CZ325997A3 - Inhalátor, inhalační systém a jeho použití - Google Patents

Description

• · · · · * * · I * · • · · * • • * * ► * t · * • * » » · · • · · • · ► * · ·

Inhalátor, mhalační systém a jeho použiti jij _ Předkládaný vynález se týká inhalátoru odměřené dávky pro inhalaci léku do dýchacího traktu. Předk-ádaný vynález se dále týká inhaiačníhc systému, který zahrnuje inhalátor podle D O U Z1 )hct o z emu avcm losavadni stav techniky Léky pro léčení respiračnich a nosních onemocněni jsou často podávány ve formě aerosolu skrz ústa nebo nos. •Jedním široce používaným postupem pro podáváni těchto tli'

0 CITU h le i covych forem ] e vy tvorem suspenz 0 Letu mle té hO C rášku ve zkapain ěr.ém plynu rte i y \ ? "i Θ ] a ke hnací c i n i u mi . Suspe.n í Z Θ e uskiadn p. n a v kont ej neru, Který j 6 5 C hopen vydržet t_a.c n: r\ uarzen ú hnacíno Či7i:ii kapalném. st avu. e vyaavana prostřednictvím aktiv -- í cm o ventilu or ipevnene.no ne k; ;cmerovaci ventil muže dv 1 . íntne uvornova- pevne, pi ze aavKovacmc ;ván tak, aby kkcvé formy co každé aktivaci. Jak je suspenze vytlačována z ;nteineru skrz dávkovači odměřovaci ventil prostřednictvím /5 7 ri“ 7t _ d 07 O rzi - 7 Γi d C .. Πv 1 : - 7 _ .7 — d f 7 7.οΛ·77 7 -.77·..1_0 7 7 7 / .· 7 _ 7 ipř-ifu^o, př;. 7 0:ai s sečou 7 e 7 e rvchl 7 pohybu': :::::/-: i Ί ·γ·· " t d^ [’, '..T’h Ρ .r+ '.p *" ^ i'- ’ ,i / j,y d Γ"Ό’ΤΓι,;' :TI p|_ Γ ; '· ^ v o jo^ · ' * p y p nesu nebe do as Z pacienta prostřednictvím usměrňuj inhc iříz sní, 1 a?:o ie například válec nebo nuže! a otevřeným nav kovacím koncern. současně s aktivaci serose odměřovaciho ventilu pacient mnaiire č. * * «4*4 * · · * · · « * tm* · · « • · · · Μ · · * *·«««·* * · · * • * • * · nebo neone dutiny. Systémy podávání léku tímto způsobem jsou známé jako "inhalátory odměřených dávek" ÍMDI,. Obecný odborný základ pro tuto formu terapie lze nalézt, například, v Respirátory Drug Delivery, Peter Byron, CRC Press, Boča

éQO K a C on, ϊ! u íDcienat. π ti .err.i často :vim MLI pro rychle ošetření respcraóntch onorriconeni, která jsou vyčerpává j ící a v některých případem dokonce ohrožuji život. Proto je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku podávaného pacientovi konzistentně splňovala specifikaci uváděnou výrobcem a splňovala požadavky PDA a dalších kontrolních orgánů. To znamená, že každá dávka v nádobce musí bvt stejná v rozsahu ořisnvch tolerancí. iN 6 h 6 Γ 9 ni 0 J O 3 O J_ O V 0 j_ Θ ť.V ΓΠ«η Ό 0' vrenum, Γ 1 0 1 _1 est st enc am nůž e vést k to rnu , ž e aC ! epsané mne žs ; t v í 1 é ,“'IU P1 j 0 ze^nena aktu a j_ n u 3 ’ /st v . y, a .. -tanu (rovněž zr. a ji y • 1 r , napři . aa Pí 34 a a Γί letech, aby nahr; -- j Y' ’ a ko i 3 0 U ť 11, ?i: L4 a P r 0 i •cvaci vě byl 0 Z j 1 5- énc ř-1 1—1 1 1 1 J ucrouh v ocas fr f- ·!> cdst Γ3 ni P -' i / nebe _o ene ryti - - n sd .gcuv a tím zaist 1 ko ΜΓ r > k 1 o η ό ř í 1 n c >stane oodstatne mene ednoduše jako "fluorovaný 2", které byly vyvinuty v c n _l e i o v a π e a ^ ^ a c r ."/ a r e ;m _nut: nen * * * * * • · * ·»* I· I * · »

• · MU

Ml Μ·* Μ očista ta vvná^ezu

Podle vynálezu je tedy navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více řluo rouh i c vodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebe více ne rluz r ovodí kovými polymery, pro podání imalačni lékově terme rcnrnu~ícl aibutercl, nebo 1 eho rvzíc^ceicey cři;ate_ncu sul, a řluerouhlovodíkové hnací činidle, př-padne v kombinaci s jedním nebo více dalšími řarmakzlogicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty. -νΤΓ

