JP2016529324A5

JP2016529324A5 -

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Publication number: JP2016529324A5
Application number: JP2016540848A
Authority: JP
Filing date: 2014-09-02
Publication date: 2017-10-19
Anticipated expiration: 2034-09-02

Description

特許および特許出願を含め、本明細書中で参照するすべての文書を、その全体として参考として援用する。本明細書の開示は以下の発明の記載を包含する。
［１］式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩および／もしくは溶媒和物：

［式中：
Ｂは、基（ａ）〜（ｄ）：

［式中、ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ^１９）−である］から選択される核酸塩基であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^３１ＮＨ_２、ＣＲ^３２Ｒ^３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ^３３ＮＨ_２であるか、Ｒ^１は基（ｉ）〜（ｖｉ）：

から選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ^３１ＮＨ_２、ＣＲ^３２Ｒ^３２’ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨＲ^３３ＮＨ_２またはＣＲ^３２Ｒ^３２’ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^３０であり；または
Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって式：

の二価リンカーを形成し；
Ｒ^３は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｔ−Ｒ^２１またはＮＨＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６であり；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ^１８、−ＳＲ^１８または−Ｎ（Ｒ^１８）_２であり；
Ｒ^６、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ハロ、ＯＲ^１８、ＳＲ^１８、Ｎ（Ｒ^１８）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１８、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１８）_２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１８から選択され、これに関し、前記Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基および前記Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基は、ハロまたはＣ_３−Ｃ_５シクロアルキルで置換されていてもよい；
Ｒ^１２は、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｔ−Ｒ^２１、フェニル、インドリルまたはナフチルであり、該フェニル、インドリルまたはナフチル基は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニルＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびアミノからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１３は、Ｈまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｔ−Ｒ^２１であり；または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、接合して、それらが付着している酸素原子の間にＣ_２−Ｃ_４アルキレン基を形成することができ、これに関し、前記Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン基は、１個のＣ_６−Ｃ_１０アリール基で置換されていてもよい；
Ｒ^１４は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ナフチルであるか、または、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールは、１、２または３個のＲ^２２で置換されていてもよく；
Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、フェニルおよびベンジルから選択されるか、または、Ｒ^１５およびＲ^１５’は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン基を形成し、これに関し、各Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、ハロ、ＯＲ^１８およびＳＲ^１８から選択される基で置換されていてもよく、各Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキレン、フェニルおよびベンジルは、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロおよびＯＲ^１８から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい；または
Ｒ^１５’はＨであり、Ｒ^１５およびＲ^２４は、それらが付着している原子と一緒になって、５員環を形成し；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキル、ベンジル、フェニルまたはアダマンチルであり、これらはいずれも、ハロ、ＯＲ^１８およびＮ（Ｒ^１８）_２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルケニル、フェニルおよびベンジルから選択され；または
両方のＲ^１７は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環または５〜６員のヘテロアリール環を形成し、該環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２アミノから独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよく；
各Ｒ^１８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、ハロ、−ＯＲ^１８またはＮ（Ｒ^１８）_２であり；
各Ｒ^２０は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
各Ｒ^２１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_７シクロアルケニルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ（フラボンの作製に必要）、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２０から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ^２２基が組み合わさって、−Ｏ−Ｒ^２３−Ｏ−を形成することができ；
Ｒ^２３は−［Ｃ（Ｒ^３３）_２］_ｎ−であり；
Ｒ^２４はＨであるか、または、Ｒ^２４およびＲ^１５は、それらが付着している原子と一緒になって５員環を形成し；
各Ｒ^３０は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルコキシから選択され；
各Ｒ^３１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびベンジルから選択され；
各Ｒ^３２およびＲ^３２’は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；
各Ｒ^３３は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｕは、ＯまたはＳであり；
各Ｔは、独立して、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である
］。
［２］Ｂが基（ａ’）である、［１］に記載の化合物：

［式中、Ｒ^５はＨまたはＦであり、Ｒ^６はＮ（Ｒ^１８）_２またはＮＨＣＯＣ_１−Ｃ_６アルキルである］。
［３］Ｒ^６がＮＨ_２である、［２］に記載の化合物。
［４］Ｂが基（ｂ’）である、［１］に記載の化合物：

