JP5683480B2 - ウラシルシクロプロピルヌクレオチド - Google Patents
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Description
てインビボで3リン酸エステルに転化されなければならない。3リン酸エステルへのこの転化は細胞キナーゼにより一般に媒介され、それは潜在的ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤にさらなる構造的要求を与える。さらにこれは、インサイチューリン酸化能力を有する細胞に基づくアッセイにHCV複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価を限定する。
1つの態様において本発明は、その任意の可能な立体異性体を包含する式I:
R1は水素もしくはハロであり;
R4は1リン酸、2リン酸もしくは3リン酸エステルであるか;またはR4は式
R7は場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7はナフチルであるか;またはR7はインドリルもしくはN−C1〜C6アルキルオキシ−カルボニルインドリルであり;
R8は水素、C1〜C6アルキル、ベンジルであり;
R8’は水素、C1〜C6アルキル、ベンジルであるか;または
R8およびR8’はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7シクロアルキルを形成し;
R9はC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C6アルケニル、ベンジルもしくはフェニルであり、このフェニルは場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、モノ−およびジC1〜C6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい]
により表すことができる化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
(a)R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルであるか;またはR7がインドリルであるか;またはR7がN−t.ブチルオキシカルボニルインドリルである;
(b)R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルコキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルである;
(c)R7が場合によりハロもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルである;
(d)R7がC1〜C4アルキルオキシカルボニルで置換されたフェニルである;
(e)R7がC1〜C2アルキルオキシカルボニルで置換されたフェニルである;
(f)R7が場合によりクロロもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルである;
(g)R7が場合によりハロおよびC1〜C6アルキルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(h)R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルであるか;またはR7がインドリルであるか;またはR7がN−t.ブチルオキシカルボニルインドリルである;
(i)R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルであるか;またはR7がインドリルであるか;またはR7がN−t.ブチルオキシカルボニルインドリルである;
(j)R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルコキシから選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(k)R7がナフチルである;
(l)R7が5−インドリルもしくはN−t.ブチルオキシカルボニル−5−インドリルである
本明細書において定義した通りの式Iの化合物もしくは式Iの化合物の亜群である。
ある基R7は5−インドリルであるか、もしくはN−C1〜C6アルキルオキシカルボニルインドリルである基R7はN−t.ブチルオキシカルボニル−5−インドリル、特にN−t.ブチルオキシカルボニル−5−インドリルである。インドリル基は、その5位で連結される場合、下記の通り表すことができる:
R8は水素であり、そしてR8’は水素もしくはC1〜C6アルキルであり;
R8は水素であり、そしてR8’はC1〜C2アルキルであり;
R8は水素であり、そしてR8’はメチルである]
を有する、本明細書において定義した通りの式Iの化合物もしくは式Iの化合物の亜群である。
てC3〜C7シクロアルキルを形成し;または特にC3〜C4シクロアルキルを形成し;または特にシクロプロピルを形成する。
(a)R9がC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C6アルケニルもしくはベンジルである;
(b)R9がC1〜C8アルキルもしくはベンジルである;
(c)R9がC1〜C6アルキルもしくはベンジルである;
(d)R9がC1〜C6アルキルである;
(e)R9がC1〜C4アルキルである;または
(f)R9がメチル、エチル、イソプロピル、1−メチル−プロピル、イソブチル、ブチルもしくはt−ブチルである;