Termín "inhalátor odměřených dávek" nebe "Mlh" označuje jednotku zahrnující nádobku, nasazené vičko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovaní ventil umístěný ve víčku, zatímco termín "MDI systém" zahrnuje také vhodné usměrňovači zařízení. Termín "MDI nádobka" označuje kontejner bez vt čka a ventilu. Termín "lékový odméřovaci ventil" nebo čertil" označuje ventil a jemu přidružené mechanismy, ceidvam oředem stanovené množství lékové formo cc ražné aktivaci. Usměrňovači zařízeni muže zahrnuv napři-: lad, ovládací zařízení pro ventil a válcový :: kuželový průchod, skrz který může být lek dopravován naplněné Mil 1 nádobky přes MDI ventil do nosu re:.., pacienta, například ovladač s r.áústkem. Vztah mezi čas fypi::k“hc Μ.ΌΖ je ilustrován v či patentu č. č , i o í , í ~ í-, kt p^su crest roun c t ví m aihlovodikevé oc 11 jeden nebo více ihrazen atomy iíuo rn polymery" car. rr Η ν-'-ν’ι · *·* ti , -/ fi kterém celerovém řetěze roun1ovocí kove »· MM * « » »·· <· • » « · »· a Mé· • * Mé* I t · I · · • Μ I * » • · ·

hlovodíku, částečně fluorovaného uhl uorováného uhlovodíku, částečně o h i- o uhlovodíku nebo další jejich aer ostituenťy. "Floorouhlovodixové P halogenovými mohou být rozvětvené, hoiticpolymery nebo kopolvmery. zac_eneny ao :cnct; sc_su 3 -tup i nu bronchodilatačr tor dalších respiračních onemocněni. Výhodnou látkou popisevanou v tomto spisu je o^-tert-butylaminometyl-^-hydrcxy-m- z , z, utvím odkazu, oodísu’ xylen-ay , aJ-diol, která je v amerlce rovněž známá pod obecným názvem "aibuterol" a ve většině ostatních zemi jako "sa^buta mel''. Abuterol jako volná b á z e a t 3X0 S011 s přidáním v/selinv ! zejména sulfátové :e]mena ;ve terme, jit dv:. ort při léčeni astmatu 'e "Vento 11n" a "?r okou lékařskou obci jako pouzí orodeván ped obchodními názvy, ‘ - _a v^rp - v-, 11 ^ \ : fyziologicky při jatelnou o r i ρ a q n e v x o mb i n a c i s aktivními činidly, jako analgetická činidla, nebo daišizii respiračnixi 1c případné obsahuje j eden nebo více excipient liuorouhlovodíkové onací činidle. Termín "excinienť U _ Z tp Ί ΓΠ tf Ti -rt S u -, T :i v. T V O11 táním nebo více rartnakc. sou oroti z a n e t 1.1 v a ta rm axj_č o -trou axtivitu P r z použiti zlep šu' : letovou formu ne bo čmno o a p t _ r ’ _ a Cl exzip renty zař. rm u]_ , ale pevr chove aktivní činidlu , koř. o s rva c • Η Γ V ’ J '/. _ Cl lC c n_ činidla, mni .dl a cd so hic ne i sou orte; y i * · m * » · ι * » • » * t é * » · · · i I · · « · · · • · * f • t * « « · · « * * pomocná rozpouštědla, jako je etanol a dietyleter. Albucerol nebo jene sůl může být použit ve formě jeho R-isomeru.