［式中、Ｒ^８はＨまたはＦである］。
［５］Ｒ^８がＨである、［４］に記載の化合物。
［６］Ｂが基（ｃ’）である、［１］に記載の化合物：

［式中、Ｒ^９はＯＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり、Ｒ^１０はＮＨ_２またはＮＨＣＯＣ_１−Ｃ_６アルキルである］。
［７］Ｒ^１が、式：

のトリホスフェートもしくはトリ−チオホスフェート、または医薬的に許容しうるその塩である、［１］に記載の化合物。
［８］ＵがＯである、［７］に記載の化合物。
［９］Ｒ^１およびＲ^２が、一緒に式：

の二価リンカーを形成する、［１］に記載の化合物。
［１０］ＵがＯである、［９］に記載の化合物。
［１１］Ｒ^３がＣ_１−Ｃ_６アルコキシまたはＮＨＣ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５’）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６である、［９］に記載の化合物。
［１２］Ｒ^１が基（ｉｖ）：

である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］ＵがＯであり、Ｒ^２４がＨである、［１２］に記載の化合物。
［１４］［１２］に記載の化合物であって、
Ｒ^２４がＨであり；
Ｒ^１４が、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^１５およびＲ^１５’の一方がＨであり、他方がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１６がＣ_１−Ｃ_８アルキルである；
前記化合物。
［１５］［１２］に記載の化合物であって、
Ｒ^１５およびＲ^１５’の一方がＨであり、他方がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
立体化学が、部分式：

に示すとおりである；
前記化合物。
［１６］Ｒ^２がＨである、［１］〜［８］または［１２］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］Ｒ^１がＨである、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］医薬品として用いるための、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１９］Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に用いるための、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物。
［２０］医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共同して［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［２１］［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに１以上の追加的な他の抗ウイルス剤（１以上）を含む、医薬組成物。
［２２］［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防方法。
［２３］Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防のための医薬品の製造における、［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims

式Ｉにより表される化合物または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物：

［式中：
Ｂは：

で示される核酸塩基であり；
Ｒ ^７およびＲ ^８は、いずれもＨであり；
Ｒ ^１は：

であり；
Ｒ ^２は、Ｈであり；
Ｒ ^１４は、１、２または３個のＲ ^２２で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ ^１５およびＲ ^１５’ の一方はＨであり、他方はＣ _１ −Ｃ _３アルキルであり；
Ｒ ^１６は、Ｃ _１ −Ｃ _８アルキルであり；
各Ｒ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルカルボニル、カルボキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、ＯＲ^２０、ＳＲ^２０、Ｎ（Ｒ^２０）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２０から選択されるか、または、隣接する環炭素原子に付着している任意の２個のＲ^２２基が組み合わさって、−Ｏ−Ｒ^２３−Ｏ−を形成することができ；
各Ｒ ^２０は、独立して、Ｈ、Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ハロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ _７シクロアルキル、Ｃ _１ −Ｃ _６ヒドロキシアルキルまたはＣ _３ −Ｃ _７シクロアルキルＣ _１ −Ｃ _３アルキルであり；
Ｒ^２３は−［Ｃ（Ｒ^３３）_２］_ｎ−であり；
Ｒ^２４はＨであり；
各Ｒ^３３は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｕは、Ｏである］。
Ｒ ^１４が、１または２個のＲ ^２２で置換されていてもよいフェニルであり；各Ｒ ^２２は、独立して、ハロ、Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル、Ｃ _２ −Ｃ _６アルケニル、およびＯＲ ^２０から選択され、Ｒ ^２０はＣ _１ −Ｃ _６アルキルである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ ^１４が、隣接する環炭素原子に付着している２個のＲ ^２２で置換されているフェニルであり；２個のＲ ^２２が組み合わさって、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−を形成し，以下の部分構造を形成する

請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ ^１５およびＲ ^１５’ の一方がＨであり、他方はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ ^１６が、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ ^１６が、２−エチルブチル、２−ペンチル、２−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
下式の化合物：

または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
下式の化合物：

または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
下式の化合物：

または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
下式の化合物：

または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
医薬品として用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療または予防に用いるための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物。
医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤またはキャリヤーと共に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩もしくは溶媒和物を含み、さらに１以上の追加的な他の抗ウイルス剤を含む、医薬組成物。