化。
胶囊可以用hypromellose(HPMC)或其他不依赖于水分作为增塑剂的纤维素或纤维素衍生物制备。此类胶囊的含水量可小于10％,或甚至小于5％或3％,并且这使该胶囊更加适用于溴环扁吡酯。
胶囊还可以由含有一种或多种非水的增塑剂例如PEG、甘油、山梨糖醇或其他类似聚合物和共聚物的明胶来制备，由此使得含水量降低至小于10％,或甚至小于5％或3％。
另外,胶囊可以由小于10％,或甚至小于5％或3％的低含水量的合成塑料或热塑塑料(聚乙烯或聚碳酸酯或有关塑料)来制备。其他具有低含水量的胶囊由淀粉或淀粉衍生物或壳聚糖制备。
在上述胶囊中,剩下了脆性的问题。此外,胶囊例如那些由纤维素制备的胶囊已经被发现刺穿更加一致且可靠，并且穿孔能够更加干净利索的形成和成为球形，并且减少颗粒的脱落。发现可以改进粉末内容物的雾化,并且更加稳固。
在另一解决干粉溴环扁吡酯制剂吸收水分问题的方法中，采用吸入器装置，它包括使制剂防水的措施,例如在密封鼓泡内,例如箔泡,并且适当密封防止湿气侵入。
此类装置是已知的,例如GyroHaler(Vectura)或Diskus(GSK)装置。如果用简单机械，例如用GyroHaler刺穿鼓泡时它被认为特别适合。这种装置是由Vectura开发的并且它是一种适用于粉末形式药物的口服或经鼻给药的吸入装置。粉状药物储存在一条鼓泡内并且各个鼓泡具有可刺穿的盖罩。当使用吸入器时,将成排鼓泡的盖罩刺破,由此允许经过鼓泡产生气流来递送其中所含的剂量，并将该剂量携带出鼓泡且经吸入器口进入到使用者的气道内。具有可穿刺盖的鼓泡的这种排列使得该鼓泡具有最佳可行密封。相反，在其中鼓泡盖为揭开式的鼓泡体系例如Diskus中,较难以维持最佳密封，这是因为存在对揭开所需的粘合剂的性质的限制。
由此,在本发明的另一实施方式中,含有溴环扁吡酯的干粉制剂储存在由一种材料制成的包装内，该包装本身的含水量小于10％,优选小于5％且更优选小于3％。
该包装还应当优选阻止水分的侵入,由此将粉末与外部水分源隔开。箔密封的鼓泡是防止水分侵入的包装的一个实例。
后一方面中,防止外部来源水分的侵入可以借助于附加包装。例如，HPMC胶囊可以储存在密封环境内,例如一个附加层的箔包装。
在另一实施方式中,干粉制剂是由多剂量干粉吸入器装置分配，其中粉末储存在储库内，与各个包装的剂量相对。在这样的实施方式中,该装置应当提供比常规储库装置更加优异的防水作用。例如，该装置包括一种或多种下列特征:密封的储库室(例如包括密封垫圈以密封该储库室),具有极低渗水性的塑料材料(形成储库室的侧壁),和干燥剂。
在本发明的另一实施方式中,含有溴环扁吡酯的干粉制剂进一步含有添加剂物质,例如所谓的力控制剂。力控制剂是一种降低粉末制剂内微细颗粒之间的粘结性,由此在分配干粉吸入器中的粉末时促使去内聚作用的物质。
适宜的力控制剂公开在WO 96/23485中并且它们优选由生理可接受物质组成，尽管事实上这些物质可能不总能够到达肺。
力控制剂可以含有或由一种或多种选自氨基酸及其衍生物，和肽及其衍生物的化合物组成，肽优选具有0.25－1000Kda的分子量。
氨基酸、肽和肽的衍生物是生理可接受的，并且在吸入活性物质的颗粒时达到可接受的释放或去内聚作用。当所述的力控制剂含有氨基酸时，它可以是一种或多种任何上述氨基酸：亮氨酸,异亮氨酸,赖氨酸,缬氨酸,蛋氨酸,和苯丙氨酸。该力控制剂可以是氨基酸的盐或衍生物,例如天冬甜素或乙酰舒泛K。也可以使用氨基酸的D－和DL－型。
所述力控制剂可以含有一种或多种水溶性物质。如果到达肺下部这有助于机体吸收力控制剂。
力控制剂可以含有两极性离子,它可以是两性离子。还适宜包括铺展剂作为力控制剂,有助于组合物分散到肺内。适宜的铺展剂包括表面活性剂例如已知的肺表面活性剂(例如ALEC,注册商标)，它含有磷脂类，例如DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其他适宜的表面活性剂包括,例如,二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE),二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)。
该力控制剂可以含有硬脂酸金属盐或其衍生物,例如,硬脂基富马酸钠或硬脂基乳酸钠。适宜地，它含有硬脂酸金属盐。例如,硬脂酸锌,硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸钠或硬脂酸锂。优选地,添加剂物质含有硬脂酸镁或由硬脂酸镁组成。