Vhodná povrchově aktivní činidla jsou v oboru obecné známá, například, povrchově aktivní činidla popsaná v )cuzr ;vropské patentové přihlášce č. 0327777. Mrv ovrc.nove a>: einia.. vvhodné v rozsacu hmotnostních vznleaem < miu, zv^asce vyhoam hmotnostnicn. Zvláště výhodným povrchově č i n id lem je 0 __ (,· Μ, N ,N -1 .r' zmetyle rt 9-t ri oxa- " ni — Γ 0 S Z a dok ·"* “ / - 1, d λ / — — , , 22 j- L í - t ^2 , .i.d., 13, 4 - h VG rox* z-d,N,M - r 7ýý_; O __ 'let ano jsfadokosan-l-aminum, 17, 17, 13, 13, 19, 19, , 22, 22-trideka tlucro-7 i 8 . z. o. 13, 13, 13-tridekafluoro-l-oxotridecyx > uav, ni arn_ pc ne< Ct .e rc Itpouštěť zlo, Ί a h 1 (j "1 3 0 0 O-·; . _ 11 d» 1" cie a_.io noiy P oiyely , r.apřík dát e r a no / 15 O 0 Γ 0 p a.no i . pr 0' 0 V ienmyic —, /no di oě eta: rol., muž e b ýt - ah rr. u 10 v : kove ŮO ě v DOZaCiO · ·. nem rr.no Z 3 t v 1 buď jak 0 i i ed i π ý ex i ip: i o n t nebe 'eal e dalších e x. c 1 Vj ’ .e ntú, ~ a ko 4 sou ρο or -K k. 0 vě a κ - ivni : ini dla . Výnodr ;ě mil i 'p_ o c. V' · "· ^ ? d forma 0 0 3 ař. o v a·. 1 a a í % mot Γ O '·' tmcn z hmot: :0 3 r z hnac ího čmi α .1 a p 1 O 1 a o ni h porno r: naho τ '/r, r> r ' J f . 1 '·. Λ L 1 tt rozpouštědla, například etar.olu, zviái hmotnostních, například kolem u,l až 1 urniinac:. s léku použil mcncu cvt z e osocam v ocoru z tma zřeme múzo ; olova voz; i e omni .adaner.c vyna .. ecu cosat. i z v .1., po mcuterci nebo jeho sůl i napři.11 ad co...; ednim nebo více ;ia_šími farmakol zgiciy akt : leky mohou být vvbránv z jakéhokoliv vn eineho pri inna_acr.i terapii. Vhodná many, například, a Γ. ri c . ruin: 6 • * «*«» » · t • * · ·» i ft * • « * • 9 • · « t * t » * Ϊ kódem, dihydromorfin, ergotamin, rentany. nebo mořím; ar.ginózních přípravků, jako je například diitiazem; prou alergických činidel, jako je například krcmcglykáz, ketctifer. nebe nedokromil; proti infekčních činidel, jako osou například ceřalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidv, :eíraoykliny a pentamidin; ar.r ih i s taminů, jako je například nethapyrilen; proti zanětiivyon činidel, jako je například beklcme titanen (například dicrccicnát1 , iluniociod, budesenid, tipredar. nebo tri arac i no i cr.a c e t on i d; ar.c itusiv, jako je například r.cskapin; bronchodilatačních látek, jako je například salbutamol, salmeterol, efedrin, adrenalin, řenoterol, řormcterol, isoprenalin, ne t ap ro t e r en.c 1, renyleřrin, fenyipropanolamin, pircuterol, re j-m y- .—( , n V“ ·', ' rimizeroi, t e r b u t a 1 i n, isoetharin, tulocuterci, orci p renaiin, něco -4amnc-3,5-dichioro-a- [ [[6-"2 -;2-pyridin /lie texty n p v.' /1 ] . ď. m i n c mety I;cenzenemetánoi; diuretik, jako je například amilorid; anticholinergentů, jako je například ipratropium, a-.rocm r.ebc oxitrepium; hormonů, jako je například kcrtiscn, hydřeknrtisou nebe orednisoion; xar.tir.ů, jaro je například amineíylin, cho 1 in t eo ťy 11 i ná t, lys: nteofyllir.át r.ebc teofyl-in, a terapeutických proteinu a peptidů, jako je napři klad insulin a glukagon. Osobám v oocru znalým by mělo ujme, že tam kde i e t o vho dne mohou být leky použity ve mé OO^i napřiklad i ako 30 ll ďlkaiiocýoh kovů něhy; aminu '7 .41 j-yV". :1..:,1 o oy cp ; l_ n CLI; něco jako estery r. apř : ki ad i.u ' y - - mane estery neb C Ί 6. K o solváty například hydráty i. m má .iz ani au!- c -- •íi / ^ p r )C :č 3 aci 1 i*: v léku i: r , ' [h - .irac ;i rozpust no S Γ ' 1 é ku V k π 3 c ΐΓΐ\ ;j 3 u i 1 ;..i, Zvi as té whcdn e lék :ové í :or:nv oDiaruu aioutero, o-oe ryzic1ogiuky přijatelnou sůl v kombinaci .ane tlivým heroldem,

d JvJ b e ki ome t ha s ondicroO i onár nebo jel utikasonpropionát fyziologicky prii 5 0 i. V d ’ / . e albuterol

Zvláště výhodnou lékovou kombina a bekicmethasondiprcpionát.

nebo v kombinaci vytváření vysoký tlak par při místnosti. Po aktivaci MDI systému vytlačuje vysoký tl hnacího činidla v MDI odměřené množství lékové formy ve odměřovací ventil a potom se hnací činidlo velmi naparuje, přičemž rozptyluje částice léku. Hnací č OUŽ ί Ί a po dle p ředkl ádanéhc vynalezu jsou rl J.1C h l-ovo diky 5 nic kcu t eplorou varu, z r — r — f 0 — ~ - f T- af luoro etan rovně s znaný man II μ ; o nnuo.L 0 " / ~ M .y d a neioo "P 13 .1 M i a a l,i í - 0' 0 '"· v — n p - - - ptafluoro- -n- v U b Z znám; / ] a no TTV- , . 11 i a < :i čin. :dl y 'O ·1 ι» v, ... IP -·, -Λ ^ -1 ff V sou ::: v;hn I yJDI nad Ό 0 d i použit p podle přen. kládaného VV v robo n y z h lim ku nebo jene s litiny. .daného

ko’ j p r · j rr r.y 0 Γ 0 pouzí f 1 >—1 : _ .L *- , osle mono u nýt o: ez ne bc v pods a té c o r. c o v r snově a ktivní on Cl mde 1 d porn; po či.: oné. Tab své lé k o vé f o m v i 5 0 U / ,· L . '·. 7 oo :.· ' ve :: ez chr if: - a . za ba rv eni, mrp; toxioké ; než -: j rmy obsar.uj i o i e: p 0 0 v z rrr itíc i sest 3 v a v pode natě - ly zi o ^ogicky přpa r e 4.ΠΘ b 0 _L j_ / ΏΖ Z l jaam něco více da ilšimi _ armai <ologi cky γ κ r r formě v.:. mi: i na cl s činidly, z

Cl ~ Z V Z fluzrounlovodíkového hnacího činidly jsou i,i , 1,2-tetra heptafiuoro-n-propan nebo jí L , ^ f f srra:_uoros:an. směsi, a macimi