(g)R9がベンジルである;
(h)R9がシクロペンチル;5−ヘキセニル;2,2−ジメチル−ブチル;オクチル;2−プロピル−ペンチルである
本明細書において定義した通りの式Iの化合物もしくは式Iの化合物の亜群である。
しうる塩もしくは溶媒和物である。特に興味深いのは、実験部分において記載される化合物番号1、3、5、9、10、11、12、13、14、15である。
剤を含んでなる。
の製薬学的に許容しうる溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
出発物質2’−デオキシ−2’−スピロシクロプロピルウリジンは、J.Am.Chem.Soc.,1992,114,4007−4008に記載の通り製造することができる。R4が基
関する。
れている。HCVレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは細胞静止効果を及ぼしそして結果としてHCV RNAもしくは連結されるレポーター酵素濃度の減少を引き起こすものからHCV機能を特異的に妨げる化合物間を区別することは重要であると認識される。例えばレザズリンのような蛍光性レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく細胞毒性の評価の分野においてアッセイは既知である。さらに、細胞カウンタースクリーニングは、ホタルルシフェラーゼのような連結されるレポーター遺伝子活性の非選択的阻害の評価のために存在する。適切な細胞タイプは、その発現が構成的に活性の遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子での安定なトランスフェクションにより用意することができ、そしてそのような細胞は非選択的阻害剤を除くためにカウンタースクリーニングとして用いることができる。
ゼの低分子アンタゴニストに基づく治療法が包含される。
トに投与することができ、例えば、上記に特定した通りの式Iの化合物、およびリトナビルもしくは製薬学的に許容しうる塩は0.02〜10.0g/日の範囲における用量レベルを有することができる。
加え、そして溶液を−78℃まで冷却した。乾式N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA;1.0eq.、69.4mmol、12.1ml)を加え、そして得られる溶液を室温まで一晩温めておいた。白色のスラリーを不活性雰囲気下で濾過し、そして全ての揮発性物質を除いてAを無色の液体として生成せしめ、それを次の段階においてさらに精製せずに使用した。
NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.39−0.61(m,3H)1.01−1.12(m,1H)1.18−1.33(m,3H)3.88−4.09(m,3H)4.16−4.31(m,1H)4.31−4.42(m,1H)4.96−5.16(m,2H)5.35−5.49(m,2H)5.95(s,1H)6.25−6.37(m,1H)7.26−7.35(m,5H)7.36−7.62(m,5H)7.74(d,J=8.02Hz,1H)7.95(d,J=7.82Hz,1H)8.11(t,J=7.92Hz,1H)11.31(br.s.,1H).LC−MS:Rt=2.21分,m/z=620(M−H)−.
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)0.99−1.33(m,7H)3.74−3.97(m,2H)3.97−4.10(m,3H)4.10−4.24(m,1H)4.24−4.39(m,1H)5.32−5.45(m,1H)5.51−5.62(m,1H)5.88−5.98(m,1H)5.98−6.12(m,1H)7.11−7.27(m,3H)7.30−7.44(m,2H)7.52−7.66(m,1H)11.31(br.s.,1H).LC−MS:Rt=2.10分および2.23,m/z=508(M−H)−.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.45−0.61(m,3H);1.01−1.15(m,1H);1.24(d,J=6.46Hz,3H);3.82−3.95(m,2H);3.96−4.07(m,1H);4.13−4.24(m,1H);4.24−4.34(m,1H);5.09(s,2H);5.36−5.48(m,1H);5.58(d,J=7.63Hz,1H);5.95(s,1H);6.20(t,J=11.35Hz,1H);7.17(d,J=7.82Hz,2H);7.29−7.43(m,7H);7.55(d,J=7.63Hz,1H);11.33(br.s.,1H).LC−MS:Rt=4.02分,m/z=604(M−H)−.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)dppm 1H NMR(400MHz,DMSO−J6)dppm0.48−0.61(m,3H);1.02−1.13(m,1H);1.26(d,J=7.04Hz,3H);3.86−3.98(m,2H);3.99−4.05(m,1H);4.09−4.20(m,1H);4.24−4.32(m,1H);5.03−5.13(m,2H);5.34−5.44(m,1H);5.57(d,J=8.02Hz,1H);5.94(s,1H);6.18(dd,J=12.91,10.17Hz,1H);7.21(d,J=8.61Hz,2H);7.30−7.41(m,7H);7.57(d,J=8.22Hz,1H);11.32(br.s.,1H).LC−MS:Rt=4.07分,m/z=604(M−H)−.
