JP6456958B2 - Hcvポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Bは、基(a)〜(d):
R1は、H、C(=O)R30、C(=O)CHR31NH2、CR32R32’OC(=O)CHR33NH2であるか、R1は基(i)〜(vi):
R2は、H、C(=O)R30、C(=O)CHR31NH2、CR32R32’OC(=O)CHR33NH2またはCR32R32’OC(=O)R30であり;または
R1およびR2 は、一緒になって式:
R3は、OH、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルコキシ、ベンジルオキシ、O−(C1−C6アルキレン)−T−R21またはNHC(R15)(R15’)C(=O)R16であり;
R4、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR18、−SR18または−N(R18)2であり;
R6、R9、R10、R11は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、OR18、SR18、N(R18)2、−NHC(O)OR18、−NHC(O)N(R18)2、−CN、−NO2、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)N(R18)2および−NHC(O)R18から選択され、これに関し、前記C2−C6アルケニル基および前記C2−C6アルキニル基は、ハロまたはC3−C5シクロアルキルで置換されていてもよい;
R12は、Hまたは−(C1−C6アルキレン)−T−R21、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3
−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニルC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、Hまたは−(C1−C6アルキレン)−T−R21であり;または
R12およびR13は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にC2−C4アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記C2−C4アルキレン基は、1個のC6−C10アリール基で置換されていてもよい;
R14は、HまたはC1−C6アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、N、OおよびSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、1、2または3個のR22で置換されていてもよく;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、R15およびR15’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各C1−C6アルキルは、ハロ、OR18およびSR18から選択される基で置換されていてもよく、各C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、C1−C3アルキル、ハロおよびOR18から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい;または
R15’はHであり、R15およびR24は、それらが付着している原子と一緒になって、5員環を形成し;
R16は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C3−C7シクロアルキル、 C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、OR18およびN(R18)2からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
各R17は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され;または
両方のR17は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、該環は、C1−C3アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、(C1−C3アルキル)2アミノから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
各R18は、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R19は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR18またはN(R18)2であり;
各R20は、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C3アルキルであり;
各R21は、独立して、H、C1−C24アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルケニルであり;
各R22は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、カルボキシC1−C6アルキル、オキソ(フラボンの作製に必要)、OR20、SR20、N(R20)2、CN、NO2、C(O)OR20、C(O)N(R20)2およびNHC(O)R20から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の2個のR22基が組み合わさって、−O−R23−O−を形成することができ;
R23は−[C(R33)2]n−であり;
R24はHであるか、または、R24およびR15は、それらが付着している原子と一緒になって5員環を形成し;
各R30は、独立して、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され;
各R31は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよびベンジルから選択され;
各R32およびR32’は、独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され;
各R33は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
Uは、OまたはSであり;
各Tは、独立して、−S−、−O−、−SC(O)−、−C(O)S−、−SC(S)−、−C(S)S−、−OC(O)−、−C(O)O−および−OC(O)O−である
]。
本発明の一態様において、Bは基(a)である。この態様において典型的には、基Bは式(a’)のものである:
本発明の他の典型的な態様において、Bは基(a’’)である:
本発明の第2の態様において、Bは基(b)である。この態様において典型的には、基Bは式b’のものである:
本発明の第3の態様において、Bは基(c’)である。
本発明の第4の態様において、Bは基(d)である。
本発明の他の態様において、R2はC(=O)R30、C(=O)CHR31NH2またはOCR32R32’OC(=O)CHR33NH2である。
本発明の他の態様において、R1はプロドラッグ部分である。これらの態様に従って適切には、R1はC(=O)R30、C(=O)CHR31NH2またはOCR32R32’OC(=O)CHR33NH2である。
本態様に従って典型的には、UはOである。
R3の代表的な配置としては、C1−C6アルコキシおよびNHC(R15)(R15’)C(=O)R16が挙げられる。
R3の他の典型的な配置は、NHC(R15)(R15’)C(=O)R16である。
R3の代表的なバリュー(value)は、NHCH(C1−C6アルキル)C(=O)C1−C3アルキルである。
式(I)の化合物の一態様において、R1は基(i):
好ましくは、この態様に従った化合物において、UはOである。
基(i)の一配置において、R13はHであり、R12は(C1−C6アルキレン)−T−R21である。この配置において典型的には、R12はエチレンであり、TはOであり、R21はC12−C19であり、したがって構造(i−a)を形成する:
基(i−a)において典型的には、UはOである。
基(i)の他の配置において、R12およびR13は、接合して、それらが付着している酸素原子の間に、置換されていてもよいC2−C4アルキレン基を形成し、したがって環状ホスフェートを形成する。典型的には、アルキレン基はC3アルキレンであり、したがって構造(i−b)を提供する:
基(i)の他の配置において、R13は(C1−C6アルキレン)−T−R21であり、したがって基(i−c)を提供する:
基(i−c)の典型的なサブグループ(subgroup)において、UはOであり、C1−C6アルキレンはメチレンでTは−C(O)O−であるか、C1−C6アルキレンはエチレンでTは−C(O)S−であり、したがって、部分構造(i−c1)または(i−c2)のいずれか1つをそれぞれ有する式Iの化合物を提供する:
式(I)の化合物の他の態様において、R1は基(iii)である、すなわち、R1は、それが付着している酸素原子と一緒になって、トリホスフェートまたはトリ−チオホスフェートを形成し、したがって、構造:
この態様に従って典型的には、R2はHである。
Uは、典型的にはOである。
R24は、典型的にはHである。
式(iv−a)の典型的な配置において、フェニルは1または2個のハロ、例えばクロロまたはフルオロで置換されている。
R14の他の代表的配置は、R22で置換されているフェニルであり、R22はカルボキシC1−C6アルキルであり、R24はHである。この配置の代表例を、式(iv−b)に例示する
式(iv)の一配置において、R14は、4員の複素環式環に融合しているフェニルであり、該環は、ケトおよびフェニルで置換されている。典型的なそのような構造は、以下の部分式に示すようなものである:
一態様において、R14はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、N、OおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5〜12員の単環式または二環式の芳香環であり、該ヘテロアリールは、1、2または3個のR22で置換されていてもよい。この態様に典型的には、各R22は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから独立して選択される。
この態様に従った典型的化合物は、UがOであり、R14が、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノからそれぞれ独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジルである、化合物である。
基(iv)の他の配置において、R15およびR15’は、それらが付着している炭素原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成する。
基(iv)の一配置において、R16は、C1−C3アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはイソプロピルである。
式(I)の化合物の一態様において、R1は、
UがOであり、
R24がHであり、
R14が、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニルまたは5員もしくは6員のヘテロアリールで置換されている、フェニルであり、
R15がHであり、R15’がC1−C3アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、そして
R16が、C1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである、
基(iv)である。
R24がHであり、
R14が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり;
R15およびR15’が、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、そして
R16が、C1−C8アルキルまたはC3−C7シクロアルキルである、
基(iv)である。
R24はHであり、
R14は、置換されていてもよいフェニルであり;
R15およびR15’の一方はHであり、他方はC1−C3アルキルであり、そして
R16はC1−C8アルキルである。
この配置に典型的には、UはOであり、R14は、置換されていてもよいフェニルであり、R16はC1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである。
式(I)の化合物の他の態様において、R1は基(v):
基(v)において典型的には、UはOである。
この態様に従って、P原子への2個のN連結置換基は同一である、すなわち、R15部分は両方とも同じであり、R15’部分は両方とも同じであり、R16部分は両方とも同じである。
基(v)の他の配置において、R16はC1−C8アルキル、例えば、2−エチルブチル、2−ペンチル、2−ブチル、イソブチル、tert−ペンチル、好ましくは2−エチルブチルである。
式(I)の化合物の他の態様において、R1は基(vi)である:
基(vi)の一配置において、R13は−(C1−C6アルキレン)−T−R21であり、したがって、構造(vi−a):
基(vi−a)に典型的には、UはOである。
基(vi−a)の典型的サブグループにおいて、C1−C6アルキレンは、1または2個のC1−C3アルキルで置換されていてもよいメチレンであり、Tは−OC(O)O−であり、したがって、部分構造(vi−b):
R21の典型例としては、置換されていてもよいC1−C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
R1が基(vi)またはその任意のサブグループである式(I)の化合物に典型的には、R2はHである。
R21の典型例としては、置換されていてもよいC1−C6アルキル、特に分枝状C1−C6アルキル、およびC1−C6ヒドロキシアルキルが挙げられる。
R1が基(vi)またはその任意のサブグループである式(I)の化合物に典型的には、R2はHである。
さらに、医薬品、とりわけHCV感染の処置または予防のための医薬品、特にHCV感染の処置のための医薬品の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
他の観点において、本発明は、HCVを阻害するための本発明の化合物の使用に関する。
他の観点において、本発明は、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、賦形剤またはキャリヤーと共同して式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、典型的には抗ウイルス的に有効な量(例えばヒトに関し)の式Iの化合物を含有するが、それにも関わらず、治療量以下の量の式Iの化合物は、他の作用物質と組み合わせて用いるか複数回投与で用いることを意図した場合、有用であることができる。
本明細書に従った処置または予防の文脈におけるHCV遺伝子型としては、主要なHCV遺伝子型、すなわち、遺伝子型1a、1b、2a、3a、4a、5aおよび6aが挙げられる。本発明は、HCV感染の処置または予防方法も提供する。典型的には、本発明はHCV感染の処置方法を提供する。
本発明の他の態様では、リン原子にR−配置を有する立体異性体が包含される。これらの立体異性体をRpとよぶ。