Další lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu mohou býz bez něco v poGstatá bez povronové aktivního činidla. Tedy další výhodná .lekcvá forma zahrnuv:; nebo sestává v podstatě z sibuteroli: ;nebo jeho fyziologicky přijatelné soli), případně v kombinaci s jedním neoo v::e dalšími farmakologicky aktivními činidly, fluorouhlovod i kovéhc hnacího činidla a z 0,01 až ? % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou 1,1,1, 2-“etrarluorzetan, 1,1,1,2,3,3, 3-hept.a f iuoro- n-propai: nebo jej ich směsi, a zejména 1,1,1,2-cetrariucrcetan neb o t - ! - I — / j , J-neon as zuoro-n-propan . uu /vrozen y 3 bVt cou žt v u — ; o a s t e j : .o: uliv naUooKia a v i: jocle proděl·: 1 b 1 H T / . 7yhí:a:· tnu-:u n e b o hliníku nebo slitiny hliníku, ačkoliv mohou jme uovy, kzere nejsou nepříznivě ovlivňovaný lékovou formou, například nerezová ocel, slitina mědi nebo pocínovaný plech. ΜΓI mu z o bvt rovněž vyroben ze sulo nebo plac tu. Výhodné jsou ale Mul nádoby použitá vynálezu vyrobeny z hliníku nebo jeho kyt ocužita Mlž nádobka z uvrženého obzvláště náročné podmínky při potahování a vytvrzován:, například zvláště vysoké teploty, které mohou být požadovaný pro určité fluorouhlovodíkcvé polymery. Tvrzené MDI nádobky, které mai í 1 >r: ícsuozeni ort vvsouvcn « · 4 · • 9 Μ«Ι » · * · »f« k « · · · zahrnu’! MDI nádobky 5 bočními stěnami a základnou zvětšenou tloušťkou a MDI nádobky s v podstatě e.ipti základnou i což zvětšuje úhel mezi bočními stěnami a zákiac nádc-bky: spíše než s polokulovou základnou standardních nádobek. MDI nádobky mající eliptickou základnu nabí další výhodu v t.:m, že usnadňuj í proces potahovaní.

Fluorouniovodíkové polymery pro pcur.it i p •dklá dani : r 0 sou .cmer rek' ' δ η rj rop; lent et r; 1 re ci Γ i V lať u oeríl ; vynalezu zahrnuli f Luorouhiovodikcvě polycc /tvořeny z násobků jedné nebo více následuj i: ÍFDP) , o e r f 1 u o r o a 1 k o x v a i k a n rafluoretylen. Fluorované polymery trn sou vvnoane. r. lymery , Z 5k'0 J 5 0 V p 0 -l ť .i. V 1 tr Γ! 7 l_ r'. n 5: i ]_ f ’ ,S ’ / 5 rysuyři oe- Tyt 0 CÍ1; o 1ymern rho pot a nu na civme ru i S 0 U vy pes; a FF P/hen z ouuanam. V j. "/ΓΠ.6: V V pro pout i_ r ~ co-Λ a MDI nádobky vyrocen· y robena z .η:n: o; ϊ" ť. r· : '· :V -y ’ ýý ~| j- y Ί j vhodnými aminformaldehydové e:v: • c- T T Γ'ι r ítěnv nádobky. Výhodnými polyamidimid, PTFF/polyeter Výhodné /sou 1iucrouhiovc předkládaného vyňaleou p^h ahy iscu čisty PFA a směs I · · * « · • Μ*» ι · » * * · • · · · f

I·*··· ·* I I * # · * I * · · » * · • * t · t

Fluorouhlovodíkové polymery jsou prodávaný pod obchodními značkami, jako je Teflon', Tefzei", Halar', Hcsrallo.n', Polyf Ion' a Meoflon'. Stupně polymeru zarhnud FF? DuPont 356-200, ?FA DuPont 357-200, PTFE-PSS DuPont 3200-100, ?T FF-FE ?-poIyamidimid DuPont B56P23435, FEP prášek DuPont 532 a ?FA Hoechst 6 90 On. Tloušťka octahu i e v rozsahu od přibližné 1 ym do přibližně L mm. Výhodné ;e “loušťka codnn v rozsahu od přibližně 1 um do přibližně 100 um, napři klad 1 prr. až 25 um. Potahy mohou být nanášeny v iedr.é nebe vine potahových vrstvách.

Velikost částic částicového léku (například mikrcmletého! bv měla bvt taková, aby umožňovala inhalování v nodstate veškerého léku do plic při podání aerosolové formy a tudíž bude menší než 100 um, výhodně menší než 20 um a zvláště výhodně v rozsahu 1 až 10 um, například 1 až 5 um.

