JP5624029B2 - シクロプロピルポリメラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤であるヌクレオシド誘導体ならびにHCVの処置又は予防におけるそれらの使用に関する。
HCVは、ヘパシウイルス(hepacivirus)属のウイルスのフラビウイルス(flaviviridae)科に属する一本鎖ポジティブセンス(positive−sense)RNAウイルスである。初期の急性の感染に続き、感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症し、それはHCVが肝細胞中で優先的に複製するが、直接細胞障害性ではないからである。特に、激しいT−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性の感染の高率を助長すると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びHCC(肝細胞ガン)に導き得、それを肝臓移植の第1の原因としている。
リメラーゼ(RdRp)をコードする。従ってこの酵素は、医薬品化学者の間で有意な興味を引いた。NS5Bのヌクレオシド及び非−ヌクレオシド阻害剤の両方が既知である。ヌクレオシド阻害剤は、鎖終結因子として、又はポリメラーゼへのヌクレオチド結合を妨害する競合阻害剤として働くことができる。鎖終結因子として機能するために、ヌクレオシド類似物は細胞により吸収され且つ生体内で三リン酸塩に転換されねばならない。この三リン酸塩への転換は通常細胞キナーゼにより媒介され、それはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の可能性のあるものに追加の構造的な必要条件を与える。さらにこれは、HCV複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接の評価を、その場リン酸化の可能な細胞に基づくアッセイ制限する。
な性質を有するHCV阻害性4−アミノ−1−(7−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−5−オキサ−スピロ[2.4]ヘプチ−4−イル)−1H−ピリミジン−2−オンに関する。1つのそのような化合物、すなわち2’デオキシ−2’−スピロシクロプロピルシチジンと呼ばれる−4−アミノ−1−((4R,6R,7S)−7−ヒドロキシ−6−ヒドロキシメチル−5−オキサ−スピロ[2.4]ヘプチ−4−イル)−1H−ピリミジン−2−オンはCan.J.Chem.,vol.71,pp.413−416に記載されているが、HCV阻害剤としてではない。
1つの側面において、本発明は、いずれかの可能な立体異性体を含む式I:
R2は水素又はC1−C4アルキルであり;
R3及びR4は独立して水素、−C(=O)R5及び−C(=O)CHR6−NH2より成る群から選ばれるか;あるいは
R3は水素であり、そしてR4はモノホスフェート−、ジホスフェート−もしくはトリホスフェートエステルであるか;あるいはR3は水素、−C(=O)CHR5又は−C(=O)CHR6−NH2であり、そしてR4は式
各R5は独立して水素、C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルより成る群から選ばれ;
R6は水素又はC1−C6アルキルであり;
R7は場合によりハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7はナフチルであるか;あるい
はR7はインドリルであり;
R8は水素、C1−C6アルキル、ベンジルであり;
R8’は水素、C1−C6アルキル、ベンジルであるか;あるいは
R8及びR8’はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成し;
R9はC1−C6アルキル、ベンジル又はフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−及びジC1−C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
但しR2、R3及びR4はすべてが水素であることはない]
により示すことができる化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
方がアセチル、ピバロイル及び好ましくはイソブチリルから選ばれるか;あるいはR3及びR4の一方が水素であり、R3及びR4の他方がロイシル、イソロイシル及び好ましくはバリルから選ばれるか;あるいはR3及びR4の両方がアセチル、ピバロイル及び好ましくはイソブチリルから選ばれるか;あるいはR3及びR4の両方がロイシル、イソロイシル及び好ましくはバリルから選ばれる本明細書で定義される式Iの化合物又は式Iの化合物のサブグループである。1つの態様において、R3は水素であり、R4は上記で定義された通りである。別の態様において、R4は水素であり、R3は上記で定義された通りである。式Iの化合物の特別なサブグループは、R3及びR4が両方ともイソブチリル(−C(=O)−CH(CH3)2)である本明細書で定義される式Iの化合物又は式Iの化合物のサブグループである。
(a)R7が、場合によりハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7がナフチルであるか;あるいはR7がインドリルであるか;
(b)R7が、場合によりハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル又はC1−C6アルコキシで置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7がナフチルであるか;
(c)R7が、場合によりハロ又はC1−C6アルキルで置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7がナフチルであるか;
