CN104903307A - 二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二硫化物屏蔽的前体药物化合物、组合物和通过还原剂(例如，谷胱甘肽)生物激活的方法。基于这种二硫化物的化合物、组合物和方法，例如，可以用于提供用作治疗的新的前体药物。本发明的前体药物化合物、组合物和方法的特征为结构性限制的二硫化磷酸三酯部分，用于屏蔽负电荷。结构性限制的二硫化磷酸三酯部分还可以充当骨架，附着于辅助分子上，例如，靶向部分、免疫抑制部分、溶解性增强部分，等等。

Description

二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法
优先权声明
本申请要求美国临时申请61/734,043(2012年12月6日申请)的优先权。
发明领域
本发明涉及二硫化物屏蔽的前体药物化合物、组合物和适合于通过还原剂(例如，谷胱甘肽)生物激活的方法。基于这种二硫化物的化合物、组合物和方法，例如，可以用于提供用作治疗的新的前体药物。
发明背景
下面的内容是与某些前体药物组合物有关的相关技术的讨论。提供该讨论仅仅是为了理解后面的本发明内容。该概述并不是认可下述的任何工作是所要求保护的发明的现有技术。
药物化学和生物技术领域已经得到了大量的生物活性化合物，它们充分地显示出体外活性。然而，为了用作研究工具或体内治疗剂，需要将这些化合物有效地递送至使人感兴趣的的靶细胞和组织中。许多生物活性分子的体内活性受到损害，这是由于它们的纯负电荷(阴离子)、它们的粒径或负电荷和粒径两种因素结合所造成的。此外，核酸酶能够辨别寡核苷酸化合物的多阴离子骨架，使这些分子快速降解。为了克服这些障碍，已经研发了各种应对策略。在递送寡核苷酸的情况下，病毒和非病毒两种递送策略产生了混合效果，大部分具有剂量限制性毒性或其它安全问题。这种安全问题代表了下列的挑战，即将其它带电荷的分子有效递送到使人感兴趣的细胞和组织中所面临的挑战。这些挑战推动了对前体药物的各种途径的改进。
前体药物是以非活性形式或活性显著更小的形式给药的药理学物质。一旦给药，前体药物体内代谢为活性代谢物，这种过程称为生物激活。使用前体药物之后的基本原理通常是为了吸收、分布、代谢和排出(ADME)的最佳化。阴离子屏蔽的前体药物代表了化合物的新的平台，这种平台通过各种机理，提供了改善ADME性能的优点。首先，阴离子屏蔽的前体药物中和了负电荷，因此克服了细胞吸附和组织分布的屏障。其次，因为某些核酸酶依靠负电荷来鉴别它们的底物，所以，阴离子屏蔽的前体药物可以避免代谢作用。此外，前体药物的电荷屏蔽部分还可以充当各种化学实体的骨架，可以给予改善的靶向、抑制免抑反应或溶解特性。所有这些因素可以改善使人感兴趣的化合物或分子的药物动力学和药效性能。
已经公开了阴离子屏蔽的磷酸三酯保护基的例子，参见，例如，Lebleu等人(2000), Russ. J. Bioorg. Chem., 26, 174-182。然而，这种方法使用紫外辐射进行脱保护，并由此不能体内使用。Beaucage等人(2007), J. Org. Chem., 72, 805-815描述了某些磷酸三酯寡核苷酸前体药物的体内生物活化。然而，当进行生物转化时，这种途径形成THF副产物。WO 2010/039543描述了某些阴离子屏蔽的二硫化磷酸三酯寡核苷酸前体药物。然而，这些二硫化前体药物的环化脱酯作用引起反应性的硫杂丙环物种的释放，由于剂量限制性毒性，可以限制这种前体药物的使用。
谷胱甘肽(GSH)是三肽，在半胱氨酸的氨基之间包含特殊的肽键，其通过正常肽键与甘氨酸和谷氨酸侧链的羧基相连接。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，可防止反应性氧物种(例如，自由基和过氧化物)对细胞组分的损伤。谷胱甘肽硫醇基是还原剂，在细胞中的浓度大约为5 mM。通过充当电子供体，谷胱甘肽将胞质蛋白内形成的二硫键还原为半胱氨酸。在该过程中，谷胱甘肽转变为其氧化形式氧化型谷胱甘肽(GSSG)，还称为L(-)-谷胱甘肽。一旦谷胱甘肽被氧化，可以使用NADPH作为电子供体，借助于谷胱甘肽还原酶将谷胱甘肽还原回来。因此，谷胱甘肽是前体药物的很好的生物转化还原剂。
谷胱甘肽激活的前体药物的某些例子公开在下列文献中：例如，Gunnarsdottir等人(2003), Drug Metabolism and Disposition, 32, 321-327，以及Tirouvanziam等人(2006), PNAS, 103, 12, 4628-4633。然而，这些谷胱甘肽激活的前体药物不会提供任何负电荷屏蔽能力。相应地，还需要能够体内生物转化的改善的阴离子屏蔽的前体药物。
本发明概述
本发明提供了下列问题的解决方案，即提供能够屏蔽负电荷并且当进行生物转化时不会形成反应性的物种的谷胱甘肽激活的前体药物组合物和方法。
本文公开了前体药物化合物和组合物，以及它们的制备和使用方法。本发明的前体药物化合物、组合物和方法的特征为结构性限制的二硫化磷酸三酯部分，用于屏蔽负电荷。结构性限制的二硫化磷酸三酯部分还可以充当骨架，附着于辅助分子上，例如，靶向部分、免疫抑制部分、溶解性增强部分，等等。通过谷胱甘肽介导的还原/生物转化，结构性限制的二硫化磷酸三酯部分进行电荷散逸驱动的环化脱酯，释放使人感兴趣的活性阴离子型分子，并在生物转化过程期间，释放出任何辅助部分。在生物转化期间，通过分子内部的1,5-exo(外)-tet闭环，内部猝灭反应性的硫杂丙环物种，得到稳定的四氢噻吩。本发明的二硫化磷酸三酯部分，可以提供核苷酸、多核苷酸、寡核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体、激素、小分子、抗病毒剂及本领域已知的其它生物学活性分子的电荷屏蔽的前体药物类似物。