Finální léková forma výhodně obsahuje 1,0 0.': až d -ume v. nes tni ch, zejména 0,00E až 5 % hmotnostních a zvi dlí výhodně 0,01 až 1,0 % hmotnostního léku vzhledem k :eik: ve

Podle dalšího aspektu předkládaného vynaiezz; 70 navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchu potaženy j edr.: m něco vore :iuorouhlcvodikovymi polymery, případně v uomcinaci n eor. m nebo vica ne ři uo rouhl o vodí k: v žer. i 00 lemu z v, c z ; rizot /* e n _ ιηηι.-.3οηι ^ecove rormv zanmmici 1 n . noro ;erv: .dl, a ííuorouhdvoaíkove rinar:: dnid:, případně v kombinaci s duním něco vlče dalšími farmek-O-L 1.;:: :ky at': :rcu:;i ča r.id: v a 4 ednim nebo více excicient; v. ··*·*· · ·· «

* * * ·««* « ····· · φ W • * · t * « · · “ 1 * · · t · -A «· ·««··»« ·

Zvláštním aspektem předkládaného vynálezu je MB který má část nebe v oodstatl všechnv ze svých vnitrní íluoropolymerickými pryskyřicovými systémy, jako je BTFE-Př: 5 nebe bez základního potahu z polyamidimidu ne 0 0 1 ve t 2 Γ 5 u. " Τ' u pro po dáváni i ékové formy, j ak ] e detinevá v y O 0 . Výho; lne — 2 kov e r orray pro použiti v tomto MB I 3^3 r yv, i v O 0 Q l: tatě •_A - Ibut e ro lu (nebe : jeho řyziologi o ky ρ n ~ a *” a . S C Ί - f nap ř: ikla .d sul tát u; , přip adně v kcmbir.aci 3 jedním ne v i ΖΘ aalš Imi ťarr tak; z logicky aktivními čin _dl; y, zejmé beklomethasondipropionátem (nebo jeho solvátem;, íluc-rouhlovodí kovénc hnacího činidla, zejména jako 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,1,3,3,3-heptatluoropropan ne jejich směsi, a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Výhodné MB1 nádobka vyrobena z hliníku nebo jeho slitiny.

Min nádobka múze být potažena prostřednictvím Z Γ: amyor : kovový o:; potahů . Napři k lad rov ! j zd f.-.j , ^ r ^ ' T[ ' k n - na y p -r :-· * ' á 0 C 0 I t může být předem potažen r-;·”- V inutý mat2 ; r 1 a 1 \! ' .· ► . J y . ’ ” nu předt i;n, než je lisován nebo t a ž e n d 0 tvaru r.i i do ok Be u - o : .v U x μ.' e velmi v hodny pr o varao ob 1ano vou výr od U 1 ze dvci ; důvodů . Za prvé ooor p<: '1 r ahovam vinut éno mater: - - - - u1 bře : rozvinut ý a několr _k výro b<: :ů může dcaat po tažené kovo V 1 nu té ma t a ná . -i- y Z V V 3 (j kými s h- mdardy z t. stí a ve , r ^ ' 1 . i. O oZdZi i_ I t - 0 U 3 “ ék. Za ar: ''η,ά ηη r, 7 — b vt c ř - č a 0 v. c v. a žer. v :n;: :l V. a L 0 lisován .nebe tažen s vysokými ryonlrstm: a r ·'··.·:. . ' . neno lisovaná neporaženého materiálu.

Další technikou pro získaní potažených nádobek elektrostatické potahováni suchým práškem nebo rozprašován stera ca o re vadl uvnitř Mul nádobek s nor snov/ra směs • · • * «··* fluorovaného polymeru a polymeru, a potom vytvrzování. Předem vytvořené MDI nádobky mohou být rovněž ponořeny do potahové směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru a vytvořeny, čímž ce stanou potaženými na vnitřku -a vnějšku. Směs fluorouhlovcdíkového polymeru a polymeru může být rovněž Ti čh litá do vnitř MDI nádobek s. οοττογρ. odvedenci ven, cričomž • · • * «··* u.llLh'/ poivmerickvm oot·: vnoat 3 ΙΪ10 i i výroby, j sou MDI nádobky potahovaný uorovaného oolvmeru a oclvmeru. unim

Směs fluorcuhlovodíkového polymeru a polymeru můře byt rovněž vytvořena na místě na stěnách nádobky s použitím plazmové polymerace fluorouhlovodíkcvých monomerů. Film fiuorouhlovcdíkového polymeru může být nafouknut dovnitř MDI nádobek, aby zde tvořil kapsu. Různé řlucroahžovzaikové pclvmery, mako je ETFE, FEP a PTFE, jsou dosažitelné ve- z:rmě ociná tep! .ota vyť orro váni j e Z d V 15 .. d n d 'r i i_;b I. 0 vodí. ko V é h 3 P c lyme rn a Ό O _l V meru, v. /o ran e ort ' á n i .P i z na použ 11 ém způ sobu pc sáhováni. Iv sem C ΓΟ v a n i vinut ' / fý ýj matu uiaí' i .ti pro po ta .hověni ro z p r a š o v : ut .i m tevyk e do: řado vány tep" .oty pře k η n c i .mí oi tep. Lotu ta· ru, napři> :iad pn on zr * ě 5 0 « ΠάΟ teplotou _ cl v τ Y / po a ž : ý 1 ěp ΓΓ. TTl i Γ: 1. tt, ; ; 3 ko ^ Θ k o I em a až -1 m_: oř i. ti ů< ko 1 em •m minu t- r*-. - i ^ ! dbo pccu I e o o Z d G ri Y . v- - V; r. i výhodné směsi Γ’'h ;ene vvneane a vnodm? τ ec 1 otn _ _L ,