力控制剂可以含有或由一种或多种表面活性物质组成，特别是固态的表面活性物质,它可以是水溶性或水可分散的,例如卵磷脂,特别是大豆卵磷脂,或者基本上水不溶的,例如固态脂肪酸例如油酸,月桂酸,棕榈酸,硬脂酸,芥酸,山嵛酸,或其衍生物(例如酯和盐)，例如山嵛酸甘油酯。此类物质的特定实例是磷脂酰胆碱类,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰甘油类和天然和合成肺表面活性剂的其他实例；月桂酸和其盐,例如,十二烷基硫酸钠,十二烷基硫酸镁；甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR；和大多数糖酯。另外,力控制剂可以是胆固醇。
其他可行的力控制剂包括苯甲酸钠,室温下为固体的氢化油,滑石粉,二氧化钛,二氧化铝,二氧化硅和淀粉。用作力控制剂还有成膜剂,脂肪酸和其衍生物,以及脂质和脂质类物质。
特别适用于本发明的力控制剂包括硬脂酸镁,氨基酸包括亮氨酸,赖氨酸,精氨酸,组氨酸,半胱氨酸和其衍生物,卵磷脂和磷脂。这些力控制剂的包含被认为能够提高溴环扁吡酯治疗呼吸疾病例如COPD,哮喘或CF的效能。
此外,可以认为重要的是任何力控制剂大多数存在于溴环扁吡酯颗粒的表面上，以及载体颗粒的表面上或者不位于载体颗粒的表面上。已经发现高剪切混合法适宜达到此目的。
除了降低溴环扁吡酯制剂的微细颗粒之间的粘结作用以外，当本发明使用添加物质,包括上述力控制剂时,可以具有进一步的益处。人们已提出某些力控制剂,例如硬脂酸镁,自身能够减少水分侵入到干粉制剂内。
此外,许多力控制剂用作表面活性剂。当将这些试剂施用给肺部时,它们易于快速铺展到肺的表面。假定表面活性剂的这种快速分散作用可以有助于制剂中溴环扁吡酯的分散，由此协助和提高其治疗作用。
由上文可见，已经看出对含溴环扁吡酯干粉制剂的微细颗粒分数的预期改进达到适合吸入产品的时期(例如1,2,3年)可以通过适当的调湿来获得,和/或通过保护制剂免于水分,和/或通过掺入适当的添加剂,例如力控制剂。事实上,如下面的实施例所述，两种或多种这些措施的联合可以达到最佳结果。干粉制剂防水的保护作用可能特别重要。
本发明的一个非常重要的优点在于允许比先前使用的更少的剂量。剂量的减少可能更加一致和可预见地施用溴环扁吡酯,例如,通过将一致性改进的微细颗粒分数和微粒颗粒剂量与常规制剂观察到的相比。所以,当分散的剂量较小时,活性剂的给药量相同，并且获得相同的治疗效果。
本发明的制剂可以含有溴环扁吡酯作为仅有的药用活性剂。或者，除了溴环扁吡酯以外，制剂还可以含有一种或多种其他活性剂。附加的活性剂包括,例如:
1)甾族药物,例如,alcometasone,倍氯米松,二丙酸倍氯米松,倍他米松,布地奈德,氯倍他索,地夫可特,二氟米松,去氧米松,地塞米松,氟氢可的松,氟尼缩松,氟轻松,fluometholone,氟替卡松,丙酸氟替卡松,氢化可的松,去炎松,癸酸南诺龙,硫酸新霉素,利美索龙,甲泼尼龙和强的松龙；
2)抗生素和抗菌剂,例如,甲硝唑,磺胺嘧啶,三氯生,新霉素,阿莫西林,两性霉素,克林霉素,阿柔比星,更生霉素,制霉菌素,莫匹罗星和氯己定；
3)系统性活性药物，例如硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,阿扑吗啡和烟碱；
4)抗组胺药物,例如,氮斯汀,氯苯那敏,阿司咪唑,cetirizine,桂利嗪,desloratadine,氯雷他定,羟嗪,苯海拉明,fexofenadine,酮替芬,异丙嗪,异丁嗪和特非那定；
5)抗炎剂,例如,吡罗昔康,nedocromil,苄达明,双氯芬酸钠,酮洛芬,布洛芬,类肝素,奈多罗米,色甘酸盐,fasafungine和碘氧胺；
6)抗胆碱能药物,例如,阿托品,苯扎托品,双环哌丙醇,环喷托酯,奥昔布宁,盐酸奥芬那君,丙环定,丙胺太林,丙哌维林,tiotropium,托吡卡胺,曲司氯铵,异丙托溴铵和氧托溴铵；
7)止吐药,例如,bestahistine,dolasetron,大麻隆,普氯拉嗪,奥丹亚龙,三氟拉嗪,托品色创,多潘立酮,东莨菪碱,桂利嗪,甲氧氯普胺,苯甲嗪,茶苯海明和异丙嗪；
8)激素药物,例如,普罗瑞林,甲状腺素,salcotonin,生长激素,替可克肽,后叶加压素或去氨加压素；
9)支气管扩张药,例如沙丁胺醇,非诺特罗,福莫特罗和沙美特罗；
10)拟交感神经药物,例如肾上腺素,去甲肾上腺素,右旋苯丙胺,dipirefin,多巴酚丁胺,多培沙明,去氧肾上腺素,异丙肾上腺素,多巴胺,假麻黄碱,曲马唑啉和赛洛唑啉；
11)抗真菌药物,例如,两性霉素,caspofungin,克霉唑,硝酸益康唑,氟康唑,酮康唑,制霉菌素,伊曲康唑,特比萘芬,voriconazole和咪康唑；
12)局部麻醉剂,例如,丁卡因,布比卡因,氢化可的松,甲泼尼龙,丙胺卡因,丙美卡因,ropivacaine,短杆菌素,苯佐卡因和利多卡因；
13)鸦片类,优选疼痛控制剂,例如,丁丙诺啡,右吗拉胺,海洛因,磷酸可待因,右丙氧芬,双氢可待因,阿片全碱,福尔可定,洛哌丁胺,芬太尼,美沙酮,吗啡,羟考酮,非那佐辛,哌替啶和其与止吐药的组合；