(d)R7が、場合によりハロで置換されていることができるフェニルである
本明細書で定義される式Iの化合物又は式Iの化合物のサブグループである。
は式Iの化合物のサブグループである。式Iの化合物のサブグループは、
(a)R9がC1−C6アルキル又はベンジルであるか;
(b)R9がC1−C6アルキルであるか;
(c)R9がC1−C4アルキルであるか;あるいは
(d)R9がメチル、エチル又はt−ブチルである
本明細書で定義される式Iの化合物又は式Iの化合物のサブグループである。
クロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。これらのサブグループはC3−C6シクロアルキルである。興味深いのはシクロプロピルである。
R3及びR4が両方とも水素である式Iの化合物は本明細書で式I−aにより示され、2’−デオキシ−2’−スピロシクロプロピルウリジン1fから対応する2’−デオキシ−2’−スピロシクロプロピルシチジン1gに、ウラシルからシトシンへの転換反応を行い、続いて保護基PGを除去して所望の最終的な生成物I−aを与えることにより製造され得る。このウラシルからシトシンへの転換反応は、ウラシル誘導体をPOCl3又はホスホロジクロリデート、例えばフェニルもしくは置換フェニルホスホロジクロリデート、例えば4−クロロフェニルホスホロジクロリデート及びトリアゾール又はテトラゾールと反応させることにより行うことができる。この反応を、塩基の存在下における反応に不活性な溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下におけるジクロロ
メタンのようなハロゲン化炭化水素中で行うことができる。あるいはピリジンのような塩基性溶媒を用いることもできる。所望に応じて、得られる式
リルであることができる。
び好ましい選択指数の故にも魅力的である。さらに本発明の化合物は、他のウイルスに対する、特にHIVに対する活性がない。共−感染患者において二重又は多重抗ウイルス効果を有する薬剤を用いることは、他のウイルスに対する最適以下の投薬を生じ得、それは今度は耐性ウイルス株の出現に導き得る。
調製物として、(a)上記で規定される式Iの化合物及び(b)場合により他の抗−HCV化合物を含有する製品に関することができる。
ばシバシル(civacir)及びXTL−6865;ならびに予防的及び治療的ワクチン、例えばInno Vac C及びHCV E1E2/MF59が含まれる。
薬形態物において調製する。特別な態様において、本発明は(a)可能な立体異性体を含む式Iの化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはその製薬学的に許容され得る溶媒和物の治療的に有効な量ならびに(b)リトナビル又はその製薬学的に許容され得る塩の治療的に有効な量ならびに(c)担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
以下の実施例において、化合物名はChemdraw UltraTM ソフトウェア,Cambridgesoft,version 9.0.7により作成された(generated)。
ピリジン(300mL)中のD−ウリジン(20g)及び1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサン(1.018当量)の混合物を、室温で64時間撹拌した。ピリジンを真空中(30℃)で除去した。残留物を100mLのCH2Cl2中に再溶解し、水で洗浄し(3x75mL)、無水MgSO4を用いて乾燥し、濾過し
た。濾液を蒸発乾固し、次の反応においてそのまま用いた。LC−MS:Rt:3.16分,m/z:487(M+H)+。
中間体I−1(19.93g)を200mLのCH2Cl2中に溶解し、ピリジン(1当量)及び無水酢酸(2.91当量)を加え、続いてCrO3(2.75当量)を加えた。混合物を室温で撹拌し、30分後に穏やかな還流が観察された。90分撹拌した後、LC−MSは反応生成物I−2が生成し(50%)、且つ出発材料I−1が残っている(50%)ことを示した。2時間の追加の撹拌は55%の生成物I−2を生じ、45%のI−1が残った。さらに10mLのピリジン、5mLの無水酢酸及び5グラムのCrO3を加え、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。LC−MSは少しの進行を示した。暗褐色の溶液を1300mLの酢酸エチル中に注ぎ、残留物をジカライトのパッドを介して濾過した。沈殿を追加の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。CH2Cl2からCH2Cl2/酢酸エチル 1:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより、中間体I−2を精製した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、2個のスポットを示した。従ってヘプタンからヘプタン/アセトン 7:3を用いるカラムクロマトグラフィーにより中間体I−2を再精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発させ、8.5グラムの白色の固体(I−2)を生じた。LC−MS:Rt:3.31分,m/z:485(M+H)+,注:ケトンの水和物も観察された:LC−MS:Rt:3.20分,m/z:503(M+H)+。