O 1 -· t .t t -m 0 ^ pro plazmovou polymerac; mohou byt po tep ioty v rozsahu cd přibližně 20°C do přibližně • · • Μ t * · * · · · » • t ♦ * * i r.i MIL popisované v tomto popisu mohou být vyt v: postupy v oberu známými (například vis Syrou výše, patsnt ó. 5,34 5,960; při nadřazení běžných naučnou nádor potaženými směsi fluorovaného polymeru a polymeru. . znamená, že albuterol nebo jeho sůl a další složky leucu rtrtiy ;sc u nap iněnv uo aerosolov é nár .nm.: van- um . lyme r: .i a polymeru. •T !- - · se; ;tavcu áčka, která ie usazována na mi f 1:. ] X' g r: i ;h 1 i : voní kř j νθΓΠ íi .nacím činidle v ka p ř: .vádě.na skrz odměř ovaci ventil, i a k 54b,9ap; kter- / je : ačleněn do tohoto ρ od!- 1G X \1 . tomto popi; 5 u popisované MDI směsi zlu. crouhi cvodík :ového polymer u a t 1 - ' i h :· 'ři Γ λ K — praxi poulí vány podobným způs vr " ., kteří ;· jsou nyní klinicky poučí váné. V[ · ί a: u 0 G Z V _ a 4 p - j * rodné k tonu, X 0 V e po.vir.er'. 11’; ηiO r 7 p n ó á . jopisovano v 1 d ros t ředn1ci vim y poca; mohou o r.epc ie není. . Kxon a do 1 xSKtve termy s nr.acimi oiniu.y enc aikenřlucr-o váného uhlovodíku, á " Ο Π 6 b ň G G O 'i G íj ϋ 4 S Z á d Γ. '/ΤΓ: G X G I 3 O 6. t 36 li Θ O O _l Γι O U ... X V X G X G Π j_ ITL X ’ V určitých případ? oodstatě žádným excipientem, napři alergický na excipient nebo ku em. ΓΙ obsahu'!'': i.ék ;vé ih my ruujně těchto ML I systémů pru léčeni re. astmata, zahrnuj i další asoe) mna .a ;dv vrrv br.:r; "/Ti α ,. X ... • * ΜΦ· ► * · * t Μ· • · « » > * · • · ♦ * 9 ««·« · · ···«

• * » · · » · i ·*· * • · * » V Mělo by být zřejmé osobám v oboru znalým, že be: opuštěni podstaty vynálezu mohou být snadno provedeny ruzm úpravy zde popsaného vynálezu. Ochrana se samozřejmé vztahům na celou podstatu popsanou v romto popisu včetn takových úprav. ;u; Následujíc! neomezující Příklady :i předkládaného vynálezu. ařiklady provedeni vynalezu Příklad 1 a. O 3 l. I. Γ) í vtv rzí

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart NC' byly porazeny rozprašováním (Livingsr.one Charlotre, NC) základním potahem (DuPont 851-.204) 3odle standardní maloobchodní procedury, potom byly respektive 357-200 procedury. Tloušťkí nádobky byly pc-co: WC 9 4 / 2 2 7 2 2 (PCT/EPÍ alcucerclsultatu v Příklad 2 ϋ i τη ' n 'DuPont v ú 6-2‘ kým ražením rva: tloušťka cotahu buď FEP nebo s PEA iDuPor.: : o5o-_tr vrze ny podle standardní ma oobnnndr.í ,u : e : přibliž: ne i 3 um až 57 1 ’Τϊ 1 eny vzduchu 'viz PCT přm , _ 3 3 rTT.i . li i , ventily byly usazeny n a míst ·.: a Iněn, 3 3 U S p 61 ize přibližně 2 9 mu žne 18,2 gm i 513 4 a . mm silný h) i mí kovy plech ' 'kurem zora sovanim : CuPont, Wilmi:. .! t r., ÍE a v utvrzen. Tento plech c vy ry. zim i na nádobky i :;I0S5uďI1 -TIv. * / : 1 .a p r- · k·, -π r-, p J_'j jilm 3 7. 1 rvi :iy v í~> O-ta O i 1 Li / /enti-y byly u. i uzeny :ra ·· f··* • · » · · · * * * *t 1*1« • ·««

Tlusto a Srcrz albuteroisulfá venti. cy.a naplněna suspen tu v přibližně 7,5 gm P134a.Přiklad 3 přibližně rr,g y ,'?re 55parr lne. Car směsi - p£ 8 TuPon maloon n ť' r* τί ^ st anaara NO byly potaženy rozprašováním se směsi Tdic -eder. potah a vytvrzeny pcdl orccedurv. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 um a přibližně 10 pm. Tyto nádobky oviv potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 31,8 mg nebo přibližně 15,4 mg mzkrcmletého albuterolsulfácu v přibližné 19,8 g nebo přibližně 9,6 g P134a. Příklad 4

Standardní 12,5 ml MDI nádobky ·' Pres spart. Ino. Sáry, !\’C; bvlv potaženy rozprašováním se směsi EE-EEP-polyamidimid ! 'DuPont; a vytvrzeny podle malooccnodni andardní procedury. Tloušťka polánu by i a mezi přioiižně um a přibližně Ξ0 um. Tyto nádobky c /_v do tom zbavenu duchu, ventily byly usazeny n a místo a skrz ventil byla 5 U 5 ρβΓι 5 β CÍC55 _.ž:iě 31, - i ΓΓ> CÍ r\ ^ D C přibližně 15,4 ;u :erolsul fátu v .9,0 .i m.i:-rroirixeteí přibližně 9,6 q ?134a. Příklad 5