S:Rt=2.41分および2.51分,m/z=542(M−H)−.
4.37(m,1H)5.29−5.46(m,1H)5.55(d,J=7.43Hz,1H)5.94(d,J=7.24Hz,1H)6.00−6.13(m,1H)7.07−7.25(m,3H)7.35(t,J=7.73Hz,2H)7.49−7.66(m,1H)11.31(br.s.,1H).LC−MS:Rt=2.08分,m/z=552(M+H)+.
,m)7.54−7.63(1H,m)7.32−7.42(2H,m)7.14−7.25(3H,m)5.97−6.06(1H,m)5.92−5.97(1H,m)5.53−5.60(1H,m)5.36−5.44(1H,m)4.98−5.07(1H,m)4.25−4.37(1H,m)4.09−4.25(1H,m)4.00−4.09(1H,m)3.87−3.98(1H,m)3.67−3.84(1H,m)1.70−1.88(2H,m)1.44−1.69(6H,m)1.16−1.27(3H,m)1.02−1.15(1H,m)0.46−0.64(3H,m).LC−MS:Rt=2.65分および2.76分,m/z=548(M−H)−.
4.10−4.24(m,1H)4.24−4.37(m,1H)4.63−4.81(m,1H)5.32−5.44(m,1H)5.50−5.62(m,1H)5.90−5.97(m,1H)5.97−6.07(m,1H)7.12−7.25(m,3H)7.32−7.41(m,2H)7.54−7.62(m,1H)11.30(s,1H).LC−MS:Rt=2.58分および2.69分,m/z=536(M−H)−.
59分,m/z=522(M+H)+.
25(3H,m)6.21−6.31(1H,m)5.90−5.98(1H,m)5.50−5.59(1H,m)5.36−5.44(1H,m)4.26−4.37(1H,m)4.15−4.26(1H,m)3.98−4.11(3H,m)3.88−3.97(1H,m)2.32−2.45(2H,m)2.17−2.29(1H,m)2.04−2.18(IH,m)1.67−1.88(2H,m)1.11−1.21(3H,m)1.01−1.11(1H,m)0.45−0.65(3H,m).LC−MS:Rt=1.76分,m/z=536(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.50−0.62(m,3H)1.01−1.11(m,1H)1.19−1.31(m,3H)3.84−4.00(m,2H)4.01−4.09(m,1H)4.11−4.33(m,2H)5.02−5.14(m,2H)5.29−5.41(m,1H)5.83−5.95(m,1H)6.00−6.14(m,1H)7.11−7.23(m,3H)7.26−7.40(m,7H)7.93(s,1H)11.69(br.s.,1H).LC−MS:Rt=5.27分,m/z=698(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.44−0.64(m,3H)0.70−0.86(m,3H)1.00−1.12(m,1H)1.46−1.73(m,2H)3.67−3.82(m,1H)3.84−3.98(m,1H)4.00−4.10(m,1H)4.10−4.36(m,2H)4.98−5.15(m,2H)5.27−5.40(m,1H)5.83−5.94(m,1H)5.94−6.07(m,1H)7.09−7.24(m,3H)7.26−7.43(m,7H)7.87−7.99(m,1H)11.69(br.s.,1H).LC−MS:Rt=5.58分,m/z=712(M+H)+.
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(br.s.,1H).LC−MS:Rt=4.24分,m/z=653(M+NH4)+.