NaH(0.897g)を15mLの乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)中に懸濁させ、Ar下で65℃に1.5時間加熱した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(12.84g)を撹拌しながら加え、続いて30mLの乾燥DMSO及び15mLの乾燥テトラヒドロフラン(THF)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。黄/オレンジ色の混合物が生成した。次いで20mLの乾燥THF中に溶解された中間体I−2(6.97g)を、シリンジを介して滴下し、全体を室温で1.5時間及び次いで50℃で1時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷ました。ジカライトの栓上で沈殿を濾過し、濾液を濃縮し(THFを除去するため)、残留物をCHCl3と水(それぞれ300mL)に分配した。有機層を分離し、水層をCHCl3で再抽出した。合わせた層をジカライトの栓上で濾過し、濃縮した。生成物を、溶離剤としてCH2Cl2からCH2Cl2/酢酸エチル 7:3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発は2.97gの中間体I−3を白色の固体として生じた。LC−MS:Rt:3.56分,m/z:483(M+H)+。
中間体I−3(2.4g)を20mLの乾燥ピリジンと一緒に2回蒸発させた。次いでそれを30mLの乾燥ピリジン中に再溶解した。ジ−イソプピルエチルアミン(3当量)を加え、続いてベンゾイルクロリド(1.5当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジンを真空中で30℃より低温において蒸発させ、150mLのCH2Cl2を加えた。得られる混合物を50mLの飽和NaHCO3で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物を真空中で64時間乾燥した。中間体I−
4を、溶離剤としてCH2Cl2からCH2Cl2/酢酸エチル 8:2を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発の後、2.89gのI−4が白色の泡として得られた。LC−MS:Rt:3.79分,m/z:587(M+H)+。
ジエチルエーテル及び2−(2−エトキシエトキシ)エタノール中のN−メチル−N−ニトロソ−p−トルエンスルホンアミド(DIAZALD)(4.862g)及びKOH(2.9g)から生成するジアゾメタンを、氷−水浴中で冷却されたジエチルエーテル(20mL)中のI−4(1.072g)の撹拌溶液中に蒸留した。蒸留が完了したら、TLC又はLC−MSが反応の完了を示すまで、黄色の溶液を室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固して、1.149gの白色の泡を生じた。LC−MSはエピマー(I−5)の3:1混合物を示し、それを次の反応においてそのまま用いた。LC−MS:Rt:3.67及び3.68分,m/z:629(M+H)+。
5mLの乾燥ベンゼン/CH3CN 1:1中に溶解された中間体I−5(250mg)及びベンゾフェノン(1当量)の混合物を、Ar下に室温で撹拌した。LC−MSが出発材料の完全な転換を示すまで、150Wのハロゲンランプを用いて混合物を照射した。混合物を蒸発乾固し、溶離剤としてCH2Cl2を用いるカラムクロマトグラフィーにより中間体I−6を精製した。純粋な画分の蒸発の後、I−6を透明な油として得た(150mg)。LC−MS:Rt:3.91分,m/z:601(M+H)+。
中間体I−6(150mg)を3mLのCH2Cl2中に溶解し、10mLのNH3/メタノールを加えた。混合物を1時間撹拌し、蒸発乾固し、溶離剤としてCH2Cl2からCH2Cl2/酢酸エチル 9:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発の後、無色の油が得られ、それはジエチルエーテルを用いる磨砕及び蒸発の後、87mgの中間体I−7を白色の泡として生じた。LC−MS:Rt:3.66分,m/z:497(M+H)+。
I−7(1.0g)の溶液を20mLの乾燥ピリジン中に溶解し、溶液を氷−浴中で冷却した。4−クロロフェニルホスホロジクロリデート(1.5当量)を滴下し、溶液を5分間冷却して撹拌した。次いでテトラゾール(3当量,CH3CN中の0.45M溶液)
を滴下した。氷−浴を除去し、LC−MSがさらなる進行を示さなくなるまで、反応を進行させた。さらに1当量の4−クロロフェニルホスホロジクロリデートを加え、混合物を室温でさらに3時間撹拌した。LC−MSは、出発材料が残されていないことを示した。混合物を蒸発乾固し(<40℃)、残留物をCH2Cl2(75mL)中に取り上げ、飽和NaHCO3で2回洗浄した。Na2SO4を用いて有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。前の反応の残留物を、25mLのジオキサン中のNH3溶液(0.5M)中に溶解した。LC−MSにより反応が完了したと判断されるまで一定の間隔で、追加のジオキサン中のNH3を加えた。完了したら、混合物を蒸発乾固した。溶離剤としてCH2Cl2からCH2Cl2/メタノール 9:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより中間体I−8を精製した。蒸発の後、I−8が黄からオレンジ色の粘着性の固体として得られた(840mg)。LC−MS:Rt:3.42分,m/z:496(M+H)+。
中間体I−8(840mg)を25mLのTHF中に溶解した。テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF;2当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。溶離剤としてCHCl3/メタノール 9:1からCHCl3/メタノール 3:1を用いるカラムクロマトグラフィーにより、化合物を2回精製した。生成物含有画分の蒸発の後、化合物1(300mg)が白色の固体として得られた。LC−MS:Rt:1.25分,m/z:254(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.31−0.59(m,3H),0.93−1.02(m,1H),3.51−3.65(m,1H),3.71(d,J=4.89Hz,2H),3.97(t,J=5.87Hz,1H),4.98(t,J=4.99Hz,1H),5.12(d,J=5.87Hz,1H),5.72(d,J=7.43Hz,1H),6.01(s,1H),7.13(br.s.,2H),7.77(d,J=7.24Hz,1H)。