Standardní 12,5 inl MDI nádobky . i o u stra pota n Tyto náctccru y na místo s u: 5 22 ; ,s použitím elektrostatické pistole. mezi přibližné 1 gm a přibližně 20 um. potom zbaveny vzduchu, ventily byly usaz lna suspenze ořibil •t ·»«| * * « * « · * » · · » * * · · · t I » · * Ψ 9 * m • * M * cřibližně 15,4 mg mi Promletého albuterolsuliácu v prii: 19,5 g nebo v přibližné 9,6 g P134a. Příklad 6 1 f! potažen j plech nadcbkv

Standardní 0,46 mm silný hliníkový clech by rozprašováním s FEP-Benzoguanamínem a vyfrčen. Te byl potom hlubokým tažením tvarován na násobky. Tyt oyiy co tom zbaveny vzaucnu, ventily byly .'.sazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 31, ? f nerv; přibližně 15,4 mg mikromletého aibuterolsulfátu v přibližně 19,8 g nebe v přibližně 9,6 g P134a. Příklad 7

Standa r; iní 12 [’ / -*' ml MDI nádob k y (? resspart lac . Cary, NC ; h ·/ V po na .ženy rezpra ŠOV: ánim S vc onou di sner i : í PFA H cech st p rp_-r 1 i 0 0 n i a vytu y 2 0 f ty. TI ušťk a potaht ; uyl rp -v “i cř íbli žně 1 um a při .O Λ . i z n e 20 pm. T yto nádobky oviv co tom zo a v e n 7 V zduchu , vent -- . y b v ly usazen y na mest o a s krz vent i. "1 by 1 x dt :i apl něna s uspenz e přib liz; zě 31, n mg ’* .z /-·, v-> -r -i 4 u : ě 11·-, 4 mg mik :rorr ,Í0t éhc i albu' ::e rclsi ;irá tu v o říhl - ·’ A ’ Q - -;j z e i: 0 v ' n e v, o g í?.. o 4 & . Příklad 8 íspart mu i.uv, ?TFE-PES .DuPonc, :úicdn z t uiua zunu

Standardní .12,5 ml MDI nádobky { ?r; my potaženy rozprašováním se směsi eden potah a vytvrzeny podle male t; urv. Tloušťka potazu cyu. a mez. o :C um. Tyto nádenky byly potom venti-v byly usazeny na místo a skrz ven suspenze přibližně 28,9 mg mikremietého -přibližně 13 g ?134a. • ·» «I ··*< • · • · • *

» * » · · · I * · · · « * · * · φ · « • · · >****·» · · f Přiklad 9

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Pressparz lne. lary, MC; byly potaženy rozprašováním se směsi PTFE-FΞΡ-poiyandáimiá ÍDuPonti a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližné '0 μη. : y c o n aci o c co a místo 2 8,9 1 a Z G Γ. v skrz ventil o tu a naplněna suspenze přibližně 21,9 mu mi kr zmlozónt. albuteroisulžátu v přibližně 18 g P134a. Příklad 10

Standardní 12,5 ml MDI nádobky {Pressparz lne. lary, NC; byly potaženy rozprašováním s FE? práškem iluPouz FE? 112· s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla ment přibližně 1 pra a přibližně 20 um. Tyto nádobky byly potom znaveny vzduchu, ventily by Iv usazeny na mis*:·' a skrz rna nap-nena suspenze pric-izne ;_sul:átu v přibližně 15 g Po.34a. Příklad 11 Standardní 1,46 mm silný hliníkc tvanim s FEP-3enzoguar.air.inem a z tm hlubokým tažením tvarován : iq mi.zroirm·· ecn D7_ tbavenv vzaucnu, vent ; 1 i HriCCC U V * V.i V USeiZ0í‘

O / i. cl Γ1 d p _ II θ ΓΖd ;5 U S Ό 01U Příklad 12

.ML

[. / ltandardni 11,5 rul MDI nádobky ·; Presopart Ir.c. lary, iy potaženy rozprašováním 3 vednou uisperz: PFA : ?FA-690Cn; a vytvrženy. Tloušťka potahu byla mez 1 • 4 4 44* * · · * · · * * *· *· I«M • · · * « • · * · • * ** * * * * * · • MM Μ » mro^izne ^ μπι a princezně ui ibaveny vzduchu, věnčily byly ;y'_a neplněna suspenze přib l — ^ L “ j j. o i. _ nbliěně Příklady 13 - 17 ,d jvC V0:1 7 a nacmnen -buceru ú;ul fátu v přibližné Příklady 18-22 Byly opakovány ofiklaoy cí v j. : um. Tyco nádobky :azeny na ΓΠi J_ 3 tl 0 3. izně oi, 9 mg .1 P13 4 a . tí íL 3 3 3.3. : 0 hul'·?. rrLa 3 až z až na im í Jí v 0 π Ί i. albu tu o ř: b 1 „ ma niikr oml ezeho bylo naplněno 2 4 mg nebo rolsulfátu v přibližně 354 neb ::iě 11, 2 g ?224 a .Příklady 23 - 42 Byly opakovány příklady 2 a: 1 upravené 12,1 ml MDÍ nádobky, kceré měly v oco mou záruaanu ·. Presspurc ir.c., o.sry, M.y . na syro z]istenc, ze pcaavan; rarr/ch ooammek ooužizi " ? roní .nimi klu napuner.ymi ac neocc azer.vcn nádobek, ooascacne snižovaní '05 v a ne a a v:-: v oe.r

