JP5384776B2 - 薬用エアロゾル組成物 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の技術分野
本発明は薬用エアロゾル組成物、特に、複数の活性成分を含む薬用エアロゾル組成物に関する。

発明の背景
一種類以上のエアロゾル噴射剤を含む自己噴射組成物の薬剤送達系としての利用は長年にわたって知られている。そのようなエアロゾル組成物は、局所施用および患者の呼吸器系への薬剤の送達に利用されている。定量薬用量吸入器（ＭＤＩ）が１９５０年代半ばに導入されて以来、吸入が気管支疾患を治療するための薬剤を送達するための経路として、および気管支系とは本質的に無関係の疾患を治療するための薬剤を送達するための他の投与経路に代わる経路として幅広く利用されるようになった。

ＭＤＩ製剤は、一般に、一種類以上の噴射剤と、前記噴射剤中に溶解または懸濁している薬剤と、噴射剤中の薬剤の溶解または懸濁を補助し、バルブ用の潤滑剤として作用し、および／または製剤を安定化させるための界面活性剤とを含む。前記製剤は、噴射剤中の界面活性剤および／または薬剤を可溶化するために、助溶剤のような補助剤をさらに含むことが多い。前記薬剤が前記製剤に対して非常に可溶性であるかあるいは本質的に不溶性であることが重要である。部分的な溶解は結晶成長の問題を生じる可能性があり、吸入療法において粒子が肺の細気管支または肺部に貫入するには１〜１０μｍの大きさである必要がある。

入手可能な薬用エアロゾル製剤のほとんどが一種類のみの活性成分を含有している。しかしながら、二種類以上の薬剤を含有する一部の「複合」製剤が知られている。以下は、懸濁製剤中に二種類以上の薬剤を含有する市販の製品の例である。ボーリンジャーインゲルヘイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）社からコンビベント（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、臭化イプラトロピウムと硫酸サルブタモールとの混合物を含む。

ボーリンジャーインゲルヘイム社からデュオベント（Ｄｕｏｖｅｎｔ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、臭化水素酸フェノテロールと臭化イプラトロピウムとの混合物を含む。

アレン＆ハンブリーズリミテッド（Ａｌｌｅｎ ＆ Ｈａｎｂｕｒｙｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）社からベンタイド（Ｖｅｎｔｉｄｅ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとサルブタモールとの混合物を含む。

フィゾンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）社からエアロクロム（Ａｅｒｏｃｒｏｍ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、クロモグリク酸ナトリウムと硫酸サルブタモールとの混合物を含む。

フィゾンズアルツネイミッテルＧｍｂＨ（Ｆｉｓｏｎｓ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ ＧｍｂＨ）社からアーラン（Ａａｒａｎｅ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、クロモグリク酸ナトリウムと塩酸レプロテロールとの混合物を含む。

ボーリンジャーインゲルヘイム社からトビスプレー（Ｔｏｂｉｓｐｒａｙ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、塩酸トラマゾリンとデキサメタゾン−２１−イソニコチネートとの混合物を含む。

３Ｍ ＵＫ ｐｌｃ社からデュオ−メディヘイラー（Ｄｕｏ−ｍｅｄｉｈａｌｅｒ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、塩酸イソプロテレノールと酒石酸水素フェニレフリンとの混合物を含む。

デグッサファーマグルッペ（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｕｐｐｅ）社からアレルゴスパズミン（Ａｌｌｅｒｇｏｓｐａｓｍｉｎ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、クロモグリク酸ナトリウムと塩酸レプロテロールとの混合物を含む。

チエジィファーマセウティシィ（Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）社からクレニルセムポシスタム（Ｃｌｅｎｉｌ Ｃｅｍｐｏｓｉｓｔｕｍ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとサルブタモールとの混合物を含む。

ボーリンジャーインゲルヘイム社からベロデュアル（Ｂｅｒｏｄｕａｌ）という商品名で商業的に入手可能なエアロゾル製剤は、臭化イプラトロピウムと臭化水素酸フェノテロールとの混合物を含む。

他の複合製剤はＵＳ−Ａ−３３２０１２５およびＷＯ９３／１１７４５に開示されている。

これらの公知の複合製剤のすべてにおいて、製剤中に存在する薬剤は共に同じ形態をとっており、例えば、共に懸濁液として又は共に溶液中に存在していたりする。

安定なエアロゾル製剤は、一方が懸濁液中に存在し、もう一方が溶液中に存在している二種類の薬剤を含むことで調製され得ることがこれまでに分かっている。

発明の開示
従って、本発明によれば、噴射剤中に懸濁された第１の薬剤の噴射剤粒子と、薬用エアロゾル製剤中に完全に溶解した第２の薬剤とを含む前記エアロゾル製剤が提供される。
驚くべきことに、前記成分を好適に選択することによって溶解した薬剤の存在が懸濁された薬剤粒子の安定性に悪い影響を与えることはないことが分かっている。