14)镇痛剂和用于治疗偏头痛的药物例如可乐定,可待因,coproxamol,右丙氧芬,麦角胺,舒马曲坦,曲马多和非甾族抗炎药；
15)麻醉激动剂和阿片解毒剂例如纳洛酮和喷他佐辛；
16)磷酸二酯酶V型抑制剂,例如西地那非(sildenafil)；和
17)上述任何的药学可接受盐。
优选地,附加活性剂是有效治疗呼吸疾病的药学活性剂,例如β2－激动剂,甾族化合物,抗胆碱能药,磷酸二酯酶IV抑制剂等。在一实施方式中,本发明的制剂不包括福莫特罗。
下列实施例用于支持本发明的上述讨论。
实施例1
制剂A
将含有微粉化格隆溴铵与Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到60μg剂量。
制剂B
将含有微粉化格隆溴铵和Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到120μg剂量。
制剂C
将含有微粉化格隆溴铵和Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到60μg剂量。
制剂D
将含有微粉化格隆溴铵和Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到120μg剂量。
制剂E
将含有微粉化格隆溴铵和Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到60μg剂量。
制剂F
将含有微粉化格隆溴铵和Pharmatose 150M(DMV)的混合物掺混得到120μg剂量。
这些粉末随后加载到明胶胶囊内达到60μg和120μg的适当剂量。这些随后被包装和储存在40℃/70％RH,30℃/60％RH和25℃/60％RH的选定条件下。
微细颗粒分数是通过将该胶囊从MiatMonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。测定释放剂量(DD)、微细颗粒剂量(FPD)和微细颗粒分数(FPF)。此处微细颗粒分数在各种情况中定义为相对于释放剂量而言小于5μm的质量分数。释放剂量(DD)也是通过用欧洲药典2002定义的方法收集到DUSA管内来评估。
在至多9个月的选定时间点进行试验并且结果公开在下表内：
制剂A的稳定性(60μg),储存在25℃/60％RH
制剂A的稳定性(60μg),储存在40℃/70％RH
制剂B的稳定性(120μg),储存在25℃/60％RH
制剂B的稳定性(120μg),储存在40℃/70％RH
制剂C的稳定性(60μg),储存在25℃/60％RH
制剂C的稳定性(60μg),储存在30℃/60％RH
制剂D的稳定性(120μg),储存在25℃/60％RH
制剂D的稳定性(120μg),储存在30℃/60％RH
制剂E的稳定性(60μg),储存在25℃/60％RH
*放置是指释放日后3个月
制剂E的稳定性(60μg),储存在30℃/60％RH
*放置是指释放日后3个月
制剂F的稳定性(120μg),储存在25℃/60％RH
*放置是指释放日后3个月
制剂F的稳定性(120μg),储存在30℃/60％RH
*放置是指释放日后3个月
从这个稳定性研究中已经发现，当储存在30℃/60％RH或40℃/75％RH的条件下时所有制剂在稳定性试验期间的FPF性能均降低。然而,在25℃/60％RH下,制剂A和B与其他制剂相比FPF的降低相对较小，其他制剂降低得更严重。
制剂A和B与其他制剂相比在释放时具有非常大的FPF,这表明这些相似混合物之间存在较大差异。
实施例2
含有硬脂酸镁的靶向为480μg的制剂
制剂1
此混合物含有90％的Capsulac大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400,0.25％硬脂酸镁和1.92％微粉化格隆溴铵。将Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和微粉化格隆溴铵在KenwoodMini Chopper高剪切混合器中混合5分钟。在1分钟的间隔下清扫混合器的侧壁以达到最佳混合。
将此预混物夹在胶囊形容器内Capsulac大载体乳糖的两层之间，随后以42rpm湍流混合1小时，此后以62rpm混合10分钟以提高内容物均匀性。
制剂2
此混合物含有90％的Pharmatose 325大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400,0.25％硬脂酸镁和1.92％微粉化格隆溴铵。将该Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和微粉化格隆溴铵在Kenwood Mini Chopper高剪切混合器中混合5分钟。在1分钟的时间间隔清扫混合器的侧壁以达到最佳混合。