附图的简要说明
图1给出了所提出的机理的非限制例子，包括非酶催化的、化学驱动的释放本发明的二硫化物屏蔽的前体药物。尽管不希望受到理论束缚，这种机理包括：(1)pH值依赖性的二硫化物还原，而后，(2)电荷散逸驱动的环化脱酯，而后，(3)分子内部的硫杂丙环重排。靶向基团(TG)可以是本领域通常已知的任何靶向基团或部分(例如，配体、肽、抗体，等等)，并且是任选存在的。优选，离去基团是本领域通常已知的五价磷离去基团，但可以包括本领域技术人员容易理解的其它合适的离去基团(例如，三氟甲磺酸基、氟代磺酸基、甲苯磺酸基、甲磺酸基、羰基、硝酸基、磷酸基，等等基团)。有效负荷是优选给予患者的化合物，例如，本领域通常已知的任何治疗或预防性的化合物，包括核酸、核苷酸、核苷、多核苷酸、寡核苷酸、肽、多肽、蛋白、抗体、激素、小分子、抗病毒剂及其它生物活性分子。
图2给出了基于DTT的二聚物接触谷胱甘肽时的动力学特性。
图3显示了证明四氢噻吩产物形成的NMR结果。
图4显示了siRNA寡聚物接触谷胱甘肽时的动力学特性。
图5显示了pH值对RNA前体药物释放siRNA的影响。
图6显示了向siRNA前体药物合成后引入靶向基团。
图7显示了含有N-乙酰半乳糖胺靶向试剂的前体药物构造接触谷胱甘肽时的动力学特性。
图8显示了至多五个环状二硫化物前体药物基团结合到单链RNA上。
图9显示了接触谷胱甘肽时前体药物RNAs释放siRNA的时程。
图10显示了接触谷胱甘肽时得自于前体药物RNAs的siRNA的三酯前体药物，用来靶向CTNNB1基因。
图11显示了siRNA前体药物的体内效能。
本发明的详细说明
A. 术语和定义
在本申请中，使用下列术语和定义。
在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一种（a）”、“一个（an）”和“该（the）”包括多个对象，除非另外清楚地规定范围。由此，例如，“一个细胞”包括两个或多个细胞的组合，等等。
应该理解，任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围，包括所列举的范围之内的任何整数值，并且当合适的时候，包括其分数部分(例如，整数的十分之一和百分之一)，除非另外指明。
本文使用的与数量有关的“大约”或“大致”通常包括落在该数量的任何一个方向(高于或低于)的5%范围内的数量，除非另有说明，或上下文中明显表示(这种数量超过合适数值的100%的情况除外)。在表明范围的情况下，在该范围内包括端点，除非另有说明，或上下文明显表示。
本文使用的术语“烃基”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指饱和或不饱和烃，包括直链、支链烯基、炔基和环状基团，但芳族基除外。虽然有上述解释，但烃基还指非芳香杂环基团。优选，烃基具有1至12个碳。更优选，1至4个碳的低级烃基，更优选1至4个碳。烃基可以是取代的或未取代的烃基。当被取代时，优选，取代的基团是羟基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、=O、=S、NO2、SH、NH2或NR1R2，其中，R1和R2独立地是H或C1-C4烷基。
本文使用的术语“芳基”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指具有至少一个携带共轭π电子系统的环的芳基，并且包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，所有基团可以是任选取代的基团。优选的芳基的取代基是：卤素、三卤甲基、羟基、SH、OH、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、NH2和NR1R2基团，其中R1和R2独立地是H或C1-C4烷基。
本文使用的术语“烃芳基”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指与芳基(如上所述)共价连接的烃基(如上所述)。碳环芳基是其中芳环上的环原子都是碳原子的基团。碳原子是任选取代的碳原子。杂环芳基是芳环中具有1至3个杂原子作为环原子、并且其余环原子是碳原子的基团。合适的杂原子包括氧、硫和氮，具有这种杂原子的杂环芳基的例子包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低级烷基吡咯并、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基，等等，所有基团都是任选取代的基团。优选，烷基是C1-C4烷基。
本文使用的术语“酰胺”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指-C(O)-NH-R，其中，R是烃基、芳基、烃基芳基或氢。