(2S)−ベンジル 2−((((4R,6R,7S)−4−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メトキシ)(4−クロロフェノキシ)ホスホリルアミノ)プロパノエート(2b)
リミジン−1(2H)−イル)−7−ヒドロキシ−5−オキサスピロ[2.4]ヘプタン−6−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリルアミノ)−3−フェニルプロパノエート(2c)
393(M−H)−。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.36−0.46(m,1H)0.64−0.75(m,1H)0.77−0.92(m,2H)1.06−1.15(m,12H)2.53−2.66(m,2H)4.18−4.36(m,3H)4.98−5.02(m,1H)5.77(d,J=7.4Hz,1H)6.25(s,1H)7.25(br.s.,1H)7.29(br.s.,1H)7.55(d,J=7.4Hz,1H)
(10mL)中のCaCO3(60mg)及びDowex 50 Wx4(200mg)と混合し、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、揮発性物質の蒸発の後、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離:クロロホルム中の0から15%メタノール)によって再精製し、化合物4を白色の固体として生じた(59mg,44%)。LC−MS:Rt:1.08分,m/z=324(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.36−0.45(m,1H)0.46−0.57(m,2H)0.96−1.05(m,1H)1.10(d(app.)),J=6.5Hz,6H)2.58(h(app.)),J=6.5Hz,1H)3.86−3.91(m,1H)3.97−4.01(m,1H)4.21(dd,J=12.0,5.9Hz,1H)4.33(dd,J=12.0,2.3Hz,1H)5.34(d,J=5.7Hz,1H)5.74(d,J=7.4Hz,1H),6.01(s,1H)7.06−7.28(m,2H)7.57(d,J=7.4Hz,1H)。
により過剰のPOCl3をクエンチングした。有機層を分離し、真空下における蒸発により濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、勾配溶離CH2Cl2/酢酸エチル
90:10から85:15によって混合物を精製し、中間体I−19を油として生じた(200mg,74%)。:Rt:3.15分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.33−0.41(m,1H)0.62−0.71(m,1H)0.74−0.82(m,2H)1.08−1.14(m,6H)2.55−2.64(1H,m)3.62−3.68(m,2H)3.99−4.04(m,1H)4.98−5.03(m,1H)5.12(t,J=5.2Hz,1H)5.76(d,J=7.4Hz,1H)6.27(s,1H)7.14−7.33(m,2H)7.80(d,J=7.4Hz,1H)
H2Cl2/MeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物を精製した。
レプリコンアッセイ
HCV RNA複製の阻害における活性に関し、HCVレプリコンとしても知られるHCV機能性細胞複製細胞系を阻害する化合物の同定を目的とする細胞アッセイにおいて式Iの化合物を調べた。細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−target screening)戦略において、Krieger et al.著,Journal of Virology 75:2001年,4614−4624により記載された修正を有するLohmann et al.著,Science vol.285:1999年,110−113により記載されたビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づいた。
下で高いルシフェラーゼ発現を有した。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をHuh−Luc細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでEC50値を計算し、その値は、検出されるルシフェラーゼ活性、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したHCVレプリコンRNAが複製する能力のレベルを50%低下させるのに必要な化合物の量を示す。
Huh7−CMV−Lucレプリコンアッセイにおいて、細胞毒性を決定した。サイトメガロウイルス(CMV)構成的プロモーターの制御下でルシフェラーゼリポーター遺伝子を用いて安定に形質転換されたたレプリコン細胞(ウェル当たり2500個の細胞)を、試験化合物の濃厚液の存在下又は不在下で培養した。加湿された5%CO2雰囲気下に37℃において3日間インキュベーションした後、Luc活性の測定により細胞増殖を定量し、CC50値(細胞毒性,細胞成長の50%阻害濃度)として表わした。384−ウェルプレートにおいて試験を行った。