将此预混物夹在胶囊形容器内Pharmatose 325大载体乳糖的两层之间，随后以42rpm湍流混合1小时。
制剂3和4(重复)
这些重复混合物含有90％的Pharmatose 325大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400,0.25％硬脂酸镁和1.92％微粉化格隆溴铵。将Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和Pharmatose325大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
在GrindoMix中将微粉化格隆溴铵夹在上述预混物的两层之间，并且以2000rpm混合5分钟。
制剂5和6(重复)
这些重复混合物含有90％的Pharmatose 150大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400,0.25％硬脂酸镁和1.92％微粉化格隆溴铵。Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和Pharmatose150大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
将微粉化格隆溴铵夹在GrindoMix中上述预混物的两层之间，随后以2000rpm混合5分钟，此后继续混合10分钟以提高混合内容物均匀性。
制剂7
此混合物含有约90％的Pharmatose 150大载体乳糖,7.9％Sorbolac 400,0.15％硬脂酸镁和1.9％微粉化格隆溴铵。Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和Pharmatose 150大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
将微粉化格隆溴铵夹在GrindoMix中上述预混物的两层之间，随后以2000rpm混合9分钟。
不含有硬脂酸镁的靶向480μg的制剂
制剂8
此混合物含有90.25％的Pharmatose 325大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400和1.92％微粉化格隆溴铵。将Sorbolac 400乳糖与Pharmatose 325大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
将微粉化格隆溴铵夹在GrindoMix中上述预混物的两层之间，随后以2000rpm混合7分钟。
制剂9
此混合物含有90.25％的Pharmatose 150大载体乳糖,7.8％Sorbolac 400和1.92％微粉化格隆溴铵。将Sorbolac 400乳糖与Pharmatose 325大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
将微粉化格隆溴铵夹在GrindoMix中上述预混物的两层之间，随后以2000rpm混合7分钟。
粉末试验
对制造的所有制剂进行满意整装粉末内容物均匀性的评估。
微细颗粒分数是通过将该胶囊从Miat MonoHaler装置射到多级液体冲击器(MSLI)内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。在100l/min的操作气流下收集5个连续剂量。用CITDAS软件处理该级沉积数据，并且得到释放剂量(DD),微细颗粒剂量<5μm(FPD)和微细颗粒分数<5μm(FPF)。
结果概括在下表内。
数据表明，所制备的不含有作为力控制剂的硬脂酸镁的制剂与含有力控制剂的各个制剂之间相比在微细颗粒分数和剂量上降低约20％。例如,不含有力控制剂的制剂8的FPF为38％,含有力控制剂的制剂4的FPF为46％,不含有力控制剂的制剂9的FPF为44％并且含有力控制剂的制剂5的FPF为57％。
所制备的含有0.15％力控制剂的制剂相对于那些含有0.25％力控制剂的制剂而言具有的性能略微降低(53％的FPF与57％和54％的FPFs对比)。
通常,实施例2的含有硬脂酸镁的制剂显示出比不含有硬脂酸镁的实施例1更好的FPF值。
实施例1的不含有硬脂酸镁的重复制剂与实施例2的重复制剂相比在FPF上存在较大差异。
混合内容物均匀性似乎不受加入的力控制剂的影响,但受不充分混合的影响，与低能量混合方法或混合时间不充分有关。同样地，用低能量混合方法制备的混合物的气雾分散特性总体上变劣,也就是说,湍流混合物的FPFs为22－31％而高剪切混合物的FPFs为45－57％。