本発明は、1以上の原子が、該原子の同位体、すなわち、自然界に典型的に見いだされるもの(1以上)と原子番号は同じであるが原子質量が異なる原子により置き換えられている、式Iまたは式Iの任意のサブグループの同位体標識化合物も包含する。式Iまたは式Iの任意のサブグループの化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、2Hおよび3H(それぞれ重水素をDおよび三重水素をTとも示す)などの水素同位体、11C、13Cおよび14Cなどの炭素同位体、13Nおよび15Nなどの窒素の同位体、15O、17Oおよび18Oなどの酸素同位体、31Pおよび32Pなどのリン同位体、35Sなどの硫黄同位体、18Fなどのフッ素同位体、36Clなどの塩素同位体、75Br、76Br、77Brおよび82Brなどの臭素同位体、ならびに123I、124I、125Iおよび131Iなどのヨウ素同位体が挙げられる。同位体標識化合物に包含される同位体の選択は、該化合物の具体的用途に依存する。例えば、薬剤または基質組織分布アッセイの場合、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物が、一般にもっとも有用である。放射性イメージング用途、例えば陽電子放射断層撮影(PET)の場合、11C、18F、13Nまたは15Oなどの陽電子放出同位体が有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hを組み込むと、式Iまたは式Iの任意のサブグループの化合物に、より優れた代謝的安定性をもたらすことができ、これにより、例えば、化合物のin vivo半減期を延長させるか、必要用量を低減することができる。
医薬的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態を当該の適した酸で処理することにより、好都合に得ることができる。適した酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および同様の酸などの無機酸;または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸(すなわちヒドロキシブタン二酸)、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および同様の酸などの有機酸を含む。反対に、前記塩形態は、適した塩基との処理により遊離塩基形態に転化することができる。
“Cm−Cnアルキルカルボニル”という用語は、式Cm−Cnアルキル−C(=O)−[式中、Cm−Cnアルキル部分は先に定義したとおりである]を表す。典型的には、“Cm−Cnアルキルカルボニル”はC1−C6アルキル−C(=O)−である。
“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲン基を表す。典型的には、ハロ基はフルオロまたはクロロである。
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、O、SおよびNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式3〜7員環を表す。一態様において、安定な飽和単環式3〜7員環は、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含有する。第2の態様において、安定な飽和単環式3〜7員環は、O、SおよびNから独立して選択される2個のヘテロ原子を含有する。第3の態様において、安定な飽和単環式3〜7員環は、O、SおよびNから独立して選択される3個のヘテロ原子を含有する。O、SおよびNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する安定な飽和単環式3〜7員環は、典型的には、5〜7員環、例えば5または6員環であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、同一または異なっていることができる1以上の置換基により置換されていることができる。これに関し、各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−O−アルキル、−O−アリール、−アルキレン−O−アルキル、アルキルチオ、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NH(シクロアルキル)、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−アルキルからなる群より独立して選択される。特記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換であることが一般に好ましい。
本明細書中で用いる場合、“(=O)”という用語は、炭素原子に付着している場合はカルボニル部分を形成する。1つの原子は、その原子の原子価が許容する場合、オキソ基を1つだけ持つことができることに、留意すべきである。
“チオ−一リン酸エステル、チオ−二リン酸エステルおよびチオ−三リン酸エステル”という用語は、基:
本明細書中で用いる場合、定義に用いられる任意の分子部分上の基の位置は、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分上のどこであってもよい。任意の部分において1回より多く任意の可変性が存在する場合、各定義は独立している。
一般的合成方法
本発明の化合物は、さまざまな方法、例えば、以下に示し記載する例示的合成スキームに表すような方法により、調製することができる。用いられる出発材料および試薬は、商業的供給者から入手することができ、または、当業者に周知の方法を用いて、参考文献中に説明されている文献の手順に従って調製することができる。
他の観点において、本発明は、“処置経験”患者、すなわち、以前にHCV感染に対する処置を受けていて、その後再発したHCV感染患者の処置に、式Iの化合物を用いることに関する。
他の観点において、本発明は、本明細書中に明記する予防的に有効な量の式Iの化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤーとを含む医薬組成物に関する。この文脈において、予防的に有効な量は、感染するリスクがある対象において、HCV感染に対し予防的に作用するのに十分な量である。
ホタルルシフェラーゼなどの連結レポーター遺伝子活性の非選択的阻害を評価するための細胞カウンタースクリーン(cellular counter screen)が存在する。構成的に活性な遺伝子プロモーターに発現が依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションによって適した細胞型に与えることができ、そのような細胞を非選択的阻害剤を排除するためのカウンタースクリーンとして用いることができる。
好ましい態様において、本発明は、HCV感染を処置するための医薬品の製造における式Iの化合物の使用に関する。
態様の詳細な説明
したがって、ここで、本発明のさまざまな態様および中間体を、以下の実施例により例示する。実施例は本発明をさらに例示することを意図したものに過ぎず、本発明の範囲を決して制限するものではない。化合物の名前は、ChemDraw Ultraソフトウェア、Cambridgesoft、バージョン12.0.2により作り出した。
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
BOP−Cl ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
Bz ベンゾイル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−ピリミジノン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ES エレクトロスプレー
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O ジエチルエーテル
LC 液体クロマトグラフィー
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析
NT 3−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
NTP ヌクレオシドトリホスフェート
Pg 保護基
Ph フェニル
SEM 平均の標準偏差
TEST ビス(トリエトキシシリル)プロピル−四硫化物
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
TIPS トリイソプロピルシリル
フェノール1
イミダゾール(4.46g、65.5mmol)をDMF(6mL)中の3−ヒドロキシアセトフェノン(4.46g、32.8mmol)の溶液に加えた。5分後、DMF(4mL)中のTBDMS−Cl(4.69g、31.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した後、5% EtOAcを含有するヘキサン(200mL)に注ぎ入れ、1M HCl(60mL)、水(60mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×60mL)、水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(5.7g、69%)。
段階b)tert−ブチルジメチル(3−(プロプ−1−エン−2−イル)フェノキシ)シラン(Ph1−b)
メチル(トリフェニルホスホニウム)ブロミド(10.2g、28.4mmol)を窒素下で乾燥THF(30mL)に懸濁させ、懸濁液を0℃に冷却した。n−ブチルリチウム(17.8mL、28.4mmol)を混合物に滴下して加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。Ph−1a(5.7g、22.8mmol)を該混合物に加え、反応を室温でそのまま60分間進めさせた。反応物を水性重炭酸ナトリウムで急冷し、ジエチルエーテル(50mL)で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンでの溶離を用いてシリカゲルのプラグに通して精製し、これにより表題化合物を得た(3.9g、69%)。
段階c)tert−ブチルジメチル(3−(1−メチルシクロプロピル)フェノキシ)シラン(Ph1−c)
ヘキサン中のジエチル亜鉛(439.2mmol)を、窒素下で10分間、1,2−ジクロロエタン(60mL)中のオレフィンPh1−b(3.9g、15.7mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。ジヨードメタン(6.32mL、78.5mmol)を滴下して加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温に達するように一晩放置した。該混合物を塩化アンモニウムの氷冷溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中に取り、残存するジヨードメタンを廃棄した。ヘキサン層を粗生物に濃縮し、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階d)3−(1−メチルシクロプロピル)フェノール(フェノール1)
Ph1−c(3.45g、13.1mmol)をTHF(20mL、20mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液に取り、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を1M HCl(50mL)で冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、2−プロパノール、EtOAcおよびヘキサンの混合物で溶離するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(0.56g、29%)。MS 147.1 [M-H]-。
フェノール2
フェノール3
マグネシウムと一緒に加温したヨウ素を、乾燥THF(50mL)中の削り状マグネシウム(1.29g、52.8mmol)の懸濁液に加えた。混合物を還流し、3−ブロモフェノール(13.9g、52.8mmol)の約5%の溶液を加えた。反応が開始したら臭化物溶液を滴下して加え、その後、混合物をさらに1時間還流した。該混合物を約5℃に冷却し、THF(50mL)中のシクロペンタノン(4.44g、52.8mmol)の溶液を滴下して加えた。該混合物を室温で72時間攪拌した後、反応物を冷却した飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により精製し、これにより表題化合物を得た(8.5g、54%)。
段階b)1−(ベンジルオキシ)−3−(シクロペント−1−エン−1−イル)ベンゼン(Ph3−b)
p−トルエンスルホン酸をベンゼン(100mL)中のPh3−a(8.4g、28.2mmol)の溶液に加えた。該混合物をDMFトラップを用いて3時間にわたり還流した後、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により精製し、これにより表題化合物を得た(6.45g、91%)。MS 249.4 [M-H]-。
段階c)3−シクロペンチルフェノール(フェノール3)
EtOAc(75mL)およびEtOH(75mL)中のPh3−b(6.4g、26mmol)の溶液を、Parr中、炭素上の10%Pd(1.5g)の存在下、22℃および40PSIにおいて一晩水素化した。触媒を濾過により取り出し、EtOAcおよびEtOHで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により単離し、これにより表題化合物を得た(3.6g、82%)。MS 161.2 [M-H]-。
フェノール4
トルエン(80mL)および水(4mL)中の(3−ブロモフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.46g、19mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.12g、24.7mmol)、三塩基性リン酸カリウム(14.1g、66.5mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.53g、1.9mmol)およびPd(OAc)2(0.21g、0.95mmol)の懸濁液を、110℃で一晩攪拌した。該スラリーをジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製し、これにより表題化合物を得た(1.94g、41%)。
段階b)3−シクロプロピルフェノール(フェノール4)
1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリド(10.1mL、10.1mmol)を、THF(25mL)中のPh4−a(1.94g、7.81mmol)の溶液に加えた。該溶液を2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解し、濃NH4Cl(水性)で2回およびブラインで1回洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1%イソプロパノールを用い、ヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製し、これにより、わずかに不純物を含む表題化合物を得た(1.24g、119%)。
フェノール5
4−ブロモフェノール(3.75g、21.7mmol)を3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(16mL、175mmol)に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸(15mg、0.09mmol)を加え、混合物を22℃で45分間撹拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M NaOH(水性)×2、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、これにより表題化合物を得た(5.57g、99%)。
段階b)2−(4−シクロプロピルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(Ph5−b)
THF(6.5mL、3.25mmol)中の0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を、THF(4mL)中のPh5−a(552.5mg、2.15mmol)、ZnBr(144mg、0.64mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(35.6mg、0.12mmol)およびPd(OAc)2(29.5mg、0.13mmol)の溶液に15分間加えた。混合物を22℃で90分間撹拌した後、氷浴上で冷却し、氷水(10mL)を加えた。混合物をEtOAc×3で抽出し、抽出物をブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製し、これにより表題化合物を得た(292mg、62%)。