本文使用的短语“生物系统”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指由生物源(包括但不限于：人或动物)纯化或未纯化形式的物质，其中，该系统包括RNAi活性所需要的组分。由此，该短语包括，例如，细胞、组织、患者或有机体或其提取物。该术语还包括由生物源重组的物质。
本文使用的术语“细胞”是指本领域公认的它的含义。相对于本发明的示范性的核酸分子，该术语使用其常规生物学含义，不是指全部多细胞机体，例如，不特定指的是人。细胞可以存在于有机体中，例如，鸟、植物和哺乳动物，例如，人、牛、羊、猿、猴子、猪、狗和猫。细胞可以是原核细胞(例如，细菌细胞)或真核细胞(例如，哺乳动物或植物细胞)。细胞可以是体细胞或种系源细胞、全能性或多能性的细胞、分裂或不分裂的细胞。细胞还可以源自于配子或胚胎、干细胞或完全分化的细胞，或可以包含它们。
本文使用的术语“组合物”或“制剂”是指本领域公认的它的含义。这些术语泛指组合物或制剂，例如，在药学可接受的载体或稀释剂中、适合于给予细胞或患者的形式，例如，系统或局部给药，患者包括，例如，人类。合适的形式部分地取决于使用或进入途径，例如，口服、透皮、吸入或注射。这种形式不应该妨碍组合物或制剂到达靶细胞中。例如，注射到血液中的组合物应该是可溶解的组合物。其它因素在是本领域已知的，并且包括一些考虑，例如，妨碍组合物或制剂产生其效果的毒性和形式。本文使用的药物制剂包括人类使用的制剂和兽用制剂。
本文使用的术语“叶酸部分”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指含有下列化学基团的部分∶
。
术语“包括”、“含有”(和其任何形式，例如“具有”)或“包含”包括端值和是开放式的，并且不排除其它未列举的要素或方法步骤。
术语“配体”或提及这种化合物和组合物是指本领域通常已知的。本文描述了这种配体的非限制性例子，包括本文以引证的方式具体结合的文献中的那些。这种配体的非限制性例子描述在美国专利申请公开US2008/0152661 A1和US 2004/0162260 A1中(例如，CDM-LBA、CDM-Pip-LBA、CDM-PEG、CDM-NAG，等等)和美国专利申请10/427,160、10/201,394、61/322,422、61/378,609和61/315,223中；以及美国专利6,528,631、6,335,434、6,235,886、6,153,737、5,214,136和5,138,045中。参见Manoharan, ANTISENSE & NUCLEIC ACID DRUG DEVELOPMENT 12:103-128(2002)。本发明的前体药物分子，可以与本文所描述的或另外本领域已知的任何共价连接的配体一起配制，或与它们一起给予。
本文使用的术语“连接基”是指本领域通常已知的它的含义。本文描述了连接基的非限制性例子，例如，在表1中进行了描述，并且包括在本文以引证的方式具体结合的文献中的那些。
本文使用的术语“温血动物”或“哺乳动物”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指任何温血的脊椎动物，例如，人、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔子、家畜，等等。
本文使用的术语“N-乙酰半乳糖胺部分”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指含有下列化学基团的部分∶
。
本文使用的术语“肽部分”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指具有一个或多个肽官能团的部分。
术语“聚合物”是指本领域通常已知的聚合的化合物物、组合物和制剂。本文描述了这种聚合物的非限制性例子，包括聚合物递送系统，并且包括在本文以引证的方式具体结合的文献中的那些。本发明的分子或化合物可以与本文所描述的或本领域已知的任何聚合物一起配制，或与它们一起给予。
本文使用的术语“甾体部分”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指具有一个或多个甾体官能团的部分，例如，胆固醇。
本文使用的术语“患者”是指本领域公认的它的含义。该术语通常指的是可以给予本发明的核酸分子的有机体。患者可以是哺乳动物或哺乳动物细胞，包括人或人类细胞。该术语还指有机体，这种有机体是外植细胞或细胞本身的供体或接受者。
本文使用的短语“系统给药”是指本领域公认的它的含义。该短语通常指的是药物在血液中的体内系统吸收或累积，而后分布到整个身体中。
本文使用的术语“靶向试剂”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指对一个或多个细胞、组织或器官(例如，在患者或有机体中)赋予一定程度的靶向特异性并由此赋予用使人感兴趣的化合物或组合物靶向这种细胞、组织或器官的能力的部分。
本文使用的短语“治疗有效量”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指化合物或组合物的数量，该数量可以引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。例如，如果与疾病或障碍相关的可测参数降低至少25%时，认为该临床治疗有效，则治疗该疾病或障碍的药物的治疗有效量，是所述参数降低至少25%所必需的数量。
本文使用的术语“维生素部分”是指本领域公认的它的含义。该术语泛指具有一个或多个维生素官能团的部分，例如，叶酸、维生素C、维生素E、维生素D、维生素B5、维生素B12，等等。