采用Pharmatose 150M的混合物的分散性能与那些采用Pharmatose 325的混合物相比得到了改进。这可能归因于Pharmatose 150M材料增加了微细乳糖(即％<40μm)含量。该性能在25mg和12.5mg胶囊负载时是相符的。
所以,可以归纳为最佳的性能需要:高剪切混合；硬脂酸镁含量>0.05％,更优选>0.1％，但优选不足以造成CU或毒性问题(例如优选<5％,更优选<2％,更优选<1％和更优选<0.5％)；和微细乳糖含量优选>3％,更优选>5％，更优选>8％。
实施例3
此处理之后，采用下列方法制备含有400μg、250μg和20μg溴环扁吡酯的混合物。
此混合物含有约90％的Pharmatose 150大载体乳糖,约9％Sorbolac 400,0.15％硬脂酸镁和微粉化格隆溴铵。将Sorbolac 400乳糖与硬脂酸镁和Pharmatose 150大载体乳糖在GrindoMix高剪切混合器中以2000rpm混合1分钟。此后放置1小时以减少粉末物质内的静电荷。
将微粉化格隆溴铵夹在GrindoMix中上述预混物的两层之间，随后以2000rpm混合9分钟。
这些粉末以400μg、250μg和20μg的适当剂量加载到明胶胶囊内，并且包装在箔袋内。随后将其储存在40℃/75％RH、30℃/60％RH和25℃/60％RH的条件下。微细颗粒分数是通过将该胶囊从Miat MonoHaler装置射到多级液体冲击器(MSLI)内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。该微细颗粒分数定义为在各种情况中相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。在至多52周的时间点进行所选的试验。
数据概括在下表内。
在各种情况中，起始时间点的FPF值约为40％。
然而,在各种情况中,当将物质储存在40℃/75％RH下时,FPF在4周后降低至30％以下，并且在大多数情况中经过12周后降低至约20％。将250μg的物质储存在30℃/60％RH下,FPF在31周后降低至近30％，并且将20μg的物质储存在30℃/60％RH下,FPF在8周后降低至低于30％。
将250μg物质储存在25℃/60％RH下,52周后FPF降低至近35％,和将20μg物质储存在25℃/60％RH下,26周后FPF降低至约30％。
所以,可以归结为硬脂酸镁在这些原型制剂中没有产生对不稳定性的防护作用。人们建议了多种措施:
●提高硬脂酸镁水平
●通过与水分预接触来调湿药物
●通过与低水分环境预接触来调湿赋形剂和添加剂
●通过与低水分环境预接触来调湿胶囊
●通过使用低含水量(例如HPMC)胶囊
●检查铝箔外包装。
实施例4
在这个新研究中，含有160μg,80μg,40μg和20μg溴环扁吡酯的混合物用下列方法制备。混合物含有约90％的Pharmatose 150大载体乳糖,约9－9.8％的Sorbolac 400,0.15％硬脂酸镁和微粉化格隆溴铵。将粉末在高剪切混合器内一步式混合。这些粉末在40％RH下预调湿。
实施例5
25mg中含有250μg和20μg溴环扁吡酯的混合物利用实施例3所述的方法制备。粉末用0.15％硬脂酸镁制备。将25mg的粉末随后加载到HPMC胶囊内和明胶胶囊内,包装在冷成形铝箔袋内。该明胶胶囊在40％RH下预调湿。
将这些储存在30℃/65％RH的条件下。微细颗粒分数通过将该胶囊从MiatMonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典2002定义的方法来评估。测定释放剂量(DD)、微细颗粒剂量(FPD)和微细颗粒分数(FPF)。此处微细颗粒分数在各种情况中定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。释放剂量(DD)也是通过用欧洲药典2002定义的方法收集到DUSA管内来评估。
在起始点和1个月和3个月的所选定时间点测试粉末。试验的结果概括如下:
对于0.15％硬脂酸镁和250μg溴环扁吡酯
对于0.15％硬脂酸镁和20μg溴环扁吡酯
在使用HPMC胶囊的各个情况中,FPF的水平开始时就高于明胶胶囊内等当量粉末的水平并在约3个月的期间内保持在高水平(至少44％)。在使用明胶胶囊的各个情况中,FPF的水平开始时略低于HPMC胶囊已经获得的水平,当在数个情况中在约3个月的期间内也明显降低至30％或更低。
该研究支持了使用低水分胶囊在解决上述微粉化溴环扁吡酯存在的问题上的有益之处。
该研究还支持了我们相信基本雾化过程对于HPMC胶囊比对于明胶胶囊更有效。我们相信这是因为改进了HPMC胶囊中所形成的孔的冲孔性。
实施例6
