RU2015126856A - Дисульфидные маскированные пролекарственные композиции и способы - Google Patents

Дисульфидные маскированные пролекарственные композиции и способы Download PDF

Info

Publication number
RU2015126856A
RU2015126856A RU2015126856A RU2015126856A RU2015126856A RU 2015126856 A RU2015126856 A RU 2015126856A RU 2015126856 A RU2015126856 A RU 2015126856A RU 2015126856 A RU2015126856 A RU 2015126856A RU 2015126856 A RU2015126856 A RU 2015126856A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
alkyl
groups
alkenyl
halogen
Prior art date
Application number
RU2015126856A
Other languages
English (en)
Inventor
Габор БУТОРА
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2015126856A publication Critical patent/RU2015126856A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (148)

1. Соединение, имеющее формулу I
Figure 00000001
,
где P(V)LG представляет собой отщепляемую группу пятивалентного фосфора;
W представляет собой
Figure 00000002
R1 представляет собой H, OH, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил или X-L-Y;
где X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), С1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, С1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;
R4 представляет собой S или О и ковалентно связан с P(V)LG; и
каждый R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой галоген или R1, такой, как описано выше.
2. Соединение по п. 1, где P(V)LG включает нуклеиновую кислоту.
3. Соединение по любому из пп. 1 и 2, где заместители R1 и R4 группы W находятся в транс-конфигурации, как показано в формуле Wt
Figure 00000003
4. Соединение по любому из пп. 1 и 2, где Р(V)LG представляет собой
Figure 00000004
где каждый R9 и R10 независимо представляют собой ОН, SH, С(O)Н, S(O)H, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, OBn, NHBn или Z-Q,
где каждый Z независимо представляет собой О, S, N, NH, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, и
каждый Q независимо представляет собой арил, любой нуклеотид, не-нуклеотид или полинуклеотид, который может быть природного происхождения или химически модифицированным; и
R11 представляет собой S или О.
5. Соединение по любому из пп. 1 и 2, где P(V)LG представляет собой
Figure 00000005
где R9 представляет собой О, S, С(О), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
R10 представляет собой ОН, SH, С(O)Н, S(O)H, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, OBn, NHBn или Z-Q, где Z представляет собой О, S, N, NH, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, и Q представляет собой арил, любой нуклеотид, не-нуклеотид или полинуклеотид, который может быть природного происхождения или химически модифицированным;
R11 представляет собой S или О;
R12 представляет собой Н, галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или -OR15;
R13 представляет собой Н, -ОН -О-тритил, замещенный -O-тритил, -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, C1-6 алкоксил, С1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
R14 представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
R15 представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-; и
В представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
6. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее следующую формулу:
Figure 00000006
где n представляет собой целое число от 0 до около 10000;
каждый W1 независимо представляет собой ОН, SH, C1-6 алкил, цианоэтил или W в соответствии с формулой I, где по меньшей мере один W1 представляет собой W формулы I;
каждый R9 и R10 независимо представляет собой О, S, С(О), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
каждый R11 независимо представляет собой S или О;
каждый R12 независимо представляет собой Н, галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или -OR15;
R13 представляет собой Н, -ОН, -О-тритил, замещенный -O-тритил, -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
каждый R14 независимо представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
каждый R15 независимо представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-;
R16 представляет собой Н, ОН или кэппирующую группу; где кэппирующий агент выбран из одного или нескольких абазических нуклеотидов, одного или нескольких инвертированных нуклеотидов, одного или нескольких PNA, одного или нескольких LNA, X-L-Y и O-Y-T; где L представляет собой линкер, и Т представляет собой твердую подложку; и
каждый В независимо представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и не-природного происхождения с или без подходящих защитных групп.
7. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее следующую формулу:
Figure 00000007
,
где n представляет собой целое число от 1 до около 10000;
каждый W1 независимо представляет собой ОН, SH, C1-6 алкил, цианоэтил или W в соответствии с формулой I, где по меньшей мере один W1 представляет собой W формулы I;
каждый R9 и R10 независимо представляет собой О, S, С(О), S(O), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
R9' представляет собой ОН, SH, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
каждый R11 независимо представляет собой S или О;
каждый R12 независимо представляет собой Н, галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или -OR15;
каждый R14 независимо представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
каждый R15 независимо представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-;
R16 представляет собой Н, ОН или кэппирующую группу, выбранную из одного или нескольких абазических нуклеотидов, одного или нескольких инвертированных нуклеотидов, одного или нескольких PNA, одного или нескольких LNA, X-L-Y и O-Y-T;
где X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;
Т представляет собой твердую подложку; и
каждый В независимо представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
8. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее следующую формулу:
Figure 00000008
,
где R9 представляет собой О, S, С(О), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
R10 представляет собой ОН, SH, С(О), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или Z-Q, где каждый Z независимо представляет собой О, S, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, и каждый Q независимо представляет собой любой нуклеотид, не-нуклеотид или полинуклеотид, который может быть природного происхождения или химически модифицированным;
R11 представляет собой S или О;
R12 представляет собой О, S, С1-6 алкил, СН2, замещенный C1-6 алкил, NH или замещенный N;
R13 представляет собой Н, -ОН -О-тритил, замещенный -O-тритил, - -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, С1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
R14 представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
R15 представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-; и
В представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
9. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее следующую формулу:
Figure 00000009
где n представляет собой целое число от 0 до около 10,000;
каждый W1 независимо представляет собой ОН, SH, C1-6 алкил, цианоэтил или W в соответствии с формулой I, где по меньшей мере один W1 представляет собой W формулы I;
каждый R9 и R10 независимо представляет собой О, S, С(О), S(O), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена;
каждый R11 независимо представляет собой S или О;
каждый R12 независимо представляет собой Н, галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или -OR15;
R13 представляет собой Н, -ОН, -О-тритил, замещенный -O-тритил, -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
каждый R14 независимо представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
каждый R15 независимо представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-;
R16 представляет собой Н, ОН или кэппирующую группу, выбранную из одного или нескольких абазических нуклеотидов, одного или нескольких инвертированных нуклеотидов, одного или нескольких PNA, одного или нескольких LNA, X-L-Y и O-Y-Т; и
каждый В независимо представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
10. Соединение по любому из пп. 1 и 2, где W включает
Figure 00000010
где L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер.
11. Соединение, имеющее формулу II
Figure 00000011
где W представляет собой
Figure 00000012
R1 представляет собой Н, ОН, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил или X-L-Y;
где X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(О)О-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;
R4 представляет собой S или О, ковалентно связанный с Р;
каждый R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой галоген или R1, такой, как указано выше; и
каждый R9 индивидуально представляет собой C1-6 алкил.
12. Соединение по п. 11, где заместители R1 и R4 группы W находятся в транс-конфигурации, как показано в формуле Wt
Figure 00000013
13. Соединение по любому из пп. 11 и 12, имеющее следующую формулу:
Figure 00000014
где R1 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, С1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, O-пропаргил, S-пропаргил, O-аллил, S-аллил или X-L-Y; и
X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует.
14. Соединение, имеющее формулу III
Figure 00000015
где W представляет собой
Figure 00000016
R1 представляет собой Н, ОН, С1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(O)O-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил или X-L-Y;
где X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), С1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкенил, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными труппами, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими, группами галогена, C1-6 алкоксил, С1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;
R4 представляет собой S или О, ковалентно связанный с Р;
каждый R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой галоген или R1, такой, как указано выше;
каждый R9 индивидуально представляет собой C1-6 алкил;
R12 представляет собой Н, галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, или -OR15;
R13 представляет собой Н, -О-тритил, замещенный -О-тритил, -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, C1-6 алкоксил, С1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
R14 представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
R15 представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-; и
В представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
15. Соединение по п. 14, где заместители R1 и R4 группы W находятся в транс-конфигурации, как показано в формуле Wt
Figure 00000017
16. Соединение по любому из пп. 14 и 15, имеющее следующую формулу:
Figure 00000018
17. Соединение, имеющее формулу IV
Figure 00000019
где W представляет собой