段階c)4−シクロプロピルフェノール(フェノール5)
p−トルエンスルホン酸一水和物(18.9mg、0.1mmol)をMeOH(15mL)中のPh5−b(2.28g、10.45mmol)の溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器において120℃で5分間加熱した後、濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc)により精製した。得られた固体を石油エーテルから結晶化し、これにより表題化合物を得た(1.08g、77%)。
フェノール6
THF(2.11g、99.8mmol)中の3−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液を、0〜10℃において、ジエチルエーテル(65mL)中のシクロブタノン(6.66g、95mmol)の攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を0〜10℃で3時間攪拌した後、該混合物を飽和NH4Cl(300mL)および水(300mL)の氷冷溶液に加えた。該混合物を10分間撹拌した後、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により精製し、これにより表題化合物を得た(16.9g、86%)。
段階b)1−シクロブチル−3−メトキシベンゼン(Ph6−b)
炭素上の10%Pd(2.5g)をエタノール(200mL)中のPh6−a(15.4g、86.1mmol)の溶液に加え、混合物をParr中、60psiで水素化した。18時間後、さらに炭素上の10%Pd(1.5g)を加え、混合物を60psiでさらに18時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、EtOHおよびEtOAcで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により単離し、これにより表題化合物を得た(14.0g、77%)。
段階c)3−シクロブチルフェノール(フェノール6)
DCM中の1M三臭化ホウ素(18.1g、72.2mmol)の溶液を、0℃において乾燥DCM(65mL)中のPh6−b(10.6g、65.6mmol)の溶液に滴下して加えた。混合物を−5℃で2.5時間攪拌した後、反応物をNH4Clの冷却飽和溶液で急冷し、DCMで3回抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン/EtOAc)により精製し、これにより表題化合物を得た(9.73g、88%)。
フェノール7
ジエチルエーテル:THF 1:1(100mL)中の1−(ベンジルオキシ)−4−ブロモベンゼン(2.63g、100mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(50mL)中のマグネシウムチューニング(2.43g)および微量のヨウ素の懸濁液に、還流下で約1時間にわたり滴下して加えた。添加が終了したら、混合物を4時間還流し、その後約0℃に冷却した。乾燥THF(50mL)を加えた後、ジエチルエーテル(50mL)中のシクロブタノン(7.01g、100mmol)の溶液を徐々に加え、混合物を放置して室温にした。2時間攪拌後、NH4Clの冷却飽和溶液(500mL)を加え、混合物を15分間撹拌した後、EtOAcで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(12.5g、42%)。
段階b)4−シクロブチルフェノール(フェノール7)
炭素上のPd10%(2.55g、21.5mmol)をアルゴン下で無水EtOH(110mL)中のPh7−a(12.4g、41.4mmol)の溶液に加え、混合物を45psiの室温で18時間水素化した。触媒を濾過により取り出し、エタノールで洗浄し、溶液を濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(イソヘキサン−EtOAc)により精製した。適した画分をプールして濃縮し、残渣を石油エーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た(3.15g、51%)。
フェノール8
ペンタン(50mL)中の1−メチルシクロペンタノール(2.00g、20.0mmol)およびフェノール(2.07g、22.0mmol)の溶液を、ペンタン(100mL)中の未処理AlCl3(1.33g、10mmol)の懸濁液に30分間滴下して加えた。得られた混合物をN2下の室温で72時間攪拌した後、反応混合物を水/氷およびHCl(12M、20mmol、1.66mL)に注ぎ入れた。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(MeOH−DCM)により精製し、これにより表題化合物を得た(426mg、12%)。
フェノール9
pTs(16mg、0.086mmol)を、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(16mL、175mmol)中の4−ブロモ−3−メチルフェノール(4.0g、21.4mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、1M NaOH(水性)および水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製し、これにより表題化合物を得た(3.32g、57%)。
段階b)2−(4−シクロプロピル−3−メチルフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(Ph9−b)
Ph9−a(3.12g、11.5mmol)、ZnBr2(2.59g、11.5mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.2g、0.69mmol)およびPd(OAc)2(258mg、1.15mmol)をフラスコに入れ、該フラスコをN2で2〜3回フラッシュした。攪拌しつつTHF(10mL)を加えた後、THF(35mL、17.4mmol)中の0.5Mシクロプロピルマグネシウムブロミドを5分間滴下して加えた。混合物を室温で攪拌した後、セライトプラグに通して濾過し、MeOHで溶離した。該溶液を濃縮し、粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製し、これにより表題化合物を得た(1.69g、57%)。
段階c)4−シクロプロピル−3−メチルフェノール(フェノール9)
Ph9−b(1.70g、7.30mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、pTs×H2O(318mg、1.67mmol)を加えた。混合物を22℃で30分間撹拌した後、濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン)により精製し、これにより表題化合物を得た(704mg、65%)。
フェノール10
4−ブロモ−1−メトキシ−2−メチルベンゼン(4.39g、21.9mmol)を、Ph9の段階bに記載した手順に従ってシクロプロピルマグネシウムブロミドと反応させ、これにより表題化合物を得た(1.54g、43%)。
段階b)4−シクロプロピル−2−メチルフェノール(フェノール10)
BBr3(5mL、5mmol)を、N2下の0℃において、DCM(7.5mL)中のPh10−a(1.54g、9.49mmol)の溶液に加えた。反応物を2時間攪拌した後、MeOH(3mL)で急冷し、濃縮した。粗生物をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(826mg、59%)。MS 147.11 [M-H]-。
フェノール11
表題化合物を、フェノール9の調製に関し記載した手順に従って4−ブロモ−3−メトキシフェノール(1.11g、5.49mmol)から調製した。収率40%。
フェノール12
数滴のHClを無水EtOH(100mL)中の3−ヒドロキシアセトフェノン(4.08g、30mmol)、パラホルムアルデヒド(4.05g、45mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(2.69g、33mmol)の溶液に加え、反応混合物を18時間還流した。追加的なジメチルアミン塩酸塩(0.55当量、1.22g)、パラホルムアルデヒド(0.5当量、1.35g)およびHCl(0.5mL)を加え、反応混合物をさらに4時間還流した後、室温に冷却した。沈殿した白色固体を収集し、冷EtOH(50mL)および冷アセトン(10mL)で洗浄した後、凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た(2.59g、38%)。これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階b)シクロプロピル(3−ヒドロキシフェニル)メタノン(フェノール12)
NaH(60%鉱油分散物)(1.13g、28.2mmol)を、室温において、DMSO(100mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(6.20g、28.2mmol)の攪拌懸濁液に数回に分けて加えた。1時間後、固体Ph12−a(2.59g、11.3mmol)を、攪拌および冷却下で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で40時間攪拌した後、冷水(200mL)に注ぎ入れ、DCM(3×100mL)で抽出した。有機相をNH4Cl(2×100mL)の飽和水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)により精製し、これにより表題化合物を得た(883mg、48%)。
フェノール13
p−ヒドロキシ−γ−クロロブチロフェノン(4.95g)をNaOHの溶液(8mL、水性、50%w/w)に数回に分けて約30分間加えた後、NaOH(35mL、水性、25%w/w)を加え、続いてp−ヒドロキシγ−クロロブチロフェノン(4.95g)を1回で加えた。温度を140℃に下げ、NaOH(8g)を加えた。90分後、H2O(10mL)を加え、さらに60分後、反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、HOAc(約27〜30mL)でpH=約7に中和した。形成した沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空乾燥した。固体をCHCl3(200mL)中、40℃で10分間、続いて室温で一晩粉砕した。スラリーを40℃に30分間加熱した後、濾過した。濾液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、約70mLに濃縮した。ヘキサンを加えるとオイルが形成し、これは最終的には結晶になった。スラリーを濾過し、固体をCHCl3/ヘキサンで洗浄し、乾燥し、これにより表題化合物を得た(4.15g、51%)。
フェノール14
t.Bu−MgBr(1.5当量)を、ジエチルエーテル(20mL)中の3−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00g、16.4mmol)の冷却(−10℃)混合物に30分間滴下して加えた。その添加中に、THF(20mL)を加えた。混合物を23℃に達するまで放置し、6時間攪拌した。さらにt.Bu−MgBr(0.7当量)を加え、該混合物をそのまま一晩攪拌した後、冷却し、反応物を水性飽和NH4Clで急冷した。EtOAcを混合物に加えた後、均質な混合物が得られるまで1M水性HClを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(1.1g、37%)。
段階b)1−(3−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(Ph14)
オーブン乾燥した丸底フラスコに、3ÅのMSおよびクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(1.97g、9.15mmol)、続いて乾燥DCM(5mL)を加えた。混合物を20℃で5時間攪拌し、その後DCM(5mL)中のAA8019(1.10g、6.10mmol)の混合物を徐々に加えた。完全に酸化した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、該パッドをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(402mg、37%)。MS 179.25 [M+H]+。
フェノール15
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3g、24.6mmol)をフェノール14の調製に関し記載した手順に従って反応させ、これにより表題化合物を得た(538mg、17%)。
アミノ酸1
L−Boc−アラニン(2.18g、11.5mmol)を乾燥DCM(40mL)に溶解し、アルコール(R)−ブタン−2−オール(938mg、12.6mmol)を加えた。混合物を約5℃に冷却し、EDC(3.31g、17.2mmol)を1回で加えた後、DMAP(140mg、1.15mmol)を数回に分けて加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル(約300mL)で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で3回およびブラインで1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物を得た(2.78g、98%)。
段階b)(S)−(S)−sec−ブチル2−アミノプロパノエート(AA1−b)
EtOAc(45mL)中のAA1−a(2.77g、11.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.15g、11.3mmol)の混合物を65℃で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た(3.20g、89%)。
アミノ酸2
AA1の調製に関し記載した手順に従ったが、(R)−ブタン−2−オールの代わりに(R)−ペンタン−2−オールを用いた。これにより表題化合物を得た(4.6g)。
アミノ酸3
AA1の調製に関し記載した手順に従ったが、(R)−ブタン−2−オールの代わりに(S)−ペンタン−2−オールを用いた。これにより表題化合物を得た(8.3g)。
中間体1
Boc−L−AlaOH(19.92mmol)、DMAP(1.99mmol)および(4−フルオロフェニル)メタノール(23.9mmol)を、CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液にトリエチルアミン(23.9mmol)、続いてEDC(23.9mmol)を加え、得られた反応混合物をN2下の室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、飽和NaCl水溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた残渣を、n−ヘキサン−EtOAc(95:5〜60:40)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物(4.44g)を白色のワックス状固体として得た。MS: 296 [M-H]-。
段階b)(R)−4−フルオロベンジル2−アミノプロパノエート(I−1b)
化合物I−1a(14.93mmol)を4M HCl/ジオキサン(40mL)に溶解し、室温で30分間撹拌し、蒸発乾固させ、これにより表題化合物の塩酸塩(3.4g)を白色粉末として得た。MS: 198 [M+H] +。
段階c)(2R)−4−フルオロベンジル2−((クロロ(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−1)