作为另一种装置，使用原型体系称作GyroHaler(上文简单描述)。该装置通过将粉末含在预计量箔鼓泡条内来保护该制剂避免水分。所以，只要密封保持完整性粉末就不会获取到水分来源。
在此研究中,利用下列方法制备在15mg中含有250μg溴环扁吡酯或在25mg中含有20μg溴环扁吡酯的混合物。该混合物含有约90％的Pharmatose 150大载体乳糖,约9－10％的Sorbolac 400,0.15％硬脂酸镁和微粉化格隆溴铵。该粉末在高剪切混合器内一步式掺混。
将粉末计量加入到各个箔鼓泡内，随后用箔盖密封。用冲刺头刺穿该鼓泡盖可以开启该装置。随后利用欧洲药典2002定义的方法将粉末经端口吸取并以601/min进入到多级液体冲击器内。在各种情况中,该微细颗粒分数在45－50％之间。微细颗粒分数此处在各种情况中被定义为相对于释放剂量而言小于5μm的质量分数。
实施例7
研究了调湿对于微粉化溴环扁吡酯的作用。将一个初始批次的溴环扁吡酯'A'在9.8bar下微粉化且加料速度为0.2kg/小时。此物质随后在托盘上于25℃/60％RH下调湿,使用或不使用搅拌/旋转。各个粉末用Sympatec分大小。随后采用实施例4所述的方法配制这些粉末，成为在25mg粉末中含有20μg剂量和0.15％硬脂酸镁并且加载在明胶胶囊中。微细颗粒分数通过将该胶囊从Miat MonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。微细颗粒分数此处被定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。
将第二批的溴环扁吡酯'B'在9.8bar下微粉化且加料速度为0.3kg/小时。此粉末用Sympatec分大小。随后采用实施例4所述的方法配制这些粉末，成为在25mg粉末中含有20μg剂量和0.15％硬脂酸镁并且加载在明胶胶囊中。微细颗粒分数通过将该胶囊从MiatMonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。微细颗粒分数此处被定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。
将第三批次的溴环扁吡酯'C'在9.8bar下微粉化且加料速度为0.4kg/小时。此物质随后在托盘上于25℃/60％RH下调湿,使用或不使用搅拌/旋转。各个粉末用Sympatec分大小。随后采用实施例4所述的方法配制这些粉末，成为在25mg粉末中含有20μg剂量和0.15％硬脂酸镁并且加载在明胶胶囊中。微细颗粒分数通过将该胶囊从Miat MonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。微细颗粒分数此处被定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。
将第四批的溴环扁吡酯'D'在8.8bar下微粉化且加料速度为0.4kg/小时。此粉末用Sympatec分大小。随后采用实施例4所述的方法配制这些粉末，成为在25mg粉末中含有20μg剂量和0.15％硬脂酸镁并且加载在明胶胶囊中。微细颗粒分数通过将该胶囊从MiatMonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。微细颗粒分数此处被定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。
将第五批次的溴环扁吡酯'E'在7.8bar下微粉化且加料速度为0.4kg/小时。此物质随后在托盘上于25℃/60％RH下调湿,使用或不使用搅拌/旋转。各个粉末用Sympatec分大小。随后采用实施例4所述的方法配制这些粉末，成为在25mg粉末中含有20μg剂量和0.15％硬脂酸镁并且加载在明胶胶囊中。微细颗粒分数通过将该胶囊从Miat MonoHaler装置射到多级液体冲击器内、采用欧洲药典第4版2002定义的方法来评估。微细颗粒分数此处被定义为相对于标称剂量而言小于5μm的质量分数。
对批次A－E进行的各试验所得结果概括在下表中。批次A1,C1和E1没有调湿。批次A2,C2和E2在25℃/60％RH下调湿且批次A3,C3和E3在25℃/60％RH下调湿并旋转。
微粉化试验结果
Malvern粒度数据证明，粉末加料速度可以影响粒度。加料速度和所得粒度之间的关系可能是非线性的。因此，依赖于该操作是否接近最敏感条件，可以或者无法发现这种影响作用。在此可以看出一种影响作用。同样地，采用研磨压力被认为也具有影响作用，但相反这样的数据提示在8－10bar之间似乎超出了压敏条件，由此在恒定加料速度下观察到d50几乎没有变化。
在各种情况中,Malvern d50在与水分接触后明显增长，加倍的直径可能代表了～8初级颗粒等同物的硬附聚物的形成。这与稳固桥连的形成吻合，正如预期从无定形向结晶转变的一样。然而，令人感兴趣的是注意到从分散测试该制剂产生的MMADs在与该制剂对比时不能反映出这种增长。