Figure 00000020
R1 представляет собой Н, ОН, C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, С1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NHC1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, C1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил или X-L-Y; где X представляет собой О, S, NH, С(O), S(О), C1-6 алкил, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкенил, С1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкинил, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкинил, замещенный одной или несколькими группами галогена, C1-6 алкоксил, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкоксил, замещенный одной или несколькими группами галогена, арил, гетероарил, гетероциклил, -NH C1-6 алкил, арилС1-6 алкил, гетероарилС1-6 алкил, гетероциклилС1-6 алкил, гуанидинил, С1-6 алкилС(O)O-, арилС(O)O-, гетероциклилС(О)О-, О-пропаргил, S-пропаргил, О-аллил, S-аллил;
L представляет собой линкер, который необязательно присутствует; и
Y представляет собой таргетирующий агент, лиганд и/или полимер, который необязательно присутствует;
R4 представляет собой S или О, ковалентно связанный с Р;
каждый R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой галоген или R1. такой, как указано выше;
каждый R9 индивидуально представляет собой C1-6 алкил;
R12 представляет собой О, S, C1-6 алкил, СН2, замещенный С1-6 алкил, NH или замещенный N;
R13 представляет собой Н, -О-тритил, замещенный -О-тритил, -О-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный-О-пиксил (9-фенилксантенил), S-пиксил (9-фенилксантенил), замещенный S-пиксил (9-фенилксантенил), галоген, C1-6 алкоксил, C1-6 алкенил, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими гидроксильными группами, C1-6 алкенил, замещенный одной или несколькими группами галогена, фосфатную группу, фосфодиэфир или -OR15;
R14 представляет собой О, S, СН2, S=O, CHF или CF2;
R15 представляет собой Н, триизопропилсилилОСН2-, трет-бутилдиметилсилилОСН2-, триэтилсилилОСН2-, триметилсилилэтилОСН2-, триизопропилсилил-, трет-бутилдиметилсилил-, триметилсилилэтил-, триэтилсилил-, необязательно замещенный триметилсилил- и необязательно замещенный триметилсилилОСН2-; и
В независимо представляет собой Н, пиримидиновое основание, пуриновое основание, гетероциклическое основание, аденин, гуанин, урацил, цитозин, тимин, инозин, ксантин, гипоксантин, изоцитозин, изогуанин, 2-аминоаденозин, 5-метилцитозин, 2,6-диаминопурин, фенил, нафтил, 3-нитропиррол, 5-нитроиндол, небуларин, пиридон, пиридинон, дифтортолил или любое другое основание природного происхождения и неприродного происхождения с или без подходящих защитных групп.
18. Соединение по п. 17, где заместители R1 и R4 группы W находятся в транс-конфигурации, как показано в формуле Wt
Figure 00000021
19. Соединение по любому из пп. 17 и 18, имеющее следующую формулу:
Figure 00000022
.
20. Соединение по любому из пп. 1, 11, 14 и 17, когда Y присутствует, где Y содержит одну или несколько N-ацетилгалактозаминовых групп.
21. Соединение по любому из пп. 1, 11, 14 и 17, когда Y присутствует, где Y содержит одну или несколько фолатных групп.
22. Соединение по любому из пп. 1, 11, 14 и 17, когда Y присутствует, где Y содержит одну или несколько пептидных групп.
23. Соединение по любому из пп. 1, 11, 14 и 17, где L представляет собой линкер, включающий алкильную, карбонильную, амидную, фосфатную, фосфатэфирную, фосфорамидатную, тиофосфатэфирную, дисульфидную или полиалкеленгликолевую связь.
24. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1 и 3 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, сложный эфир или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
25. Применение соединения по любому из пп. 1 и 3 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира или пролекарства для изготовления лекарственного средства для лечения вирусной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, где вирусная инфекция представляет собой HCV, HBV, HSV или ВИЧ-инфекцию.
26. Применение соединения по любому из пп. 1 и 3 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сложного эфира или пролекарства для изготовления лекарственного средства для лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, где рак представляет собой рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, переходно-клеточную карциному, уротелиальную карциному, остеосаркому, рак головного мозга, глиомы, астроцитомы, карциному молочной железы, метапластическую карциному, рак шейки матки, плоскоклеточную карциному шейного отдела, рак прямой кишки, колоректальный рак, рак толстой кишки, наследственный неполипозный колоректальный рак, колоректальные аденокарциномы, гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST), карциному эндометрия, эндометриальные стромальные саркомы, рак пищевода, плоскоклеточный эзофагеальный рак, эзофагеальную аденокарциному, глазную меланому, увеальную меланому, карциномы желчного пузыря, аденокарциному желчного пузыря, почечноклеточный рак, светлоклеточный рак почки, переходно-клеточную карциному, уротелиальные карциномы, опухоль Вильмса, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), хронический лимфолейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), рак печени, карциному печени, печеночно-клеточную аденому, гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, гепатобластому, рак легких, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мезотелиому, В-клеточные лимфомы, неходжкинскую лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, Т-клеточные лимфомы, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфобластную лимфому/лейкоз из клеток-предшественников, периферические Т-клеточные лимфомы, множественную миелому, назофарингеальную карциному (NPC), нейробластому, рак ротоглотки, плоскоклеточную карциному ротовой полости, рак яичника, рак поджелудочной железы, протоковую аденокарциному поджелудочной железы, псевдопапиллярные неоплазмы, ацинарные клеточные карциномы, рак предстательной железы, аденокарциному предстательной железы, рак кожи, меланому, злокачественную меланому, меланому кожи, карциномы тонкого кишечника, рак желудка, гастральную карциному, гастроинтестинальную стромальную опухоль (GIST), рак матки или саркому матки.