CH2Cl2中の化合物I−5b(4.28mmol)の溶液に、−78℃でPhOPOCl2(4.28mmol)を加えた後、トリエチルアミン(8.56mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物をAr下、−78℃で攪拌し、一晩放置して室温にした。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、クロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc(88:12)〜(0:100))により精製し、これにより表題化合物を得た(769mg)。31P-NMR (CDCl3) δ: 7.85 (s)および 7.54 (s)(RPおよびSPジアステレオマー)。
中間体2
L−Boc−アラニン(2.18g、11.5mmol)を乾燥DCM(40mL)に溶解し、アルコール(R)−ブタン−2−オール(938mg、12.6mmol)を加えた。混合物を約5℃に冷却し、EDC(3.31g、17.2mmol)を1回で加えた後、DMAP(140mg、1.15mmol)を数回に分けて加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、酢酸エチル(約300mL)で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で3回およびブラインで1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンおよび10%酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、これにより表題化合物を得た(2.78g、98%)。
段階b)(S)−(R)−sec−ブチル2−アミノプロパノエート(I−2b)
EtOAc(45mL)中のI−10a(2.77g、11.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(2.15g、11.3mmol)の混合物を65℃で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させ、これにより表題化合物を得た(3.20g、89%)。
段階c)(2S)−(R)−sec−ブチル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−2)
DCM(75mL)中の化合物I−10b(3.15g、9.92mmol)の溶液に−30℃の窒素下でジクロロリン酸フェニル(1当量)を加えた後、トリエチルアミン(2当量)を滴下して加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した後、約5℃に冷却し、4−ニトロフェノール(1当量、15mmol)を固体として加えた後、トリエチルアミン(1当量、15mmol)を滴下して加え、該混合物を室温で4時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(40mL)およびエーテル(40mL)で希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−HCl塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(4.19g、79%)。
p−トルエンスルホン酸一水和物(3.6g、19.1mmol)を、トルエン(100mL)中のL−アラニン(1.7g、19.1mmol)およびシクロオクタノール(25mL、191mmol)のスラリーに加えた。反応混合物を還流温度で25時間加熱し、Dean−Starkトラップを用いて反応物から水を除去した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で一晩保持した。残渣(27g)にジエチルエーテル(100mL)を加えた。白色沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄し、真空乾燥し、これにより表題化合物を得た(4.84g、68%)。
段階b)(2S)−シクロオクチル2−(((4−ニトロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−7)
化合物I−7aを、I−2、段階cの調製に関し記載した方法に従って反応させ、これにより表題化合物を得た(4.7g、76%)。
中間体8
化合物I−7の調製に関し記載した手順に従ったが、シクロオクタノールの代わりにシクロヘプタノール(27mL、224mmol)を用いた。これにより表題化合物を得た(5.72g、55%)。
中間体9
化合物I−2、段階cの調製に関し記載した手順に従ったが、(S)−3,3−ジメチルブチル2−アミノプロパノエートの代わりに(S)−シクロヘキシル2−アミノプロパノエートを用いた。これにより表題化合物を得た(10.6g、82%)。
中間体10
(S)−2−エチルブチル2−アミノプロパノエート(5g、14.49mmol)をDCM(50mL)中のビス(4−ニトロフェニル)ホスホロクロリデート(6.14g、17.1mmol)の溶液に加え、混合物を氷浴中で冷却し、Et3N(4.77mL、34.2mmol)を滴下して加えた。冷却物を15分後に取り去り、TLCに準じての反応完了まで反応混合物を23℃で攪拌した。その後、ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(2.05g、82%)。
中間体11
SOCl2(29mL、400mmol)を、0℃において、イソプロパノール(700mL)中のL−アラニン(17.8g、200mmol)のHCl塩の懸濁液に滴下して加えた。懸濁液を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、これにより表題化合物を得た(29.2g、87%)。
段階b)(2S)−イソプロピル2−(((((S)−1−イソプロポキシ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)(4−ニトロフェノキシ)ホスホリル)−アミノ)プロパノエート(I−11)
DCM中の4−ニトロフェニルジクロロホスフェート(1.8g、7mmol)の溶液を、60℃において、DCM中のアミンI−11a(2.35g、14mmol)およびトリエチルアミン(7.7mL、56mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、酢酸エチルおよびエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。トリエチルアミン−HCl塩を濾過により取り出し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(1.6g、50%)。
中間体12
EDACおよびDMAPを、−5℃において、DCM(200mL)中のBoc−アラニン(18.9g、100mmol)およびネオペンチルアルコール(13.0mL、120mmol)の溶液に数回に分けて加えた。反応混合物を放置して室温にし、72時間攪拌した。EtOAc(700mL)を加え、有機相をNaHCO3の飽和溶液で3回およびブラインで1回洗浄した後、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン−EtOAc 90/10〜80/20で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(21g、81%)。
段階b)(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエート(I−12b)
p−トルエンスルホン酸(15.6g、82.0mmol)を、−65℃において、EtOAc(330mL)中のBoc保護アミンI−12a(21.1g、82.0mmol)の溶液に加えた。反応混合物を−65℃で8時間攪拌した後、一晩放置して室温にした。その後、混合物を濾過し、濃縮し、これにより表題化合物を得た(21g、78%)。
(2S)−ネオペンチル2−(((((S)−1−(ネオペンチルオキシ)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)(4−ニトロフェノキシ)−ホスホリル)アミノ)プロパノエート(I−12)
4−ニトロフェノールジクロロホスフェートを、−50℃において、DCM(100mL)中のアミンI−12b(3.90g、24.5mmol)の溶液に1時間滴下して加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌し、濃縮した後、ジエチルエーテルで希釈し、室温で一晩放置した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、イソ−ヘキサン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(4.8g、77%)。
中間体13
塩化チオホスホリル(0.27mL、2.62mmol)を、N2下の−35℃において、乾燥DCM(8.8mL)と乾燥THF(4.4mL)の混合物中のフェノール(247mg、2.62mmol)の溶液に加えた。5分後、トリエチルアミン(365μL、2.62mmol)を滴下して加え、反応混合物を−35℃で3時間攪拌した。アラニンエチルエステル×HCl(403mg、2.62mmol)を加え、反応混合物を−35℃で5分間撹拌した後、トリエチルアミン(731μL、5.24mmol)を滴下して加えた。温度を一晩(17時間)放置して徐々に室温にした。反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:1)により、表題化合物(659mg、82%)を透明オイルとして得た。MS 306.18 [M-H]-。
中間体14
DCM中の塩化チオホスホリル(400μL、3.87mmol)の−30℃の溶液に、窒素下で4−クロロフェノール(381μL、3.87mmol)を1回で加えた後、トリエチルアミン(1.62mL、11.6mmol)を滴下して加えた。反応物を2時間攪拌する一方、温度を放置して+5℃にした。(S)−ネオペンチル2−アミノプロパノエートのpTs塩(1.28g、3.87mmol)を加え、混合物を−30℃に冷却した。トリエチルアミン(1.62L、11.6mmol)を滴下して加え、反応物を放置して室温にし、週末にわたり攪拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル:7/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(807mg、54%)。MS 368.34 [M+H]+。
中間体15
塩化チオホスホリル(1当量)を、N2下の−35℃において、乾燥DCM(10mL)と乾燥THF(5mL)の混合物中のナフトール(1当量)の溶液に加えた。5分後、トリエチルアミン(1当量)を滴下して加え、反応混合物を−35℃で3時間攪拌した。(S)−メチル2−アミノプロパノエート(1当量)を加え、反応混合物を−35℃で5分間撹拌した後、トリエチルアミン(2当量)を滴下して加えた。温度を一晩放置して徐々に室温にした。反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 8:1)により、表題化合物を8.0%得た。MS 564.24 [M+H]+。
Et3N(10.9mL、78.1mmol)を、窒素下の−70℃において、DCM(50mL)中の(S)−(R)−sec−ブチル2−アミノプロパノエート(12.0g、37.7mmol)のpTs塩の攪拌溶液に、15分間滴下して加えた。この混合物に、DCM(50mL)中のジクロロリン酸フェニル(5.61mL、37.7mmol)の溶液を1時間加えた。反応混合物を−70℃でさらに30分間撹拌した後、2時間放置して0℃に温め、1時間攪拌した。DCM(30mL)中のペンタフルオロフェノール(6.94g、37.7mmol)およびEt3N(5.73mL、41.1mmol)の溶液を、該混合物に20分間加えた。粗製混合物を0℃で18時間そのまま攪拌した後、濃縮した。残渣をTHF(100mL)に取り、不溶物を濾過により取り出し、THFで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕した。不溶物を濾過により取り出し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を組み合わせたものを濃縮し、粗製固体をn−ヘキサン/EtOAc(80:20;100mL)と一緒に超音波処理した。固体を濾過し、n−ヘキサン/EtOAc(80:20)で洗浄し、これにより表題化合物の純粋なP−立体異性体を白色固体として得た(2.3g、13%)。
中間体33
表題化合物を、I−32に関し記載した方法に従って、しかし(S)−エチル2−アミノプロパノエートのHCl塩(11.0g、71.1mmol)から開始して調製した。収量8.56g、27%。
中間体34
表題化合物を、I−32に関し記載した方法に従って、しかし(S)−エチルブチル2−アミノプロパノエートのpTs塩(18.8g、54.4mmol)から開始して調製した。収量27.0g、99%。LC-MS 496.44 [M+H]+。
中間体35
ジクロロリン酸フェニル(12.4mL、83.1mmol)を、DCM(200mL)中の(S)−ブチル2−アミノプロパノエート(26.4g、83.1mmol)の冷却(−20℃)スラリーに加えた。混合物を10分間撹拌した後、Et3N(25.5mL、183mmol)を15分間滴下して加えた。該混合物を20℃で1時間攪拌した後、0℃で30分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し続け、ペンタフルオロフェノール(15.3g、0.08mol)を加え、続いてEt3N(11.6mL、0.08mol)を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、徐々に20℃にした。ジエチルエーテルを加え、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、石油エーテル/EtOAc(9:1〜>8:2)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適した画分をプールし、濃縮し、石油エーテル/EtOAcから結晶化させ、これにより表題化合物のP−立体異性体を白色固体として得た(2.23g、5.8%)。
中間体36
ジクロロリン酸フェニル(11.1mL、74.4mmol)を、−15℃において、DCM(250mL)中のL−アラニンシクロヘキシルエステル(25.5g、74.4mmol)の溶液に1回で加えた。得られた混合物を10分間撹拌した後、トリエチルアミン(2.2当量)を10分間にわたり加え、反応を−15℃の低温で30分間、その後室温で72時間そのまま進めさせた。反応物を氷上で冷却し、ペンタフルオロフェノール(13.7g、74.4mmol)を加えた後、トリエチルアミン(1当量)を10分かけて加えた。反応物を放置して室温にし、30分間撹拌した。不溶性材料をセライトのパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCM(100mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥した後、EtOAc(200mL)にとり、20分間撹拌した。不溶性材料をセライトのパッドに通して濾過し、ケークをEtOAc(75mL)で洗浄し、溶液を5℃で一晩放置した。形成した結晶をEtOAcに溶解し、溶液を2M NaOH(×1)、2M HCl(×1)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、これにより表題化合物のほぼ純粋なジアステレオ異性体(2.37g、6%)を得た(de=約90%)。
中間体37