这表示Malvern分散器还不够强劲到足以将这些稳固桥连打破成为初级颗粒。然而，当这些药物物质在高剪切混合器中与Pharmatose 150M所含的大乳糖颗粒混合时，碾磨作用可相对巨大(即大于约50μm),并且可能充分到足以使该药物附聚物恢复到其初级大小，至少暂时性复原。
实施例8
含有硬脂酸镁的机械熔融(Mechanofused)的溴环扁吡酯
混合物1:微粉化格隆溴铵+5％硬脂酸镁
进行另一研究来观察含有力控制剂的药物的机械熔融作用。所用力控制剂为硬脂酸镁。该混合物用Hosokawa AMS－MINI系统(Hosokawa Micron Ltd)制备,在约4000rpm下将95％微粉化格隆溴铵与5％硬脂酸镁混合60分钟。此粉末储存在密封瓶内约4年。为了测定此时后该物质的性能,进行混合并且测定所选制剂的雾化性能。
如上名称所暗示,机械熔融是指一种将客体材料机械熔融在主体材料上的干燥涂覆过程。在此实施该方法是为了获得不易形成稳固桥连和相关不稳定性的药物粉末，例如随着时间经过重结晶。
对于机械熔融，客体材料一般比主体材料更小和/或更软。机械熔融所用的设备在一种或多种内部元件和容器壁之间的特定相互作用上不同于其他混合和碾磨技术，并且基于受控和实质压缩力提供能量。适合机械熔融的设备包括Hosokawa制造的MechanoFusion系列的体系,Hosokawa制造的Cyclomix系列的体系,Hosokawa制造的Nobilta体系,Nara制造的Hybridiser和所用有关的此类体系。磨机例如球磨机也可以用于这种目的,还可以是针磨机(pin mills)，盘磨机,灰浆磨机和其他此类磨机。也可以使用喷射磨机。
在一实施方式中,粉末被压缩在固定间隙的鼓壁和一种或多种内部元件之间，并且鼓和元件之间存在高的相对速度。内壁和弯曲元件共同构成空隙或夹钳，在其中颗粒被压缩在一起。由此，颗粒经受了非常高的剪切力和极强压缩应力，由此它们被捕集到内鼓壁和内部元件之间。颗粒在足够的能量下彼此压缩产生局部热量和变软、破碎、扭曲、打平并且添加颗粒缠绕在核心颗粒外形成涂层。能量一般足以打破附聚物并且两种组分可能出现某种程度的尺寸减小。
作为所述方法的特别预期方面在于，添加物质在碾磨中变形并且可以涂布或融合在活性颗粒的表面上。
出于这种方法的目的,包括所有形式的共同碾磨，包括类似于或者与上述那些方法相关的方法。例如,包括类似于MechanoFusion的方法,例如那些采用极高速转子(即1000－50000rpm)并且元件利用侧壁和元件之间的小间隙(即0.1mm－20mm)刮除容器内表面。
混合物2:机械熔融的细乳糖+1％硬脂酸镁
该批次是通过将198g Sorbolac 400(Meggle)乳糖与2g硬脂酸镁混合在一起来制备。将Cyclomix(Hosokawa Micron Ltd,设定1mm间隙)的转速设定在200rpm。加入半数乳糖，随后加入硬脂酸镁和剩余的乳糖。转速缓慢升高至2000rpm达10分钟。
混合物3:机械熔融的大载体乳糖+0.12％硬脂酸镁
该批次是通过将199.76g Respitose SV003(DMV)乳糖和0.24g硬脂酸镁混合而成。将Cyclomix(Hosokawa Micron Ltd,设定1mm间隙)的转速设定在200rpm。加入半数乳糖，随后加入硬脂酸镁和剩余的乳糖。转速缓慢升高至2000rpm达10分钟。
含有处理的药物、精细和粗糙载体乳糖的混合物1、2和3的组合制备如下：90％混合物3+9.5％混合物2+0.5％混合物1。将粉末层叠在玻璃容器内。密封该容器且粉末在湍流滚动混合器内以37rpm混合10分钟。
用25mg±5mg的上述粉末填充10粒胶囊，目的在于达到约120μg溴环扁吡酯的剂量。将全部10粒胶囊由MonoHaler(Miat)以70 1/min射到TSI中。1级和2级用UV光度计在220nm下分析。计算该混合物的平均微细颗粒分数为40％，而计算的分数小于5μm。
这证实药物粉末在储存4年后具有优异的稳定性，并且能够在由吸入器雾化时产生良好的微细颗粒云。
微粉化药物颗粒的调湿
上述实施例举例说明微粉化药物颗粒如何可以调湿，目的在于减少表面非晶体物质的存在。调湿包括将溴环扁吡酯暴露在30-100RH的湿条件下,优选40-95RH,45-95RH或50-90RH。溴环扁吡酯粉末适宜放置在此步骤的托盘内并优选地将该粉末搅拌或旋转以确保所有颗粒等同地与湿空气接触。旋转或搅拌还有助于避免或减少颗粒在调湿过程中的附聚作用。调湿优选进行至少约10分钟,至少约20分钟,至少约30分钟,至少约40分钟,至少约50分钟,至少约1小时,至少约2,3,4,5,6,8,10,12,14,18,24,36或48小时。