RU2015126856A 2012-12-06 2013-12-02 Дисульфидные маскированные пролекарственные композиции и способы RU2015126856A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261734043P 2012-12-06 2012-12-06
US61/734,043 2012-12-06
PCT/US2013/072536 WO2014088920A1 (en) 2012-12-06 2013-12-02 Disulfide masked prodrug compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2015126856A true RU2015126856A (ru) 2017-01-13

Family

ID=50883892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015126856A RU2015126856A (ru) 2012-12-06 2013-12-02 Дисульфидные маскированные пролекарственные композиции и способы

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9884886B2 (ru)
EP (1) EP2928877B1 (ru)
JP (1) JP2016507484A (ru)
KR (1) KR20150090917A (ru)
CN (1) CN104903307A (ru)
AU (1) AU2013356383B2 (ru)
BR (1) BR112015012840A2 (ru)
CA (1) CA2892672A1 (ru)
RU (1) RU2015126856A (ru)
WO (1) WO2014088920A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704811C2 (ru) * 2014-07-17 2019-10-31 БайоКьюрити Фармасьютикалз Инк. Лечение рака комбинацией лучевой терапии, наночастиц оксида церия и химиотерапевтического средства
US11389536B2 (en) 2015-07-17 2022-07-19 BioCurity Pharmaceuticals Inc. Treatment of cancer with a combination of radiation, cerium oxide nanoparticles, and a chemotherapeutic agent
IL264685B (en) 2016-08-23 2022-09-01 Dicerna Pharmaceuticals Inc Preparations containing reversibly modified oligonucleotides and uses thereof
KR102493872B1 (ko) * 2016-09-02 2023-01-30 다이서나 파마수이티컬, 인크. 4'-포스페이트 유사체 및 이를 포함하는 올리고뉴클레오타이드
US11236334B2 (en) 2017-08-22 2022-02-01 National University Corporation Nagoya University Modified polynucleotide
CN111372593B (zh) 2017-10-20 2024-03-19 戴瑟纳制药公司 治疗乙型肝炎感染的方法
US20200384002A1 (en) * 2017-12-06 2020-12-10 Yale University Prodrugs Activated by Reduction in the Cytosol
AU2019209324A1 (en) 2018-01-16 2020-07-09 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting ALDH2 expression
MX2021009754A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Dicerna Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para inhibir la expresion de cyp27a1.
CN113748208A (zh) 2019-04-04 2021-12-03 迪克纳制药公司 用于抑制中枢神经系统中的基因表达的组合物和方法
IL291841A (en) 2019-10-02 2022-06-01 Dicerna Pharmaceuticals Inc Chemical modifications of tiny interfering rna with minimal fluoride content
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
EP4081639A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of a therapeutic oligonucleotide targeting hbv and a tlr7 agonist for treatment of hbv
MX2022007909A (es) 2019-12-24 2022-07-21 Hoffmann La Roche Combinacion farmaceutica de agentes antivirales que actuan sobre hbv y/o un inmunomodulador para el tratamiento de hbv.
KR20220156880A (ko) 2020-03-18 2022-11-28 다이서나 파마수이티컬, 인크. Angptl3 발현을 저해하기 위한 조성물 및 방법
TW202221120A (zh) 2020-08-04 2022-06-01 美商黛瑟納製藥公司 用於治療代謝症候群之組成物及方法
CA3187220A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Systemic delivery of oligonucleotides
IL300340A (en) 2020-08-05 2023-04-01 Hoffmann La Roche Treatment with oligonucleotides in hepatitis B patients
IL300338A (en) 2020-08-05 2023-04-01 Dicerna Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for inhibiting the expression of LPA
CA3194697A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Selective delivery of oligonucleotides to glial cells
JP2024501857A (ja) 2020-12-31 2024-01-16 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
AU2022258459A1 (en) 2021-04-14 2023-09-14 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating pnpla3 expression
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
CA3234478A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Souphalone LUANGSAY Pharmaceutical combinations for treatment of hbv
US20230272393A1 (en) 2021-12-01 2023-08-31 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating apoc3 expression
US20230374522A1 (en) 2022-04-15 2023-11-23 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating scap activity
WO2024006999A2 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024107993A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Stat3 targeting oligonucleotides and uses thereof

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
US5286634A (en) 1989-09-28 1994-02-15 Stadler Joan K Synergistic method for host cell transformation
US6153737A (en) 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
WO1993002093A1 (en) * 1991-07-15 1993-02-04 La Jolla Pharmaceutical Company Modified phosphorous intermediates for providing functional groups on the 5' end of oligonucleotides