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レプリコンアッセイ
HCVレプリコンとしても知られている、HCV機能性細胞複製細胞系を阻害する化合物を同定することを目的とする細胞アッセイにおいてHCV RNA複製の阻害における活性について式Iの化合物を調べた。細胞アッセイは、複数標的スクリーニング戦略における、Krieger et al.(2001),Journal of Virology 75:4614−4624により記述される改変を有するLohmann et
al.(1999),Science vol.285 pp.110−113により記述されるような、2シストロン性発現構築物に基づいた。
細胞毒性は、Huh7−CMV−Lucレプリコンアッセイにおいて決定した。サイトメガロウイルス(CMV)構成的プロモーターの制御下のルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定に形質転換されたレプリコン細胞(2500細胞/ウェル)を試験化合物濃度の
存在下もしくは不在下で培養した。加湿した5%CO2大気中37℃で3日のインキュベーション後に、Luc活性を測定することにより細胞増殖を定量し、そしてCC50値(細胞毒性、細胞増殖の50%阻害濃度)として表した。試験は、384ウェルプレートにおいて行った。
本発明の化合物を野生型ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対するそれらの効能について試験した。抗ウイルス活性は、以下の方法に従って行う細胞アッセイを用いて評価した。ヒトT細胞系MT4を緑色蛍光タンパク質(GFP)およびHIV特異的プロモーター、HIV−1長い末端反復(LTR)で改変した。MT4 LTR−EGFPと称するこの細胞系は、研究化合物の抗HIV活性のインビトロ評価に用いることができる。HIV−1感染細胞において、Tatタンパク質が生産され、それはLTRプロモーターをアップレギュレーションし、そして最終的にGFPレポーター生産の刺激をもたらし、進行中のHIV感染を蛍光分析で測定することを可能にする。50%有効濃度(EC50)のような有効濃度値を決定することができ、そして通常はμM単位で表される。EC50値は、HIV感染細胞の蛍光を50%減少する試験化合物の濃度として定義される。HIV感染のモニタリングは、走査型顕微鏡を用いて行われた。画像解析は、ウイルス感染の非常に高感度の検出を可能にする。測定は、通常は感染後約5日で起こる細胞壊死の前に行われ、特に測定は感染後3日で行われた。表中の縦列IIIBは、野生型株IIIBに対するEC50値を記載する。
表1は、上記に示した実施例の化合物について得られるレプリコン結果(EC50、レプリコン)および細胞毒性結果(CC50(μM))(Huh−7)を示す。また、HIV活性(EC50HIV(μM))およびHIV細胞系における細胞毒性(CC50(μM)(MT−4))も示される。
Claims (15)
- その任意の可能な立体異性体を包含する、式I:
R1は水素もしくはハロであり;
R4は1リン酸、2リン酸もしくは3リン酸エステルであるか;またはR4は式
R7は場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、ヒドロキシおよびアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7はナフチルであるか;またはR7はインドリルもしくはN−C1〜C6アルキルオキシ−カルボニルインドリルであり;
R8は水素、C1〜C6アルキル、ベンジルであり;
R8'は水素、C1〜C6アルキル、ベンジルであるか;または
R8およびR8'はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜C7シクロアルキルを形成し;
R9はC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、このフェニルは場合によりヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アミノ、モノ−およびジC1〜C6アルキルアミノから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。 - R7が場合によりハロ、C1〜C6アルキル、C3〜C6アルケニルおよびC1〜C6アルコキシから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか;またはR7がナフチルである請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が場合によりハロおよびC1〜C6アルキルから各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が場合によりハロもしくはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいフェニルであるか、またはR7がナフチルである請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素であり、そしてR8'が水素もしくはC1〜C6アルキルである請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素であり、そしてR8'がC1〜C2アルキルである請求項7に記載の化合物。
- R8が水素であり、そしてR8'がメチルである請求項7に記載の化合物。
- R9がC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキルもしくはベンジルである請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R9がC1〜C8アルキルもしくはベンジルである請求項10に記載の化合物。
- R9がメチル、エチル、イソプロピル、1−メチル−プロピル、イソブチル、ブチル、t−ブチル、ベンジル、シクロペンチル、2,2−ジメチル−ブチル、オクチルもしくは2−プロピル−ペンチルである請求項10に記載の化合物。
- R9がエチル、イソブチル、ブチル、ベンジル、シクロペンチル、2,2−ジメチル−ブチルもしくは2−プロピル−ペンチルである請求項10に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iの化合物の抗ウイルス的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含んで成るHCVを阻害するための製薬学的組成物。
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