POCl3(1.79mL、19.2mmol)を、N2下の−78℃においてDCM(60mL)中のセサモール(2.65g、19.2mmol)の溶液に加えた後、Et3N(2.67mL、19.2mmol)を滴下して加えた。混合物を−20〜−30℃で4時間攪拌した。該混合物を−78℃に冷却し、DCM(10mL)中の(S)−イソプロピル2−アミノプロパノエート(3.22g、19.2mmol)の溶液を滴下して加えた後、Et3N(5.62mL、40.3mmol)を15分間にわたり加えた。反応混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した。その後、反応混合物の温度を0℃に低下させ、ペンタフルオロフェノール(3.53g、19.2mmol)を1回で加え、続いてEt3N(2.67mL、19.2mmol)を滴下して加えた。得られたスラリーを0℃で攪拌した。LC−MSにより判断して反応が完了したら、混合物を濾過し、固体を冷DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、tert−ブチルエーテルに再び溶解し、再び濾過した後、濃縮した。EtOAc:ヘキサン 20:80を加え、得られたスラリーを透明溶液が得られるまで穏やかに加熱した。該溶液を放置して室温にした後、−20℃にした。1時間後に結晶が形成し、これを濾過により取り出し、ヘキサンで数回洗浄した後、減圧下で乾燥した。収量:1.8g。母液を濃縮し、形成した結晶を濾過により取り出し、減圧下で乾燥した。収量:5.5g。全収量:7.3g、69%。MS ES+ 498.06 [M+H]+。
表題化合物をI−32に関し記載した方法に従って調製したが、(S)−(R)−sec−ブチル2−アミノプロパノエートの代わりに(S)−(S)−sec−ブチル2−アミノプロパノエート(12.0g、37.8mmol)から開始した。収量:3.33g、19%。
中間体42
表題化合物をI−35に関し記載した方法に従って調製したが、(S)−(R)−sec−ブチル2−アミノプロパノエートのpTs塩の代わりに(S)−プロピル2−アミノプロパノエート(5.62g、33.53mmol)のHCl塩から開始した。生成物をイソプロピルエーテルから再結晶化させた。収量:5.8g(38%)。LC-MS ES+ 454.1 [M+H]+。
中間体46
EDC(6.08g、0.03mol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.48g、0.004mol)を、0℃においてBoc−L−アラニン(5g、0.03mol)および(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノール(2.59mL、0.03mol)の溶液に加えた。反応混合物を融解氷浴上で放置して攪拌した後、室温で72時間攪拌した。
段階b)(S)−(R)−1−メトキシプロパン−2−イル2−アミノプロパノエート(I−46b)
ジオキサン(50mL)中の4M HCl中のI−46a(5.88g)の溶液を90分間撹拌した後、濃縮し、残渣をジオキサン(25mL)から凍結乾燥させ、これにより表題化合物を塩酸塩として得た(5.19g、99%)。
段階c)(2S)−(R)−1−メトキシプロパン−2−イル2−(((ペルオキシフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−プロパノエート(I−46)
トリエチルアミン(9.25mL、66.4mmol)を、DCM(35mL)中の(S)−(R)−1−メトキシプロパン−2−イル2−アミノプロパノエートヒドロクロリド(5.18g、22.1mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を−78℃に冷却し、DCM(20mL)中のジクロロリン酸フェニル(3.29mL、22.1mmol)の溶液を加えた。混合物を10分間撹拌した後、Et3N(25.5mL、183mmol)を15分間滴下して加えた。該混合物を−78℃で5分間攪拌した後、0℃で2時間攪拌した。DCM(20mL)中のペンタフルオロフェノール(4.07g、22.1mmol)およびEt3N(3.39mL、23.3mmol)を滴下して加えた後、反応混合物を放置して徐々に室温にし、一晩攪拌した。該混合物を濃縮し、THF(50mL)を加えた。固体を濾過により取り出し、THF(3×25mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、音波処理で補助してtert−ブチルメチルエーテル(50mL)に溶解した。ヘプタン(50mL)を加えると、室温で1時間静置することにより溶液から生成物が沈殿した。さらにヘプタンを加え(50mL)、固体を濾過により除去した。沈殿物をtert−ブチルメチルエーテル/ヘプタン 1:2(50mL)およびヘプタン(50mL)で洗浄した。沈殿物を減圧下で乾燥し、これにより表題化合物をNMRに準じての純粋な異性体として得た(4.32g、40%)。LC-MS ES+ 484.34 [M+H]+。
中間体47
EDC(2.79g、14.5mmol)、結晶質4−(ジメチルアミノ)ピリジン(229mg、1.88mmol)およびEt3N(5.27mL、37.8mmol)を、Boc−L−アラニン(2.42g、12.8mmol)および1,3−ジメトキシプロパン−2−オール(1.52g、12.6mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、NaHCO3(水性、×2)、0.1M HCl(水性、×2)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた粗生成物を、そのまま次の段階に用いた。
段階b)(2S)−1,3−ジメトキシプロパン−2−イル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)−アミノ)プロパノエート(I−47)
I−47a(3.g、10.8mmol)を22℃においてTHF(15mL、60mmol)中の4M HCl中で2時間撹拌した後、濃縮し、トルエンで2回同時蒸発させた。得られたオイルをDCM(40mL)に溶解し、ジクロロリン酸フェニル(1.62mL、10.8mmol)を加えた。混合物を氷浴上で冷却し、15分後にEt3N(3.32mL、23.8mmol)を徐々に加えた。混合物を4℃で18時間撹拌した後、徐々に22℃にした。該混合物を再び0℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール(2.01g、10.9mmol)を加えた後、Et3N(1.51mL、10.8mmol)を滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、22℃で5時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をEtOAc×3(全150mL)で洗浄した。組み合わせた有機相をNaHCO3(水性、×2)およびブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)した。溶液をp.エーテル/EtOAc(8:2)で溶離する短いシリカカラムに通し、適した画分を収集して濃縮し、得られたオイルをジイソプロピルエーテルに溶解し、ヘプタンで処理すると、薄く濁った溶液が生じ、これは静置により凝固した。混合物を4℃で72時間放置した後、固体を濾過により収集し、これにより表題化合物を得た(333mg、6%)。LC ES+ 514.0 [M+H]+。
中間体48
表題化合物を、I−32に関し記載した方法に従って調製したが、(S)−(R)−sec−ブチル2−アミノプロパノエートのpTs塩の代わりに(S)−ペンタン−3−イル2−アミノプロパノエート(3.25g、16.6mmol)のHCl塩から開始した。収量:8.0g(18%)。LC-MS ES+ 482.4 [M+H]+。
中間体49
中間体50
オキシ塩化リン(1.5mL、16.4mmol)をDCM(40mL)に加え、混合物をドライアイス/EtOH浴で冷却した。6−ヒドロキシキノリン(2.38g、16.4mmol)を加えた後、DCM(5mL)中のEt3N(2.28mL、16.4mmol)を滴下して加えた。混合物を冷却しつつ3時間撹拌した後、イソプロピルアラニン(2.75g、16.4mmol)を加え、続いてEt3N(4.57mL、32.8mmol)を滴下して加えた。混合物を冷却しつつ5時間攪拌した。ペンタフルオロフェノール(3.02g、16.4mmol)、続いてEt3N(2.28mL、16.4mmol)を加え、混合物を72時間攪拌した。該混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、0.1M HCl(水性)×2で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(1:1)を用いてシリカにより精製するとベージュ色の溶液が生じ、これをEtOAc/p−エーテル中で凝固させた。固体を濾過により収集し、これにより表題化合物を得た(787mg、9.5%)。
中間体51
表題化合物を、I−46に関し記載した方法に従って調製したが、(R)−(−)−1−メトキシ−2−プロパノールの代わりに(S)−(+)−1−メトキシ−2−プロパノール(0.87mL、8.89mmol)から開始した。収量:604mg、14%。LC-MS ES- 481.5 [M-H]-。
実施例1
TIPS−クロリド(16.4g、85mmol)を、DMF(35mL)中の(4S,5R)−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ジヒドロフラン−2(3H)−オン(3.30g、25.0mmol)およびイミダゾール(10.2g、150mmol)の氷冷攪拌溶液に滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で40時間攪拌した。反応物を水で急冷し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと0〜10%のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。混合した画分を、トルエンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再び精製し、これにより表題化合物を得た(11.1g、94%)。
段階b)(3S,4R,5R)−3−フルオロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1b)
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.18g、13.0mmol)の1M溶液を、乾燥THF(50mL)中の1a(4.45g、10.0mmol)およびNFSI(4.73g、15.0mmol)の−70℃の溶液に10分間滴下して加えた。混合物を−70℃で90分間撹拌した後、塩化アンモニウムと砕いた氷の飽和溶液に加えた。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと0〜5%のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。収量4.63g、67%。
段階c)(3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−ジヒドロフラン−2(3H)−オン(1c)
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を、乾燥THF(25mL)中の1b(3.08g、6.65mmol)およびN−クロロスクシンイミド(1.07g、7.99mmol)の−70℃の溶液に10分間滴下して加えた。混合物を−70℃で90分間撹拌した後、塩化アンモニウムと砕いた氷の飽和溶液に加えた。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過して濃縮し、生成物を、イソヘキサンと0〜5%のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。収量2.40g、73%。
段階d)(3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)−テトラヒドロフラン−2−オール(1d)
DCM中のDIBAL(2.23g、15.7mmol)の1M溶液を、アルゴン下で乾燥トルエン(50mL)中の1c(5.20g、10.5mmol)の−70℃の溶液に滴下して加えた。混合物を−70℃で2時間撹拌した後、温度を−30℃に上昇させ、反応物を2mLのMeOHで急冷した後、ロシェル塩と砕いた氷の混合物に加えた。該混合物を30分間撹拌した後、EtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、イソヘキサンと0〜10%のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。収量5.22g、85%。
段階e)(2S,3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イルメタンスルホネート(1e)
塩化メシル(688mg、6.00mmol)を、DCM(20mL)中の1d(2.00g、4.01mmol)およびTEA(608mg、6.00mmol)の冷却溶液に徐々に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、EtOAc(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水性)、HCl、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を真空乾燥した後、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階f)1−((2R,3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)−5−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン2,4(1H,3H)−ジオン(1f)
ヘキサメチルジシラザン(HDMS)(40mL)中のウラシル(699mg、6.24mmol)および硫酸アンモニウム(25.8mg、0.195mmol)の懸濁液を一晩還流した。溶媒を真空除去し、残渣をDCM(60mL)に溶解した。1e(2.25g、3.90mmol)をアルゴン下で加えた後、TMSトリフラートを徐々に加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、4時間還流した。該混合物を冷却炭酸水素ナトリウム溶液に加え、EtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で蒸発させ、混合物を、イソヘキサンおよび20〜50%酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより2つの化合物ジTIPS(1.29g、56%)およびモノTIPS(390mg、23%)を得た。
段階g)1−((2R,3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン2,4(1H,3H)−ジオン(1g)
80%酢酸中の1f(1.27g、2.14mmol)の溶液を80℃で18時間撹拌した後、濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。残渣を乾燥THF(10mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリドを加え(1.38g、8.56mmol)、混合物をシリカ上で蒸発させ、0〜10%のMeOHを包含するDCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。混合した画分を、10〜20%アセトニトリルおよび10mmol酢酸アンモニウムで溶離するHypercarbカラム上でHPLCにより精製し、これにより表題化合物を得た(19mg、3.2%)。MS 281.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H, 7), 5.73 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 19.6, 9.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 162.76, 150.26, 139.06, 115.71, 113.71, 102.28, 86.98, 86.69, 81.01, 73.28, 73.14, 58.19.