B. 化合物
本文提供了式I的化合物∶
       (式I)，
其中，
P(V)LG是五价磷离去基团；
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是S或O，并且与P(V)LG共价连接；每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1。
在一些实施方案中，就具有式I的化合物而言，P(V)LG含有核酸，例如，核苷酸、多核苷酸或寡核苷酸。
在一些实施方案中，就式I化合物而言，W对于R1和R4是外消旋的。
在一些实施方案中，就式I化合物而言，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
 (式Wt)。
在一些实施方案中，就式I化合物而言，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
 (式Wc)。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
每个R9和R10独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，每个Q独立地是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；和
R11是S或O。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
R9是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R10是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R11是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基或-OR15；
R13是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
R9是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R10是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-或任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基（abasic）核苷酸、一个或多个反向（inverted）核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T，其中，L是连接基，T是固体载体；且
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T，其中，L是连接基，T是固体载体；
R17是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基、封端部分，例如，一个或多个脱碱基核苷酸、反向核苷酸、PNA或LNA、或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R9'是OH、SH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基，被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
R9是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R10是OH、SH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，和每个Q独立地是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R11是S或O；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R13是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基、或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
每个R9独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；和
R16是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基、或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、L-Y-X和O-Y-T；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，式I的化合物是∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；其中，L是连接基，T是固体载体；
R17是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基、封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs，和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和T是固体载体；且