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US6235886B1 (en) 1993-09-03 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis and use
WO1994021229A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
CA2170869C (en) 1993-09-03 1999-09-14 Phillip Dan Cook Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5919965A (en) * 1995-01-18 1999-07-06 Genzyme Corporation Non-nucleotide phosphorus ester oligomers
BR9604976A (pt) 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
CA2315256A1 (en) 1997-12-16 1999-06-24 Valentis, Inc. Needle-free injection of formulated nucleic acid molecules
US8137695B2 (en) 2006-08-18 2012-03-20 Arrowhead Madison Inc. Polyconjugates for in vivo delivery of polynucleotides
FR2830766B1 (fr) 2001-10-12 2004-03-12 Optis France Sa Dispositif de delivrance de medicaments par iontophorese transpalpebrale
FR2830767B1 (fr) 2001-10-12 2004-03-12 Optis France Sa Dispositif de delivrance de medicaments par iontophorese ou electroporation introculaire
DE10163836A1 (de) 2001-12-22 2003-07-10 Friz Biochem Gmbh Multifunktionales Reagenz zur Synthese von thiolmodifizierten Oligomeren
US20030190626A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Vasulinga Ravikumar Phosphorothioate monoester modified oligomers
AU2003279750A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for modulating physiology of epithelial junctional adhesion molecules for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
US7816337B2 (en) 2003-02-18 2010-10-19 Roche Madison Inc. Reversible attachment of a membrane active polymer to a polynucleotide
AU2004287261B8 (en) 2003-11-03 2011-01-27 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
WO2006019430A2 (en) 2004-04-20 2006-02-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Methods and compositions for enhancing delivery of double-stranded rna or a double-stranded hybrid nucleic acid to regulate gene expression in mammalian cells
US20060062758A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Nastech Pharmaceutical Comapny Inc. Tight junction modulator peptide PN159 for enhanced mucosal delivery of therapeutic compounds
EP1907586A2 (en) * 2005-07-15 2008-04-09 Applera Corporation Detection of nucleic acid amplification
CN101506368B (zh) * 2006-07-12 2017-02-08 加利福尼亚大学董事会 通过可逆的磷酸三酯电荷中和保护基转导运输核酸
US20100234579A1 (en) * 2007-05-10 2010-09-16 North Western University Silver nanoparticle binding agent conjugates based on moieties with triple cyclic disulfide anchoring groups
WO2008141799A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Roche Diagnostics Gmbh Oligophosphoramidates
US8741858B2 (en) * 2007-09-21 2014-06-03 Zhongxu Ren Oligomer-nucleoside phosphate conjugates
EP3067359A1 (en) * 2008-09-23 2016-09-14 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating rna interference
JP2016509575A (ja) * 2012-12-06 2016-03-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ヌクレオシドキナーゼバイパス組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2928877A1 (en) 2015-10-14
BR112015012840A2 (pt) 2017-07-11
KR20150090917A (ko) 2015-08-06
CN104903307A (zh) 2015-09-09
WO2014088920A1 (en) 2014-06-12
EP2928877B1 (en) 2020-01-22
AU2013356383A1 (en) 2015-06-18
EP2928877A4 (en) 2016-08-10
AU2013356383B2 (en) 2017-08-31
US9884886B2 (en) 2018-02-06
JP2016507484A (ja) 2016-03-10
US20150315226A1 (en) 2015-11-05
CA2892672A1 (en) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015126856A (ru) Дисульфидные маскированные пролекарственные композиции и способы
RU2015126795A (ru) Минующие нуклеозид киназу композиции и способы их получения и применения
ES2927955T3 (es) Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
JP2019512478A5 (ru)
JP6456958B2 (ja) Ｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
RU2018102365A (ru) Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2017536344A5 (ru)
RU2018129308A (ru) Новые производные аммония, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
ES2927212T3 (es) Análogos de dioxano de uridina para el tratamiento de cáncer
JP2019532084A5 (ru)
JP2013522292A5 (ru)
KR102456417B1 (ko) Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
JP2020517616A5 (ru)
FI4104687T3 (fi) Koostumuksia ja menetelmiä 5-huputettujen RNA:iden syntetisoimiseksi
JP2018507197A5 (ru)
JP2018504379A5 (ru)
JP2017538682A5 (ru)
JP2016519062A5 (ru)
JP2013512264A5 (ru)
CN103987712A (zh) 2’，3’-二脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基核苷和其前药
JP2015500795A5 (ru)
JP2020519667A5 (ru)
RU2016118753A (ru) Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение
RU2018127728A (ru) Слитые трициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов интегразы вич
JP2015512943A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180312