実施例2
tert−ブチルマグネシウムクロリド(0.22mL、0.22mmol)の1M溶液を、アルゴン下でTHF(1.5mL)中の糖1g(28mg、0.1mmol)の溶液に徐々に加えた。懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、DMPU(0.5mL)を加え、続いて0℃においてTHF(0.5mL)中の(2S)−イソプロピル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(57mg、0.12mmol)(国際公開WO2011/123672号に記載されているように調製した)の溶液を約5分間加えた。混合物を0℃で5時間撹拌した後、放置して室温にし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、生成物をHPLCにより単離した。(Gemini NX 30mm 20〜60%アセトニトリル 10mmol酢酸アンモニウム 勾配17分間、および流速毎分40mL。収量22mg、40%。)
実施例3
4−メトキシトリチルクロリド(133mg、0.43mmol)を、ピリジン(25mL)中の化合物1f(81mg、0.29mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で40時間攪拌し、DCMで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(144mg、90%)。
段階b)リチウム((2R,3R,4S,5R)−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルトリホスフェート(3b)
無水THF(280μL)中の2−クロロ−1,3,2−ベンゾジオキサホスフィン−4−オン(64mg、0.31mmol)の調製したばかりの溶液を、窒素下で、無水ピリジン(560μL)および無水THF(560μL)の混合物中の化合物3a(78mg、0.24mmol)の攪拌溶液に加えた。混合物を窒素下の室温で15分間撹拌した後、無水DMF(560μL)中のトリブチルアンモニウムP2O7(146mg、0.27mmol)およびトリブチルアミン(127μL、0.53mmol)の予め調製した溶液を窒素下で加えた。得られた溶液を窒素下の室温でさらに15分間撹拌した後、I2(123mg、0.48mmol)をピリジン/水(98/2、v/v)(1.1mL)中の溶液として加え、反応混合物を15分間撹拌した。過剰なヨウ素をNa2SO3の5%水溶液を約19滴加えることにより破壊し、反応溶液を濃縮した。残渣を水/アセトニトリル(95:5)(5mL)にとり、室温で30分間放置して振とうした。濃アンモニア(10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間半にわたり攪拌した後、濃縮し、残渣を水/アセトニトリル(95:5、5mL)に溶解し、凍結乾燥した。
溶媒A:95%水:5%アセトニトリル:0.05M重炭酸アンモニウム
溶媒B:95%水:5%アセトニトリル:0.8M重炭酸アンモニウム
勾配:30分間で0% B〜50% B
を用い、Gilson計器でのHPLCにより精製した。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H, 1), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 19.1, 9.4 Hz, 1H, 5), 4.35 (dddd, J = 42.1, 12.3, 5.1, 2.2 Hz, 3H), 4.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H,8)。
13C NMR (126 MHz, D2O) δ 165.94, 151.67, 140.78, 114.54, 112.55, 103.12, 87.95, 87.62, 79.45, 79.38, 73.16, 73.02, 62.60, 62.56。
実施例4
t.BuMgCl(13.7mg、0.12mmol)を、N2下の0℃において、乾燥THF(2mL)中のヌクレオシド1g(15mg、0.053mmol)の溶液に加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌した後、DMPU(0.5mL)を加え、続いてTHF(0.5mL)中の(2S)−シクロヘキシル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(33mg、0.067mmol)の溶液を、温度を0℃に維持しつつ滴下して加えた。4時間後、NH4Cl(飽和水性)を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ある勾配のDCM/MeOHで溶離するBiotage(SNAP 25g)を用いて精製した後、さらにWaters Gemini nx C18 colon、pH 7を用いて精製した。適切な画分をプールし、濃縮し、水から同時蒸発させた後、MeCNおよび水から凍結乾燥し、これにより表題化合物を白色粉末として得た(9.9mg、31.4%)。LC-MS 590.09 [M+H]+。
ヌクレオシド3a(69mg、0.21mmol)をアセトニトリル/ジクロロメタン:2.7/1.3(約4mL)の混合物に溶解し、溶液を窒素下で−20℃に冷却した。該溶液にEt3N(77μL、0.56mmol)を加えた後、DCM中の溶液(1.34mL;2mmolを5mLに希釈して保存溶液を得た)として調製した2−クロロ−6−ニトロ−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン(125mg、0.54mmol)を加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で攪拌した。1時間半後、反応物を−5℃に冷却し、水(4.0mL)中のOxone(登録商標)(0.855mmol)の溶液を加え、該2相系を15分間激しく攪拌した。その後、混合物をEtOAcで抽出し、相を分離し、有機相を冷水(2×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、ヘプタン/DCMから同時蒸発させた、LCMS 536 [M+H]。この粗生材料を次の段階に用いた。
段階b)((2R,3R,4S,5R)−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルトリヒドロゲンジホスフェート(18b)
化合物18aを乾燥DMFと1回同時蒸発させた後、乾燥DMF(2.2mL)に溶解し、ビス−トリブチルアミンホスフェート(0.25mmol、0.5mL、DMF中に0.5M)を窒素下で加えた。該溶液を室温で約17時間撹拌した後、減圧濃縮し、数mLの水を加えた後、濃アンモニア(25〜30mL)およびTHF(1〜2mL)を加え、この混合物を室温で攪拌した。2時間後、NH3の大部分を蒸発により除去し、残渣をDCM(4×40mL)で抽出した。水層を濃縮し、残渣を10%MeCN/Milli Q水に溶解した。不溶物を濾過により取り出し、濾液を乾燥濃縮した。
実施例19、化合物1への代替経路
THF(39mL、39mmol)中のLi(O−t−Bu)3AlHの1M溶液を、アルゴン下の−35℃において、THF(120mL)中の化合物1c(16.3g、32.8mmol)の溶液に滴下して加えた。混合物を−35℃で1時間撹拌した後、室温で1時間攪拌した。該混合物を−25℃に冷却し、DMAP(4.00g、32.8mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した後、無水酢酸(33.5g、328mmol)を滴下して加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を放置して0℃にし、EtOAc(200mL)および水(200mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(×2)で抽出した。組み合わせた有機相を水(×2)およびブライン(×1)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと2回同時蒸発させ、生成物を、イソヘキサンおよび2〜6% EtOAcで溶離してシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(17.1g、96%)。
段階b)(3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イルアセテート(19b)
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(20.5g、126mmol)を、アセトニトリル(115mL)およびTHF(23mL)中の化合物19a(17.0g、31.4mmol)の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で72時間、50℃で20時間、その後室温で一晩攪拌した。該溶液をシリカ(60g)上で濃縮し、ある勾配のイソヘキサンおよびEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(68.0g、85%)。
段階c)(2R,3R,4S)−5−アセトキシ−2−((ベンゾイルオキシ)メチル)−4−クロロ−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イルベンゾエート(19c)
トリエチルアミン(10.8g、107mmol)を、氷冷下で化合物19b(6.80g、26.8mmol)の攪拌溶液に加えた後、塩化ベンゾイル(9.41g、66.9mmol)を滴下して加えた。混合物を放置して室温にし、一晩攪拌した。EtOH(5mL)を加え、混合物を30分間撹拌した後、減圧濃縮した。水を加え、混合物をEtOAc(×3)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ある勾配のイソヘキサンおよびEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(10.1g、86%)。
段階d)((2R,3R,4S)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−クロロ−4−フルオロ−5−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエート(19d)
エタノールアミン(1.55g、25.4mmol)を、EtOAc(100mL)およびDMSO(50mL)中の化合物19c(10.1g、23.0mmol)の攪拌溶液に加えた。混合物を室温で72時間撹拌した後、ジエチルエーテル(300mL)およびEtOAc(300mL)で希釈し、水(×4)で洗浄した。組み合わせた水相をEtOAcで抽出した後、EtOAc相をブライン(×2)で洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ある勾配のDCMおよびEtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(7.50g、82%)。
段階e)((2R,3R,4S)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−クロロ−4−フルオロ−5−((メチルスルホニル)オキシ)テトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエート(19e)
Et3N(3.54mL、25.4mmol)を、N2下の−15℃において、乾燥DCM(100mL)中の化合物19d(8.36g、21.2mmol)の溶液に加えた後、MsCl(1.97mL、25.4mmol)を加えた。反応混合物を−15℃で2時間撹拌した後、HCl(80mL、1M、水性)に注ぎ入れた。相を分離し、水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物をNH4Cl(飽和水性)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、表題化合物(9.86g、98%)を透明オイルとして得た。
段階f)((2R,3R,4S,5R)−3−(ベンゾイルオキシ)−4−クロロ−5−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロテトラヒドロフラン−2−イル)メチルベンゾエート(19f)
ウラシル(3.09g、27.5mmol)および硫酸アンモニウム(48.5mg、0.367mmol)を、N2下、HMDS(49.3mL、236mmol)中で16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、真空乾燥した。乾燥DCE(50mL)中の残渣を、N2下で、乾燥DCE(75mL)中の化合物19e(8.68g、18.4mmol)の溶液に加えた。TMSOTf(6.12g、27.5mmol)を、N2下で該溶液に徐々に加えた。添加後、反応混合物を80℃に5時間加熱した後、65℃で16時間加熱した。
段階e)1−((2R,3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(19e)
化合物19f(670mg、1.37mmol)をNH3(MeOH中7N)に懸濁させた。30分後、EtOH(5mL)を加え、懸濁液を室温で攪拌した。さらに1時間後、懸濁液は溶液になり、その後、反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH 10:1)により精製し、これにより表題化合物(380mg、99%)を白色固体として得た。LC-MS ES- 279.31 [M-H]-。
ヌクレオシド1g(253mg、0.9mmol)をピリジン(5mL)およびDCM(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(630μL、4.52mmol)を加え、混合物を氷浴上で冷却した。15分後、4−メチルベンゾイルクロリド(300μL、2.27mmol)を加え、混合物を冷却しつつ10分間撹拌した後、22℃で90分間撹拌した。NaHCO3(水性)を加え、混合物をDCMで希釈し、1M HCl(水性)×3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、石油エーテル/EtOAc(3:1)で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(279.2mg、60%)。LC-MS
段階b)4−アミノ−1−((2R,3S,4R,5R)−3−クロロ−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−テトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2(1H)−オン(26b)
化合物26a(279mg、0.54mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、モレキュラーシーブ(4Å、さじ半分)を加え、混合物を氷浴上で15分間撹拌した。オキシ塩化リン(200μL、2.18mmol)を加え、5分後に1,2,4−1H−トリアゾール(373mg、5.4mmol)を加えた。混合物を冷却しつつ15分間撹拌した後、22℃で5時間攪拌した。アンモニア(32%、10mL、82.2mmol)を加え、混合物を22℃で一晩攪拌した。該混合物を濃縮し、水に溶解し、EtOAc×2で洗浄した。組み合わせた有機相を水で抽出し、組み合わせた水抽出物を濃縮し、残渣を、DCM/MeOH(8:2)で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(139mg、83%)。MS ES+ 279.9 [M+H]+。
段階c)(2S)−イソプロピル2−(((((2R,3R,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−クロロ−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(26c)
化合物26b(27.4mg、0.1mmol)を、モレキュラーシーブを含有する乾燥THF(6mL)に溶解し、混合物を22℃で30分間撹拌した後、THF(0.11mL)中の2M tert−ブチルマグネシウムクロリドを加え、該混合物をさらに30分間撹拌した。(2S)−イソプロピル2−(((ペルフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート(51.4 mg、0.11mmol)を加え、混合物を15時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、ある勾配のDCM:MeOH(95:5→90:10)で溶離してYMC−シリカにより精製した。適切な画分をプールし、濃縮した。残渣を、ある勾配のアセトニトリル/水(pH7、0.01M NH4OAc、20〜40%)で溶離するGemini C18カラムを用いて分取HPLCにより精製した。生成物を濃縮した後、ある勾配のMeOH/水(pH7、0.01M NH4OAc、33〜50%)で溶離するフルオロフェニルカラムで精製した。生成物を収集し、アセトニトリル/水(1:4)に溶解し、凍結乾燥し、これにより表題化合物を得た(13mg、24%)。LC-MS 548.9 [M+H]+。