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，就任何式I的化合物而言，W是∶
，
其中，R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
在一些实施方案中，就任何式I的化合物而言，W是∶
，
其中，L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物。
在一些实施方案中，就任何式I的化合物而言，W是∶
。
本文还提供了式II的化合物∶
 (式II)，
其中，
W是∶
;
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；和
每个R9独立地是C1-6烷基。
在一些实施方案中，就式II化合物而言，W对于R1和R4是外消旋的。
在一些实施方案中，就式II化合物而言，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
 (式Wt)。
在一些实施方案中，就式II化合物而言，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
 (式Wc)。
在一些实施方案中，式II的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式II的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式II的化合物是∶
，
其中，
R1是C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
在一些实施方案中，式II的化合物是∶
。
本文还提供了式III的化合物∶
 (式III)，
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，就式III化合物而言，W对于R1和R4是外消旋的。
在一些实施方案中，就式III化合物而言，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
 (式Wt)。
在一些实施方案中，就式III化合物而言，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
 (式Wc)。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
其中，R17是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
其中，R17是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
其中，R17是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式III的化合物是∶
。
本文还提供了式IV的化合物∶
 (式IV)
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
每个R9各自地是C1-6烷基；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R13是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
在一些实施方案中，就式IV化合物而言，W对于R1和R4是外消旋的。
在一些实施方案中，就式IV化合物而言，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
 (式Wt)。
在一些实施方案中，就式IV化合物而言，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
 (式Wc)。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
，
其中，R17是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
，
其中，R17是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
，
其中，R17是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
。
在一些实施方案中，式IV的化合物是∶
。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有一个或多个N-乙酰半乳糖胺部分。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有一个或多个叶酸部分。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有一个或多个肽部分。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有一个或多个甾体部分。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有一个或多个维生素或辅因子部分。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