本発明の化合物を、野生型ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対するそれらの力価に関して調べた。以下の方法に従って行われる細胞アッセイを用いて、抗ウイルス活性を評価した。ヒトT−細胞系MT4を、緑色蛍光タンパク質(Green Fluorescent Protein)(GFP)及びHIV−特異的プロモーター、HIV−1長末端反復(LTR)を用いて処理した(engineered)。MT4 LTR−EGFPと称されるこの細胞系を、研究化合物の抗−HIV活性の試験管内評価のために用いることができる。HIV−1に感染した細胞において、Tatタンパク質が生産され、それはLTRプロモーターを上方調節し(upregulates)、結局GFPリポーター生産の刺激に導き、進行するHIV−感染を蛍光測定により測定することを可能にする。50%有効濃度(EC50)のような有効濃度値を決定することができ、それは通常μMにおいて表わされる。EC50値は、HIV−感染細胞の蛍光を50%低下させる試験化合物の濃度として定義される。走査型顕微鏡を用いてHIV−1感染の監視を行った。画像分析は、ウイルス感染の非常に敏感な検出を可能にする。通常感染から約5日後に起こる細胞壊死の前に測定を行い、特に感染から3日後に測定を行った。表中の欄IIIBは、野生型株IIIBに対するEC50値を挙げている。
Claims (17)
- いずれかの可能な立体異性体を含む式I:
R2は水素又はC1−C4アルキルであり;
R3及びR4は独立して水素、−C(=O)R5及び−C(=O)CHR6−NH2より成る群から選ばれるか;あるいは
R3は水素であり、そしてR4はモノホスフェート−、ジホスフェート−もしくはトリホスフェートエステルであるか;あるいはR3は水素、−C(=O)CHR5又は−C(=O)CHR6−NH2であり、そしてR4は式
各R5は独立して水素、C1−C6アルキル及びC3−C7シクロアルキルより成る群か
ら選ばれ;
R6は水素又はC1−C6アルキルであり;
R7は場合によりハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ及びアミノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7はナフチルであるか;あるいはR7はインドリルであり;
R8は水素、C1−C6アルキル、ベンジルであり;
R8’は水素、C1−C6アルキル、ベンジルであるか;あるいは
R8及びR8’はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成し;
R9はC1−C6アルキル、ベンジル又はフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−及びジC1−C6アルキルアミノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
但しR2、R3及びR4はすべてが水素であることはない]
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R2が水素である請求項1に従う化合物。
- R3及びR4が水素である請求項1に従う化合物。
- R7が場合によりハロ又はC1−C6アルキルで置換されていることができるフェニルであるか、あるいはR7がナフチルである請求項1〜2のいずれか又は請求項4に従う化合物。
- R8が水素であり、R8’が水素又はC1−C6アルキルである請求項1〜2のいずれか又は請求項4もしくは5に従う化合物。
- R3及びR4の一方が−C(=O)R5であり、R3及びR4の他方が水素であるか;あるいはR3及びR4の両方が−C(=O)R5であり;そしてR5がC1−C6アルキルである請求項1〜2のいずれか又は請求項4もしくは5に従う化合物。
- R5がイソプロピルである請求項7の化合物。
- R9がC1−C6アルキル又はベンジルである請求項1〜2のいずれか又は請求項4〜8に従う化合物。
- 化合物が遊離の形態にある請求項10の化合物。
- 請求項1〜11のいずれかで定義された式Iの化合物の抗−ウイルス的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
- HCV阻害剤としての使用のための請求項1〜11のいずれかで定義された式Iの化合物。
- 式Iの化合物においてR2、R3及びR4がすべて水素である請求項13に従うHCV阻害剤としての使用のための式Iの化合物。
- 化合物が遊離の形態にある請求項14に従うHCV阻害剤としての使用のための式Iの化合物。
- 請求項1〜11のいずれかで定義された式Iの化合物を別のHCV阻害剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
- (a)2’−デオキシ−2’−スピロシクロプロピルウリジン1fから対応する2’−デオキシ−2’−スピロシクロプロピルシチジン1gに、ウラシルからシトシンへの転換反応を行い、続いて保護基PGを除去して化合物I−aを与えることにより、ここで式I−aにより示されるR3及びR4が両方とも水素である式Iの化合物を製造するか:
式Iの化合物を製造し、ここでR1は水素であり、R3は水素であり、R4はここでR4aにより示される−C(=O)R5又は−C(=O)CHR6−NH2であり、該化合物は式I−cにより示されるか;あるいはR3及びR4は互いに独立して−C(=O)R5又は−C(=O)CHR6−NH2であり、下記でそれぞれR3a及びR4aにより示され、該化合物は式I−dにより示され;且つ−C(=O)CHR6−NH2中のアミノ基は、後で除去され得るアミノ保護基で保護されていることができるか:
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