好ましい実施態様の説明
前記製剤に用いられる噴射剤は、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）のような非ＣＦＣ噴霧剤であることが好ましい。最も好ましい噴射剤はＰ１３４ａとＰ２２７であり、これらは単独で又は混ぜ合わせて使用することができる。

原則として、前記エアロゾル製剤に可溶性又は実質的に不溶性になり得るすべての薬剤が本発明の製剤に使用できる。薬剤の組み合わせば治療効果に依って選択される。好適な薬剤の非制限的な例としては、例えば血管収縮アミン、酵素、アルカロイドまたはステロイドのような、抗アレルギー薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、治療用タンパク質およびペプチド、鎮咳薬、狭心症用製剤、抗生物質、抗炎症用製剤、ホルモン、またはスルホンアミドが挙げられるが、使用され得るこれらの具体例すなわち薬剤の相助関係的な組み合わせとしては、イソプロテレノール[α−（イソプロピルアミノメチル）プロトカテキュイルアルコール]、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、グルカゴン、アドレノクロム、トリプシン、エピネフリン、エフェドリン、ナルコチン、コデイン、アトロピン、ヘパリン、モルフィン、ジヒドロモルフィノン、エルゴタミン、スコポラミン、メタピリレン、シアノコバラミン、テルブタリン、リミテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、ブデソニド、イソプレナリン、フェノテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、レプロテロール、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、フロン酸モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅｆｕｒｏａｔｅ）、コルヒチン、ピルブテロール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オルシプレナリン、フェンタニール、およびジアモルフィンが挙げられる。他には、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ペニシリン、プロカインペニシリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリンおよびヒドロキシテトラサイクリンのような抗生物質、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾロンのような副腎皮質刺激ホルモンおよび副腎皮質ホルモン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）、インスリン、ペンタミジン、カルシトニン、アミロリド、インターフェロン、ＬＨＲＨ類似化合物、ＤＮＡ分解酵素、ヘパリン等のタンパク質およびペプチド分子のような抗アレルギー化合物が挙げられる。

上記で例示された薬剤は、遊離塩基として又は当該技術分野において公知の一種類以上の塩として用いられてもよい。遊離塩基または塩の選択は製剤中の薬剤の物理的な安定度に影響される。例えば、サルブタモールの遊離塩基は、エアロゾル製剤中の硫酸サルブタモールよりも高い分散安定度を示すことが確認されている。

前述の薬剤の以下に示される塩、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマレート、フルセプテート（ｆｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコナート、グルタメート、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、パモエート（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トリエチオダイドおよびキシナフォエートを使用してもよい。

また、カチオン性塩を使用してもよい。好適なカチオン性塩として、例えばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属、および例えばグリシン、エチレンジアミン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、１−アミノ−２−プロパノール−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１−３−ジオールおよび１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２イソプロピルアミノエタノールのような製薬的に許容範囲にあることが当該技術分野において知られているアンモニウム塩およびアミン類の塩が挙げられる。

医薬用途の場合、薬剤が分散する際の粉末の粒径が１００μｍよりも大きいと容器のバルブまたはオリフィスを塞いでしまう可能性があるため、粒径は望ましくは１００μｍ以下であるべきである。好ましくは、前記粒径は２５μｍよりも小さい値であるべきである。望ましくは、超微粒子固体粉末の粒径は、生理学的な理由から、２５μｍよりも小さい値、好ましくは約１０μｍよりも小さい値であるべきである。吸入療法における粉末の粒径は、好ましくは２〜１０μｍの範囲にあるべきである。粒径の下限値は、製造されたエアロゾルが付される用途によって課されることを除けば、全く制限されない。

各薬剤の濃度は所望の投与量に依存するが、一般に０．０１〜５質量％の範囲にある。

上記懸濁される薬剤はエアロゾル製剤に不溶性であるべきである。薬剤の部分的な可溶性は、オストワルト成長による結晶の成長を引き起こす可能性があるため、望ましくない。前記溶解した薬剤は、エアロゾル製剤が保管および使用される際に曝される可能性の高い温度範囲にわたって前記エアロゾル製剤に対して完全に可溶性であるべきである。

本発明の製剤は、例えば溶かされる薬剤の溶解度あるいは安定度を向上させるために、補助剤を含んでいてもよい。好適な補助剤はＥＰ−Ａ−０３７２７７７に開示されており、それらには炭化水素、ジメチルエーテルおよびアルコールが包含される。エタノールが好ましい補助剤であり、一般に製剤の２〜２０重量％の量で存在する。