，
其中，X是-O-、-S-、-CR1R2-或-NR1-，其中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n是1、2、3或4。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当Y存在时，Y含有∶
。
在某些实施方案中，对于上面式I、II、III或IV的任何化合物，当L存在时，L是含有烷基、羰基、酰胺、磷酸基、磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物或聚亚烷基二醇连接基的连接基。
在某些实施方案中，本发明的特征为：含有上面式I、II、III或IV的任何化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物的组合物。
在某些实施方案中，本发明的特征为：含有上面式I、II、III或IV的任何化合物和药用载体或稀释剂的组合物。
C. 治疗应用
在某些应用中，可以使用治疗用途的本发明的化合物和组合物。
由此，本发明的一个方面包括治疗患者的方法，患者包括但不限于：患有疾病或病症的人，所述方法包括：给予所述患者有效量的本发明的化合物或组合物。在这个方面的一个实施方案中，化合物包括本文的式I、II、III或IV中的任何一个化合物。
在某些实施方案中，本发明的特征是：治疗有效量的至少一种上面式I、II、III或IV的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗有此需要的患者。
在某些实施方案中，本发明的特征是：治疗有效量的至少一种上面式I、II、III或IV的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物用于治疗有此需要的患者的用途。
在某些实施方案中，本发明的特征是：治疗有效量的至少一种上面式I、II、III或IV的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物在需要的患者中用于治疗病毒感染的用途。这种病毒感染的非限制性例子包括：HCV、HBV、HPV、HSV或HIV感染。
在某些实施方案中，本发明的特征是：治疗有效量的至少一种上面式I、II、III或IV的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物在有此需要的患者中用于治疗癌症的用途。这种癌症的非限制性例子包括：胆道癌、膀胱癌、转移细胞癌、尿道癌、脑癌、胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、化生性癌、宫颈癌、宫颈鳞状细胞癌、直肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、遗传性的非息肉病性结肠直肠癌、结肠直肠恶性腺瘤、胃肠基质肿瘤(GISTs)、子宫内膜癌、内膜肉瘤、食道癌、食道鳞状细胞癌、食道恶性腺瘤、眼睛黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、胆囊癌、胆囊恶性腺瘤、肾细胞癌、明细胞肾细胞癌、转移细胞癌、尿道癌、肾胚细胞瘤、血癌、急性淋巴性白血病癌(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞癌(CLL)、慢性骨髓癌(CML)、慢性髓单核细胞癌(CMML)、肝癌、肝恶性肿瘤、肝瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤、B细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、弥漫性的大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、周围T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(NPC)、神经母细胞瘤、口咽癌、口腔鳞状细胞癌、骨肉瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、胰腺导管恶性腺瘤、假乳头瘤、腺泡细胞癌、前列腺癌、前列腺恶性腺瘤、皮肤癌、黑素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑素瘤、小肠恶性肿瘤、胃癌、胃恶性肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、子宫癌或子宫肉瘤。
在这些方面的一些实施方案中，所述疾病或病症可以是本文所描述的或本领域已知的癌、增殖、炎性、自身免疫、神经、眼睛、呼吸、代谢、皮肤、耳、肝脏、肾疾病或传染病。由此，在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可以在癌、增殖、炎性、自身免疫、神经、眼睛、呼吸、代谢、皮肤、耳、肝脏、肾或传染性疾病的治疗中使用。