调湿还可以以多种其他方式进行。下面列出某些其他通用方法。
收集由动力微粉化过程提取的颗粒并且可以转运到适当容器内用于在可控湿度下调湿。在这样的体系中，优选颗粒全部暴露在足以吸收水分并出现重结晶过程的湿度下。所有粉末优选从此过程开始时到结束时都保留在该容器内。
如果微粉化过程本身采用气体在高湿度下进行，这种暴露将不易控制。而粉末可以在收集体系中调湿，在过程结束时加入粉末将比在开始时加入粉末减少了调湿时间。
相对湿度的范围可以是30－100％,更优选40－95％,更优选45－95％和最优选50－90％。可以改变温度，并且优选在5℃－90℃的范围内,更优选在10℃－50℃的范围内。
容器可以是例如托盘或袋子。应当允许粉末表面适当地与空气的水分接触。可以搅拌粉末或者不搅拌。如果将粉末置于托盘内，优选均匀铺在托盘内形成相对薄的层。
另外,微粉化粉末可以转移到具有微粉化粉末的流化床的体系中。该体系是本领域已知的。微粉化粉末难以单独流化，因此适宜加入流化介质，例如金属、塑料、玻璃或陶瓷珠，通常直径范围在100μm－5mm。
出于此目的的流化床雾化技术可以按照Morton等所述(J.Aerosol Science,Vol.26,No.3,p353和其中的参考文献)。
Claims (29)
1.含有溴环扁吡酯的干粉制剂, 其中该制剂在正常条件下至少1年的时期内稳定。
2.权利要求1的干粉制剂, 其中该制剂在至少2年的时期内稳定。
3.权利要求1的干粉制剂, 其中该制剂在至少3年的时期内稳定。
4.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中该制剂的不稳定性是由硬附聚物的形成表示。
5.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中制剂的稳定性是由持续良好的微细颗粒分数或微细颗粒剂量值表示。
6.权利要求5的干粉制剂, 其中粉末的微细颗粒分数持续为至少约30%。
7.权利要求6的干粉制剂, 其中粉末的微细颗粒分数持续为至少约40%。
8.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中制剂的稳定性是通过防止或减少制剂吸取水分来达到的。
9.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中该溴环扁吡酯被微粉化。
10.权利要求9的干粉制剂, 其中溴环扁吡酯在微粉化期间或者之后调湿以降低该制剂吸收水分的倾向。
11.权利要求10的干粉制剂, 其中调湿包括将溴环扁吡酯与水分进行受控制的接触。
12.权利要求10或11的干粉制剂, 其中调湿包括破坏在微粉化期间或之后形成的任何稳固桥连。
13.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中该制剂进一步含有能够减小制剂内微细颗粒制剂粘结性的力控制剂。
14.权利要求13的干粉制剂, 其中该力控制剂还充当表面活性剂。
15.权利要求13或14的干粉制剂, 其中该力控制剂防止水分侵入到该制剂内。
16.权利要求13的干粉制剂, 其中该力控制剂是硬脂酸镁, 一种或多种氨基酸或其衍生物, 卵磷脂或磷脂。
17.权利要求16的干粉制剂, 其中该氨基酸是亮氨酸, 赖氨酸, 精氨酸, 组氨酸或半胱氨酸或其衍生物。
18.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中该制剂储存在由含水量低于10％的材料制成的包装内。
19.权利要求18的干粉制剂, 其中该包装材料具有小于5%的含水量。
20.权利要求18的干粉制剂, 其中该包装材料具有小于3%的含水量。
21.权利要求18、19或20所述的干粉制剂, 其中该包装是HPMC胶囊。
22.上述权利要求任一项的干粉制剂, 其中该制剂储存在能够防止外源性水分侵入的包装内。
23.权利要求22的干粉制剂, 其中该包装是箔密封鼓泡。
24.权利要求18－21任一项的干粉制剂, 其中该包装本身能够防止外源水分的侵入。
25.一种含有上述权利要求任一项的干粉制剂的干粉吸入器装置。
26.一种制备权利要求1－24任一项的干粉制剂的方法，其中该溴环扁吡酯被微粉化且该微粉化过程是在减少无定形物质的形成和/或其中溴环扁吡酯被调湿以减少无定形物质含量的条件下进行。
27.权利要求26的方法, 其中所述的调湿包括使溴环扁吡酯与水分进行受控制的接触。
28.权利要求26或27所述的方法, 其中该调湿包括打破微粉化期间或之后立刻形成的任何稳固桥连。
29.权利要求26－28任一项的方法, 其中将能够减小制剂内微细颗粒之间的粘结作用的力控制剂加入到溴环扁吡酯。
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