前記製剤は界面活性剤を含んでいてもよい。エアロゾル製剤のための好適な界面活性剤は公知であり、例えばＥＰ０Ａ−０３７２７７７に開示されている。好ましい界面活性剤として、オレイン酸およびトリオレイン酸ソルビタンが挙げられる。前記製剤が界面活性剤を含まないことが好ましい。

上記噴霧剤はＰ１３４ａ、Ｐ２２７およびこれらを混ぜ合わせたものから選択されるのが好ましい。Ｐ１３４ａとＰ２２７の混合物中の濃度を変動させることによって、懸濁された薬剤の濃度と整合するようにエアロゾル製剤の濃度が調整される。濃度の整合によって懸濁する粒子の沈降すなわちクリーム分離の速度が低下する可能性がある。任意の補助剤の濃度の変動も濃度の整合に影響がある。

上記エアロゾル製剤に容易に溶解し得る好適な薬剤として、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとブデソニドが挙げられる。これらの薬剤は、比較的低い濃度、例えば８重量％以下、のエタノールの存在下で、例えば１ｍｇ／ｍｌの治療量で製剤中に完全に溶解し得る。フルニソリドやプロピオン酸ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）のような薬剤の場合、上記よりも多い治療量、例えば６ｍｇ／ｍｌ、が必要となるため、安定した製剤を調製するにはエタノールの量を増やす必要があり得る。

懸濁液に使用される好ましい薬剤として、サルブタモール塩基、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリンおよび酢酸ピルブテロールが挙げられる。

特に好ましい製剤は、ｐ１３４ａおよび／またはｐ２２７と、懸濁液中の硫酸サルブタモールと、溶液中のジプロピオン酸ベクロメタゾンと、後者を溶液中に保持するのに十分なエタノールとを含む。前記製剤は界面活性剤を含まないのが好ましい。一般に、硫酸サルブタモールは２〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、ジプロピオン酸ベクロメタゾンは１〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し、そして前記製剤は４〜１５質量％のエタノール、好ましくは約８質量％のエタノールを含む。

これより本発明を以下の実施例に関して説明する。

実施例１〜２１
以下の表１に示される製剤は、ジプロピオン酸ベクロメタゾンと硫酸サルブタモールとをトリムライン缶（１００ｍｌの容器）に添加することによって調製された。次にエタノールを添加し、シルバーソンミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ ｍｉｘｅｒ）を用いて５分間均質化した。次に、定額バルブを上記缶にかしめて、噴射剤（ｐ１３４ａまたはｐ２２７）を添加した。その後、得られた製剤を低温浴（ｃｒｙｏｂａｔｈ）で冷却し、上記バルブを取り外してから複数の１０ｍｌのアルミニウム製小瓶と１０ｍｌのＰＥＴボトルに移し、好適なバルブで密封した。

凝集速度および沈降／クリーム分離速度は、経時写真技術によって視覚的に評価された。

実施例１〜８
実施例１と２は、存在する薬剤の濃度が他の実施例のものよりも高かったため、最も速い速度で凝集した。

実施例７と８は、実質的に製剤濃度が整合しているため、最も遅い速度で綿状沈降物を形成する。実施例３〜６の凝集速度は互いにほぼ同じであったが、実施例５と６は実施例３と４よりもわずかに速く凝集した。

実施例１〜８のすべてが白色の懸濁液として出現したが、実施例１〜６は徐々に沈降し、実施例７と８は徐々にクリーム分離した。

三日間放置した後に静かに攪拌すると、小瓶の底に凝集粒子すなわち沈殿物が全く付着せずに、すべての製剤が容易に再浮遊した。

実施例９〜１３
すべての製剤が沈降した。エタノールの濃度が減少するにつれて沈降速度が増加する傾向が確認された。

実施例１４
薬剤が凝集し、１．５分間懸濁の状態でいる間に、前記薬剤は液面に向かってクリーム分離し始める。５分後、液面へ非常にゆっくりと浮上するさらに大きな綿状沈降物が形成された。

実施例１５
薬剤が凝集し、懸濁の状態で１分が経過すると、大きな綿状沈降物が形成され始める。薬剤の沈降は非常に遅く、５分経っても始まらなかった。２５分後、非常に大きな綿状沈降物が形成されていたが、薬剤の一部はまだ懸濁した状態のままであり、沈降が起こり始めていた。

実施例１６
薬剤が凝集し、沈降するのと同時に大きな綿状沈降物を形成し始める。沈降は１分後に識別され、２分後にはっきりと確認される。

実施例１７
薬剤が凝集し、沈降するのと同時に大きな綿状沈降物を形成する。沈降は３０秒後に始まり、１分後にはっきりと確認される。２分後に、薬剤のほとんどすべてが底に沈殿した。実施例１７の凝集および沈降の速度は、実施例１６のものと非常によく似ており、視覚的に区別はできない。