実施例27
無水イソ酪酸(118mg、0.746mmol)を、58℃において、ジオキサン(1.7mL)および水(0.19mL)中のヌクレオシド26b(139mg、0.497mmol)の溶液に加えた。該溶液を58℃で3時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDCM中の20%EtOHに溶解し、飽和水性NaHCO3/ブライン 30:70 v/vで洗浄(×4)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を、ある勾配のEtOH/DCM(2→8%)で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を固体として得た(62mg)。
段階b)(2R,3R,4S,5R)−4−クロロ−4−フルオロ−5−(4−イソブチルアミド−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−2−(((4−メトキシフェニル)ジフェニルメトキシ)メチル)テトラヒドロフラン−3−イルイソブチレート(27b)
4−メトキシトリチルクロリド(65.7mg、0.177mmol)をピリジン(1.1mL)中の化合物27a(62mg、0.177mmol)の溶液に加え、得られた混合物を室温で約6時間振とうした後、追加的な4−メトキシトリチルクロリド(16mg、0.3当量)を加え、混合物をさらに18時間振とうした。無水イソ酪酸(33.6mg、0.212mmol)を加え、溶液を室温で4時間振とうした。反応物をMeOHで急冷した後、濃縮し、DCM(×3)/飽和水性NaHCO3で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、残渣をトルエンで2回およびTHFで2回同時蒸発させた。得られた固体残渣を次の段階に直接用いた。
段階c)(2R,3R,4S,5R)−4−クロロ−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−5−(4−イソブチルアミド−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)テトラヒドロフラン−3−イルイソブチレート(27c)
化合物27b(123mg、0.177mmol)を80%AcOH(25mL)およびTHF(5mL)に溶解し、溶液を45℃で2時間撹拌した後、濃縮し、THF(×3)およびトルエン(×1)と同時蒸発させた。残渣をDCM中の0→4%EtOHの勾配で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより表題化合物を得た(36mg、3段階で48.5%)。LC-MS 420.0 [M+H]+.
段階d)(((2R,3R,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−クロロ−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)三リン酸(27d)
化合物27c(36.0mg、0.086mmol)をMeCN/DCM:1.06/0.54の混合物(約1.6mL)に溶解し、溶液を窒素下で−20℃に冷却した。Et3N(31.1μL、0.223mmol)を溶液に加えた後、DCM(0.71mL)中の2−クロロ−6−ニトロ−4H−ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサホスフィニン(50.1mg、0.214mmol)の溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応物を室温で1時間半攪拌した。反応物を−5℃に冷却し、Oxone(登録商標)(0.343mmolの水溶液(1.73mL))の溶液を加え、該2相系を15分間激しく攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を冷水(2×)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をトルエンで1回および乾燥DMFで1回同時蒸発させた後、乾燥DMF(1mL)に溶解した。ピロリン酸トリブチルアミン(0.1mmol、54.6mg)を窒素下で加え、溶液を室温で約18時間振とうした後、濃縮した。30%MeCN/H2O(約20mL)を残渣に加え、溶液を室温で20〜25分間振とうした。揮発物を蒸発させ、残留オイル−固体混合物を濃アンモニア(10〜15mL)に溶解し、室温で約5時間振とうした。
化合物9
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 2H), 6.32 - 6.19 (m, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37-4.15 (m, 4H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.79 (tq, J = 10.1, 7.1 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 5H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.50, 147.46, 144.86, 144.81, 143.91, 115.06, 115.05, 113.05, 113.05, 112.41, 112.40, 112.37, 112.37, 107.88, 102.36, 102.34, 101.52, 78.74, 74.44, 74.30, 67.90, 64.28, 49.65, 40.63, 40.40, 40.34, 40.27, 39.99, 39.90, 39.83, 39.73, 39.66, 39.57, 39.40, 39.23, 39.07, 38.90, 21.28, 21.26, 19.72, 19.67, -0.00.
化合物10
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 -7.05 (m, 2H), 6.90 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.87 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 5H), 4.09 -3.99 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.22 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 5H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.59, 172.55, 162.64, 150.28, 150.24, 150.09, 139.37, 139.32, 125.29, 120.90, 120.88, 120.25, 115.03, 113.02, 112.85, 102.25, 78.82, 74.38, 74.24, 67.85, 64.26, 55.59, 49.57, 40.26, 40.20, 40.17, 39.99, 39.90, 39.82, 39.73, 39.66, 39.57, 39.40, 39.23, 39.07, 38.90, 21.30, 21.26, 19.63, 19.58.
化合物11
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 -6.86 (m, 3H), 6.25 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 4H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.78 (tq, J = 10.2, 7.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 8H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ172.52, 172.48, 162.65, 155.91, 150.08, 143.96, 143.91, 120.95, 120.92, 114.99, 114.42, 112.98, 102.27, 78.77, 74.44, 74.30, 67.86, 64.21, 55.29, 49.65, 40.25, 40.15, 39.99, 39.90, 39.83, 39.74, 39.66, 39.57, 39.40, 39.24, 39.07, 38.90, 21.30, 21.27, 19.69, 19.64.
化合物13
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.82 (t, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.49 (m, 2H), 3.83 (dtd, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.26 (dt, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.72 (h, 1H), 5.58 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.53 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ9.35, 19.05, 19.77 (d), 28.00, 40.08, 49.72, 64.32, 72.27, 74.35 (d), 78.72 (m), 102.36, 114.08 (d), 119.95 (d), 124.49, 129.54, 150.53 (d), 163.41 (m), 172.62 (d).
化合物15
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (d, 6H), 1.24 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05 (pdd, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.49 (p, 1H), 3.81 (tq, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 4.86 (hept, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.07 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.58 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ17.58 , 19.65 (d), 21.26, 21.29, 29.13, 49.65, 64.33, 67.87, 74.37 (d), 78.78,102.28, 113.98 (d), 117.35 (d), 117.76 (d), 122.45, 129.25, 139.49, 147.50, 150.05, 150.56, 162.56, 172.48 (d).
化合物16
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ0.78 (m, 8H), 1.15 (d, 12H), 1.23 (d, 7H), 1.35 (s, 6H), 3.80 (tq, 2H), 4.03 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (p, 2H), 5.59 (d, 2H), 6.07 (dd, 2H), 6.24 (d, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.01 (m, 6H), 7.26 (t, 2H), 7.57 (d, 2H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ16.03, 18.82, 19.65 (d), 21.26, 21.30, 24.42, 49.63, 64.29, 67.87, 74.35 (d), 78.78, 87.51, 102.30, 114.00 (d), 116.92 (d), 117.60 (d), 122.06, 129.18, 139.60 (m), 148.45, 150.13, 150.50 (d), 162.69, 172.47 (d).
化合物17
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ15.52, 18.66, 19.65 (d), 21.25, 21.30, 24.98, 49.67, 64.23, 67.87, 74.35 (d), 78.76, 87.49, 102.25, 113.97 (d), 119.69 (d), 127.19, 139.65 (d), 142.69, 148.17 (d), 150.02, 162.52, 172.46 (d).
化合物21
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, 3H), 3.23 (m, 6H), 3.41 (m, 4H), 3.87 (ddt, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.31 (m, 3H), 5.02 (p, 1H), 5.61 (d, 1H), 6.20 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.57 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 19.72 (d), 49.60 , 58.36, 64.28, 70.33, 70.46, 71.53, 74.38 (d), 78.81 (d), 102.26, 114.00 (d), 119.99 (d), 124.53, 129.55 , 150.03, 150.51 (d), 162.54, 172.59 (d).
化合物24
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.15 (dd, 6H), 1.22 (d, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.78 (tq, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.26 (dt, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.86 (hept, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.14 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.50 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 19.62 (d), 21.25 (d), 49.61, 63.83, 67.92, 74.16 (d), 78.53 , 102.42, 114.03 (d), 119.85 (d), 124.49, 129.58 , 139.35 (dd), 150.26, 150.56 (d), 162.87, 172.51 (d).
化合物26b
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.62 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 58.50, 58.62, 73.62 (d), 80.48 , 87.01 (m), 94.50, 94.56, 114.92 (d), 140.04, 154.57, 165.42.
化合物27d
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 4.12 (d, 1H), 4.24 (ddd, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 6.09 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
13C NMR (126 MHz, D2O) δ 62.48 (d), 73.03 (d), 78.99 (d), 88.15 (d), 97.04, 113.71 (d), 140.63, 157.39, 166.21.