在某些实施方案中，可以通过局部给药或系统给药的方式给予化合物或组合物。在其它实施方案中，本发明的特征为：通过局部给予有关组织或细胞的方式，例如，肺细胞和组织，例如，通过肺递送的方式，使患者或有机体与本发明的化合物或组合物接触。在其它实施方案中，本发明的特征为：通过系统给予(例如，通过静脉内或皮下给药方式)患者或有机体至相关组织或细胞的方式，使患者或有机体与本发明的化合物或组合物接触。
本发明的化合物和组合物还可以用作体表外应用的药剂。例如，为了治疗效果，可以将化合物或组合物引入到向患者移植的组织或细胞中。细胞和/或组织可以来源于随后接受外植体的有机体或患者，或可以来源于移植之前的其它有机体或患者。该化合物或组合物可以用于调控一或多种基因在细胞或组织中的表达，当体内移植时，使细胞或组织获得目标显型，或能够行使功能。在一个实施方案中，从患者中提取某些靶细胞。在适合于由这些提取的细胞吸收化合物的条件下(例如，使用递送药剂，例如阳离子类脂、脂质体等等，或使用技术，例如，便于将化合物递送到细胞中的电穿孔技术)，使这些提取的细胞与靶向细胞内的特定核苷酸序列的本发明的化合物接触。然后，将细胞再引入到同一患者或其它患者中。
为了治疗应用，给予患者药学有效剂量的本发明的化合物或药物组合物。药学有效剂量是预防、抑制疾病出现或治疗(使症状在一定程度上减轻，优选，所有症状)疾病状态所需要的剂量。本领域技术人员通过考虑各种因素，例如，患者的体积和重量、疾病发展或渗透的程度、患者的年龄、健康状态和性别、给药途径以及是否是局部或系统给药，可以容易地确定给予指定患者的本发明的化合物或组合物的有效剂量。通常，根据所公开的化合物的效能，给药活性成分的数量在0.1μg/kg和140 mg/kg体重/天之间。可以与载体物质混合制备单一剂型的活性成分的数量，可以根据所治疗的宿主和具体给药模式而变化。通过测定患者身体内的药物累积程度，计算最佳剂量计划。可以给予单剂量或多剂量形式的本发明的化合物和组合物。
本发明的化合物或组合物，可以每月给予一次、每周给予一次、每天给予一次(QD)，或分成每月、每周或每天多个剂量，例如(但不具有限制性)，每天两次(BID)、每天三次(TID)、每两周一次。基于测定的药物在体液或组织中的停留时间和浓度，本领域普通技术人员可以容易地测定剂量的重复率。
此外，可以连续给药，即每天给药，或间歇给药。例如，间歇性给予本发明的化合物，可以每周一至六天给药，或可以是指循环给药(例如，在两至八个连续周，每天给药，然后是不给药的休息期，至多一周)，或可以是指隔天给药。
D. 给药
本发明的组合物或制剂可以用各种方法给予。本发明的给药方法的非限制性例子包括：口服、口腔含化、舌下、肠胃外(即，关节内、静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内)、局部直肠给药或其它局部给药。在一个实施方案中，可以通过吹入和吸入方式给予本发明的组合物。可以通过单一或分开剂量完成给药。在一些实施方案中，通过快速浓注方式静脉内或腹膜内给予药物组合物(参见，例如，美国专利5,286,634)。
使用或不用赋形剂的本发明的组合物，可以通过直接注射的方式或使用输液泵局部递送。直接注射本公开的化合物和组合物，无论是皮下、肌内或皮内给药，可以使用标准针头和注射方法来进行，或不使用针头的技术，例如，Conroy等人(1999, Clin. Cancer Res. 5:2330)和PCT专利申请公开WO 99/31262所描述的那些技术。例如(但不具有限制性)，可以通过直接注射到疾病的位点或注射到远离疾病位点的位点的方式，给予含有本发明化合物的脂质微粒(参见，例如，Culver, HUMAN GENE THERAPY, MaryAnn Liebert, Inc., Publishers, New York. pp. 70-71(1994))。在一个实施方案中，如本文所描述的和本领域通常已知的，给予细胞、患者或有机体本发明的化合物和其制剂或组合物。
体内给药
在本发明的任何一个治疗方法中，可以按照本文所描述的或本领域已知的方法，系统地给予患者化合物，可以作为单疗法单独使用，或与本文所描述的或本领域已知的其它疗法组合。系统给药可以包括，例如，本领域通常已知的肺(吸入剂、喷雾剂等等)、静脉内、皮下、肌内、导管插入术、鼻咽、透皮或口服/胃肠给药。
在本发明的任何治疗或预防方法中，可以局部给予患者化合物，或给予至本文所描述的或本领域已知的局部组织，可以以单疗法形式单独给予，或与本领域已知的其它疗法联用。局部给药可以包括，例如，吸入、喷雾、导管插入、植入、直接注射、表皮/透皮应用、贴片、支架、滴耳剂/滴眼剂或门静脉给予至相关组织，或本领域通常已知的任何其它局部给药技术、方法或过程。
在一个实施方案中，按照本领域通常已知的方法，给予肝脏本发明的化合物和其制剂或组合物(参见，例如，Wen等人，2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9; Murao等人，2002, Pharm Res., 19, 1808-14; Liu等人，2003, gene Ther., 10, 180-7; Hong等人，2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8; Herrmann等人，2004, Arch Virol., 149, 1611-7; 以及Matsuno等人，2003, gene Ther., 10, 1559-66)。