実施例１８
薬剤が凝集し、１分以内に沈降が同時進行する。２分後、薬剤の大部分は沈降したが、少量はまだ浮遊した状態のままであった。

実施例１９
薬剤が凝集し、約３０秒してから沈降が同時進行する。２分後、薬剤の大部分が沈降した。この沈降工程は、実施例１８のものと非常によく似ていた。１０％ＥｔＯＨを含有する実施例１９の沈降速度は、８％ＥｔＯＨを含有する実施例１８のものよりわずかに速い。実施例１８の濃度（１，１７０．０ｍｇ／ｍｌ）は、実施例１９の濃度（１，１６０．０ｍｇ／ｍｌ）よりも硫酸サルブタモールの濃度の方に整合している。

実施例２０
薬剤が３０秒後に凝集し、クリーム分離が始まる。１分後、綿状沈降物が大きくなり始め、クリーム分離がゆっくりと起こり始める。３．５分後、クリーム分離がはっきりと確認されるが、薬剤の一部はまだ懸濁した状態のままである。１５分後、薬剤の大部分は液面へとクリーム分離した。観察結果は、実施例２０と同じ噴霧剤系と濃度を有する実施例１４の観察結果に匹敵し、類似している。しかしながら、（２ｍｇ／ｍｌという本実施例よりも大きなＢＤＰ含有量を有する）実施例１４の方が、クリーム分離するの掛かる時間がわずかに長く、３０分経っても薬剤の一部がまだ懸濁した状態のままである。

実施例２１
薬剤が凝集し、約３０秒してから沈降が同時進行する。１分後、大きな綿状沈降物が形成され、沈降が明らかに発生する。２分後、薬剤の大部分が沈降した。観察結果は、同じ噴霧剤系と濃度を有する実施例１６の製剤の観察結果に匹敵し、類似している。（ＢＤＰ含有量が２ｍｇ／ｍｌである）実施例１６の沈降速度は、（ＢＤＰ含有量が１ｍｇ／ｍｌである）実施例２１の沈降速度よりも速い。

実施例２２〜２６
以下の表２に示される製剤を調製した。

シルバーソンミキサーを用いて前述の５分間ではなく、１０分間の均質化を行った実施例２５を除いた上記表の製剤のすべてが前述の方法によって調製された。

上記製剤のそれぞれを透明なプラスチックの小瓶に入れて振り混ぜると、薬剤の均一な白色均質懸濁液が得られた。

実施例２２
振り混ぜると薬剤が凝集し、沈降するのと同時に大きな綿状沈降物が形成され始める。約３０秒後に沈降が識別され、約１分が経過した頃にははっきりと確認される。

実施例２３
振り混ぜると薬剤が凝集し、大きな綿状沈降物が形成され始め、クリーム分離が始まる。１分後には綿状沈降物が大きくなり、ゆっくりと液面に向かって上昇する。クリーム分離は約１０分後にはっきりと確認できる。約３０分後に完全なクリーム分離が起こる。

実施例２４
振り混ぜると薬剤が凝集し、沈降するのと同時に大きな綿状沈降物が形成され始める。沈降は約２０秒後に識別され、約１分が経過した頃にははっきりと確認される。

実施例２５
振り混ぜると薬剤は沈降するのと同時に凝集する。沈降は約３０秒後に識別され、約２分が経過した頃にははっきりと確認される。浮遊した薬剤の大部分は３分以内に沈降するが、少量がまだ浮遊した状態のままであり、この少量の薬剤も最終的に約４５分後には沈降する。

Claims (5)

1. 薬用エアロゾル製剤であって、ＣＦＣ噴射剤を含まない噴射剤と、この噴射剤中に懸濁された第１の薬剤の粒子と、前記薬用エアロゾル製剤中に完全に溶解した第２の薬剤とを含み、前記第１の薬剤が、サルブタモール、テルブタリン、ピルブテロールおよびこれらの塩から選択され、前記第２の薬剤がジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびブデソニドから選択され、但し0.132％w/wの遊離塩基としてのサルブタモールもしくは当量の塩、0.066％w/wのジプロピオン酸ベクロメタゾン、2.0％w/wのエタノールおよび1,1,1,2-テトラフルオロエタンからなるものではない、エアロゾル製剤。
   
2. 該噴射剤が、Ｐ１３４ａ、Ｐ２２７およびそれらの混合物から選択される、請求項１記載の薬用エアロゾル製剤。
   
3. 炭化水素、ジメチルエーテルおよびアルコールから選択される補助剤をさらに含む、請求項１または２に記載の薬用エアロゾル製剤。
   
4. 界面活性剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬用エアロゾル製剤。
   
5. 前記第１の薬剤がサルブタモールまたはその塩であり、前記第２の薬剤がジプロピオン酸ベクロメタゾンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬用エアロゾル製剤。