生物学的実施例
レプリコンアッセイ
式Iの化合物を、HCVレプリコンとしても知られるHCV機能細胞複製細胞株を阻害する化合物を同定することを目的とする細胞アッセイにおいて、HCV RNA複製の阻害活性に関し試験することができる。適した細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略においてLohmann et al.(1999),Science vol.285 110−113頁により記載されているものにKrieger et al.(2001),Journal of Virology 75:4614−4624により記載されている変更を加えたバイシストロン性発現構築物に基づく。
酵素アッセイ
レプリコンアッセイで実証することができるように、本発明の化合物は、標的組織中の細胞キナーゼにより代謝されて5’−トリホスフェートになる。抗ウイルス活性種であると考えられるのは、このトリホスフェートである。本明細書中に記載する酵素アッセイは、本発明の化合物が5’−トリホスフェート代謝産物として抗ウイルス的に活性であることを確認するために用いることができる。
材料&供給者
ストレプトアビジンでコーティングされたフラッシュプレート PerkinElmer Life Sciences
96ウェルのポリプロピレンプレート Corning
ビオチン化RNA鋳型:5'-UUU UUU UUU UAG UCA GUC GGC CCG GUU UUC CGG GCC-3'の配列を有し、5’−プライマー末端でビオチン化されており、10mM Tris−HCl、100mM NaCl、pH=8.0中で83μMにしたもの Medprobe
酵素:HCV NS5B−21、水中で500μg/mLにしたもの Replizyme
ヌクレオチド:GP、CTP、UTP Invitrogen
放射性標識3H−ATP(カタログ番号TRK747) GE Healthcare
0.5M EDTA、pH=8.0 Life Technologies
トリス−HCl Sigma
MnCl2 Sigma
酢酸アンモニウム Sigma
DTT(ジチオトレイトール) Sigma
CHAPS Sigma
RNase Out(カタログ番号10777−019) Invitrogen
DMSO Carlo Erba Reactifs−SDS
装置
Wallac Microbeta Trilux Perkin Elmer Life Sciences
方法
アッセイ条件
用いることになる数のウェルに十分な反応混合物を以下の表に従って作製し、90μL/ウェルを96ウェルのポリプロピレンプレートに加える。希釈プレートからのDMSO中の化合物1μLを、1μLのDMSOを加える酵素対照ウェルおよびバックグラウンド対照ウェルを除く各ウェルに加える。
反応混合物
100μL/ウェルの0.5M EDTA、pH=8.0を加えて反応を停止させる。
185μL/ウェルをストレプトアビジンフラッシュプレートに移す。
結果の処理
阻害の計算:
IC50は、Graphpad Prismを用いて決定する。Logでの化合物濃度を阻害の百分率に対しプロットする。非線形回帰を用いてLog(阻害剤)対応答方程式に曲線を適合させる。
生物学的実施例1
本発明の化合物により示されるHCV複製の阻害を、上記レプリコンアッセイで試験した。化合物はサブマイクロモル活性を示し、Huh−Luc細胞株の毒性は50μMを超えていた。EC50値を表1に挙げる。
実施例3および27のヌクレオチドを上記酵素アッセイで試験し、IC50値がそれぞれ0.72μMおよび0.089μMであると決定した。
比較例1
ソホスブビルは、HCVの主に遺伝子型1および4に対する処置のために、いくつかの国で市販されている。ソホスブビルの構造は以下である:
*con1バックグラウンドに規定のGT NS5B遺伝子を含有するキメラレプリコン。
参考:Con1(Lohmann et al 2003);H77(Blight et al 2003);GT2a(Wakita et al 2005);GT3a (Kylefjord et al 2013);GT4−6(Wong et al 2012);L159F/L320F(Tong et al 2013)。
*con1バックグラウンドに規定のGT NS5B遺伝子を含有するキメラレプリコン。
参考:Con1(Lohmann et al 2003);H77(Blight et al 2003);GT2a(Wakita et al 2005);GT3a (Kylefjord et al 2013);GT4−6(Wong et al 2012);L159F/L320F(Tong et al 2013)。
トリホスフェート形成アッセイ
本発明の化合物が抗ウイルス的に活性なトリホスフェート種をもたらす能力を評価するために、トリホスフェート形成アッセイを実施した。該アッセイでは各化合物を3回繰り返して試験した。
生物分析
内部標準(インジナビル)を各試料に加え、試料(注入体積10μL)を、QTRAP5000質量分析計に連結した2カラム系(two column system)で分析した。2カラム系は、2つのバイナリーポンプXおよびY、2つの切替弁ならびにオートサンプラーからなっていた。用いた2つのHPLCカラムは、Synergy POLAR−RP 50*4.6mm、4μm粒子およびBioBasic AX 50*2.1mm 5μm粒子であった。LC流速は0.4〜0.6mL/分であった(再状態調整段階では、より速い流速を用いた)。
[1]式Iにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩および/もしくは溶媒和物:
Bは、基(a)〜(d):
R1は、H、C(=O)R30、C(=O)CHR31NH2、CR32R32’OC(=O)CHR33NH2であるか、R1は基(i)〜(vi):
R2は、H、C(=O)R30、C(=O)CHR31NH2、CR32R32’OC(=O)CHR33NH2またはCR32R32’OC(=O)R30であり;または
R1およびR2 は、一緒になって式:
R3は、OH、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルコキシ、ベンジルオキシ、O−(C1−C6アルキレン)−T−R21またはNHC(R15)(R15’)C(=O)R16であり;
R4、R5、R7およびR8は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR18、−SR18または−N(R18)2であり;
R6、R9、R10、R11は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、OR18、SR18、N(R18)2、−NHC(O)OR18、−NHC(O)N(R18)2、−CN、−NO2、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)N(R18)2および−NHC(O)R18から選択され、これに関し、前記C2−C6アルケニル基および前記C2−C6アルキニル基は、ハロまたはC3−C5シクロアルキルで置換されていてもよい;
R12は、Hまたは−(C1−C6アルキレン)−T−R21、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、C1−C6アル
キル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニルC1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R13は、Hまたは−(C1−C6アルキレン)−T−R21であり;または
R12およびR13は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にC2−C4アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記C2−C4アルキレン基は、1個のC6−C10アリール基で置換されていてもよい;
R14は、HまたはC1−C6アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、N、OおよびSから独立して選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、1、2または3個のR22で置換されていてもよく;
R15およびR15’は、それぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、R15およびR15’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、C3−C7シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各C1−C6アルキルは、ハロ、OR18およびSR18から選択される基で置換されていてもよく、各C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、C1−C3アルキル、ハロおよびOR18から独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよい;または
R15’はHであり、R15およびR24は、それらが付着している原子と一緒になって、5員環を形成し;
R16は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C3−C7シクロアルキル、 C3−C7シクロアルキルC1−C3アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、OR18およびN(R18)2からそれぞれ独立して選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
各R17は、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され;または
両方のR17は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環または5〜6員のヘテロアリール環を形成し、該環は、C1−C3アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキル、アミノ、C1−C3アルキルアミノ、(C1−C3アルキル)2アミノから独立して選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
各R18は、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり;
R19は、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、ハロ、−OR18またはN(R18)2であり;
各R20は、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C3アルキルであり;
各R21は、独立して、H、C1−C24アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルケニルであり;
各R22は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、カルボキシC1−C6アルキル、オキソ(フラボンの作製に必要)、OR20、SR20、N(R20)2、CN、NO2、C(O)OR20、C(O)N(R20)2およびNHC(O)R20から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の2個のR22基が組み合わさって、−O−R23−O−を形成することができ;
R23は−[C(R33)2]n−であり;
R24はHであるか、または、R24およびR15は、それらが付着している原子と一緒になって5員環を形成し;
各R30は、独立して、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから選択され;
各R31は、独立して、H、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルおよびベンジルから選択され;
各R32およびR32’は、独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され;
各R33は、独立して、HおよびC1−C6アルキルから選択され;
Uは、OまたはSであり;
各Tは、独立して、−S−、−O−、−SC(O)−、−C(O)S−、−SC(S)−、−C(S)S−、−OC(O)−、−C(O)O−および−OC(O)O−である
]。
[2]Bが基(a’)である、[1]に記載の化合物:
[3]R6がNH2である、[2]に記載の化合物。
[4]Bが基(b’)である、[1]に記載の化合物:
[5]R8がHである、[4]に記載の化合物。
[6]Bが基(c’)である、[1]に記載の化合物:
[7]R1が、式:
[8]UがOである、[7]に記載の化合物。
[9]R1およびR2が、一緒に式:
[10]UがOである、[9]に記載の化合物。
[11]R3がC1−C6アルコキシまたはNHC(R15)(R15’)C(=O)R16である、[9]に記載の化合物。
[12]R1が基(iv):
[13]UがOであり、R24がHである、[12]に記載の化合物。
[14][12]に記載の化合物であって、
R24がHであり;
R14が、置換されていてもよいフェニルであり;
R15およびR15’の一方がHであり、他方がC1−C3アルキルであり;
R16がC1−C8アルキルである;
前記化合物。
[15][12]に記載の化合物であって、
R15およびR15’の一方がHであり、他方がC1−C3アルキルであり;
立体化学が、部分式:
前記化合物。
[16]R2がHである、[1]〜[8]または[12]〜[15]のいずれか一項に記載の化合物。
[17]R1がHである、[1]〜[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[18]医薬品として用いるための、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[19]C型肝炎ウイルス感染の処置または予防に用いるための、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物。
[20]医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[21][1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに1以上の追加的な他の抗ウイルス剤(1以上)を含む、医薬組成物。
[22][1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、C型肝炎ウイルス感染の処置または予防方法。
[23]C型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品の製造における、[1]〜[17]のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (14)
- 式Iにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物:
Bは:
R7およびR8は、いずれもHであり;
R1は:
R2は、Hであり;
R14は、1、2または3個のR22で置換されていてもよいフェニルであり;
R15およびR15’の一方はHであり、他方はC1−C3アルキルであり;
R16は、C1−C8アルキルであり;
各R22は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C3−C6シクロアルキルカルボニル、カルボキシC1−C6アルキル、オキソ、OR20、SR20、N(R20)2、CN、NO2、C(O)OR20、C(O)N(R20)2およびNHC(O)R20から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の2個のR22基が組み合わさって、−O−R23−O−を形成することができ;
各R20は、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C3アルキルであり;
R23は−CH 2 −であり;
R24はHであり;
Uは、Oである]。 - R14が、1または2個のR22で置換されていてもよいフェニルであり;各R22は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびOR20から選択され、R20はC1−C6アルキルである、請求項1に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物。
- R15およびR15’の一方がHであり、他方はメチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物。
- R16が、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物。
- R16が、2−エチルブチル、2−ペンチル、2−ブチル、イソブチル、またはtert−ペンチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物を含む医薬。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物を含むC型肝炎ウイルス感染の治療または予防に用いるための医薬。
- 医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩及び/もしくは溶媒和物を含み、さらに1以上の追加的な他の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。
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