Zastupuje

Claims (4)

1. • · * * » » * * * ·«a • * ι ·«··«·· ·« Μ ·*·» • » f I ··· • · * • 9 * ** * · · P A T E N NAROK '1.. Inhalátor odměřených dávek, Který má část neoc všechny ze svvch vnitřních povrchů potečeny jedním nebo více íluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním r.ebo více neřluorouhiovodíkovými polymery, pro pcoání rnnaíačnz lékové termy nahrnu'ící :. r , něco· :eho :;vc:.ol :.η:;κν oři~ateínou ·: ; 1 , a f íuo rcuhíovoci i ke ve hnací případně v komcinact a jedním nebo vrze ra_š_mi íarmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo vrče excidíenzv. u rnnaiaror pocue narocu m , že obsahuje uvedenou lékovou formu. OZDCLU áter modle nároku 2, a tor c c a _;- m , ze nova ^orra
2. 5. Inhalátor podle nároku 2, v hlm, že íekova forma dá hmotnostni ch z hmotnosti hnacího rozpouštědla, přičemž zato 1-nc zahrn’, a j o v: . : i a r nahrnule idla pel., forma :e y* 'm ~ . vyznač u j r c i zahrnuje aibuterol nebo kombinaci s proti zánětl r n r a lem. jene ryzro^ogreny prij .vým steroidem nebo prc arer ::r :-c/m • * ♦ * * · Μ · * * · • · Ψ • · ·ΙΦ • · « · • · * • · · # « * * * · ·*·«··· » # o e - n vm '. .nnaiator pocue národu b, v y z n a ; u j i c i tím, že léková forma zahrnuje albuterol nebí fyziologicky přijatelnou sůl v kombinac beklomethasondipropionátem nebo jeho fyziologicky přiji 5C1vátém. -. _nna_aror pod^e naroku .·., v y z r: a : u : v : r a o nim, že lenová norma sestává v podstata o aibuřorc-1 ne "eho iyuiologioky přijatelné soli, případné v kom::: ::0-0. ledním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, z flucrouhlovodíkového hnacího činidla. 9. inhalátor podle nároku 8, vyzná 5 1; i í c i se tím, žs léková forma sestává v podstatě z albutero_.. ne * ehc fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s o re zánétlivvm steroidem. nebo proti aieraickvrr. činidlem. nekleme f ha. icl vátém. .at.cr poa_e na r o ku v, v y z n : lékové forma sestává v peds: iclocecky přijatelné sel' jcndiprocior.átem nebo ~eino fy: a^cu; OuAj _.ld - In:ia_ater co o.—a národu ., v j 7. na : a : _ o t 1 m , že lékové forma sestava o albutero lvi ne:: .0 logicky přijatelné soli a o f 1 uo r o uh i. o vod 1 ke v é ho : a tečeno t L m , "mé sulfátoví ► · · · • t * • «I* • · a « * a • · * ψ * * · » • · t
3. 13. Inhalátor podle kteréhokoliv y z n a c úl " -í c í se t i m / hnacím činidlem je 1,1,1,2-tí 1,1,1,2,3,3,2-heptaflucro-n-propan nebo 14. Inhalátor podle nároku 13, vyt tím, že fluorouhlovodíkovům 1 Λ letrailuoroetan. N< naroou z a rluoroun1ovod: -ažlucroetan ico směsi. a c u i oi / - / — / vyrobenou z kovu, u které část nebo co vrch v mou cotaženv. : r β n c to ^ ir, e ti .3. Inhalátor podle . 4, vyznačuj i c í ni , ze zanrnuie naaooku všechnv vnitřní kovové inhalátor podle nároku 15, v y z n a č u j i m , že kovem ~e hliník nebo jehc slitina. male kteréhoko i i v z nareou L az - e, c 1 se tím, že ziuorouhlevodio t v vm uorouhlovodíkový po_ynier. _nna_ator y z n a č u : jolynerem "e oe: .nna-ator poaie narotu i /, vyznat u z rn , že tluorouhlovodikový polyrr.er je vyb: ’? a ‘e^ion směsí. .uřítila·, j r c u :o_vme: y- o, *" τν poa_e ,:t esence . o i se t . — ji _ m 3 ^ a k-'1 ^ m , areou žiuoroun dikovým .. vrp.e. V- - K-I . i m ;u zao,aanu. ·« *·»· * ·· • · * * · * · « ·· * · • · « * * * * • · • · » • · * · * 1 · * » · « • · » • · • · m · «1» Mrt M *
4. 21. Innalační vyznačuj podle Kierénckc usměrňovači:! o z : ormv. z’ O U systém odmetených aavek se t í n , ň zahrnuje mhaiazo : nároků 1 až 2C nasazeny dc vhoanení .i cro orální nebo nosní inhalaci lékov* na_acninc svátému ounereru dáven coule Ό OU ’ Γ_ p p — ri ' ‘ p Ο|Γ,01Τ: ρ cnpn - Zastupuje