在一个实施方案中，本发明的特征为：将本发明的化合物递送至造血细胞(包括单核细胞和淋巴细胞)的方法的用途。下列文献详细描述了这些方法：Hartmann等人，1998, J. Phamacol. Exp. Ther., 285(2), 920-928; Kronenwett等人，1998, Blood, 91(3), 852-862; Filion和Phillips, 1997, Biochim. Biophys. Acta., 1329(2), 345-356; Ma和Wei, 1996, Leuk. Res., 20(11/12), 925-930; 以及Bongartz等人，1994, Nucleic Acids Research, 22(22), 4681-8。
在一个实施方案中，将本发明的化合物和其制剂或组合物直接或局部给予至真皮或小囊中，如本领域通常已知的(参见，例如，Brand, 2001, Curr. Opin. Mol. Ther., 3, 244-8; Regnier等人，1998, J. Drug Target, 5, 275-89; Kanikkannan, 2002, BioDrugs, 16, 339-47; Wraight等人，2001, Pharmacol. Ther., 90, 89-104; 以及Preat和Dujardin, 2001, STP PharmaSciences, 11, 57-68)。在一个实施方案中，使用包含醇(例如，乙醇或异丙醇)、水的水醇凝胶制剂(任选包含其它药剂，例如，十四烷酸异丙酯和carbomer 980)，直接或局部给予本发明的化合物和其制剂或组合物。在其它实施方案中，为了局部给予至鼻腔，对化合物进行配制。可以用每天一或多次施用方式向受影响区域给予局部制剂；对于皮肤区域，可以有利地使用封闭敷裹。使用粘附储液系统，可以实现连续或延时递送。
在一个实施方案中，用离子电渗法给予本发明的化合物，例如，给予至具体器官或腔隙(例如，眼睛、眼睛的后面、心脏、肝脏、肾、膀胱、前列腺、肿瘤、CNS等等)。例如，WO 03/043689和WO 03/030989描述了离子电渗法递送的非限制性例子，本文以引证的方式结合它们的全部内容。
在一个实施方案中，按照本文所描述的和本领域通常已知的方法，给予肺脏本发明的化合物和其制剂或组合物。在另一个实施方案中，给予肺组织和细胞本发明的siNA分子和其制剂或组合物，如美国专利申请公开2006/0062758、2006/0014289和2004/0077540所描述。
气雾剂和递送装置
a. 气雾制剂
单独或与其它合适组分联用的本发明的化合物，可以制成气雾制剂(即，可以使它们“雾化”)，通过吸入方式给予(例如，鼻内或气管内给予)(参见，Brigham等人，Am. J. Sci., 298:278(1989))。可以把气雾制剂放入加压的可接受的发射剂中，例如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气，等等。
在一个实施方案中，通过肺递送方式给予本发明的化合物和其制剂，例如，利用吸入装置或雾化器，通过吸入气雾剂或将干燥制剂喷雾的方式给药，使核酸分子快速地局部吸收到相关的肺组织中。将干燥或冷冻干燥组合物碾磨，而后使微粉化组合物通过(例如)400目筛网，使大的团块破碎或分离，可以制备含有可呼吸的微粉化化合物的干燥微粒的固体颗粒组合物。含有本发明化合物的固体颗粒组合物，可以任选含有能够促进形成气雾剂的分散剂以及其它治疗化合物。合适的分散剂是乳糖，可以将其以任何合适的比例与化合物混合，例如，重量比为1比1。
例如，可以将含有本发明的化合物或组合物的喷雾组合物，配制为水性液剂或混悬剂形式，或气雾剂形式，借助于合适的液化发射剂，从加压包装，例如，定量吸入器中输送。在一个实施方案中，适合于吸入的本发明的气雾剂组合物，可以是混悬剂或溶液剂，并且通常含有本发明的化合物和合适的发射剂，例如，氟碳化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，尤其是氢氟烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。气雾剂组合物可以任选含有本领域众所周知的其它制剂赋形剂，例如，表面活性剂。非限制性实例包括：油酸、卵磷脂或低聚乳酸或衍生物，例如，WO94/21229和WO98/34596所描述的那些，以及共溶剂，例如，乙醇。在一个实施方案中，本发明的药物气雾剂含有本发明化合物和作为发射剂的氟碳化合物或含氢的氯氟烃或其混合物，任选与表面活性剂和/或共溶剂联用。
通过加入合适的缓冲剂，可以将本发明的气雾剂进行缓冲。
气雾剂可以包括任选的添加剂，如果制剂不是无菌制剂，可以包括防腐剂。非限制性实例包括：羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂、调味剂、挥发性油、缓冲剂和乳化剂及其它制剂表面活性剂。在一个实施方案中，为了降低降解，并提供本发明的更安全的生物相容的不流动的颗粒混悬剂组合物，使用氟碳化合物或全氟化碳载体。在另一个实施方案中，包含雾化器的装置递送本发明的组合物，这种组合物中含有抑制细菌的含氟化合物，由此降低微生物在兼容装置中的潜在生长。
在吸入器或吹入器中使用的含有本发明组合物的胶囊剂和药筒，例如，由明胶制成，可以进行配制，使其含有本发明化合物和合适的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的可吸入的粉末混合物。在一个实施方案中，每个胶囊剂或药筒含有本发明的化合物和一或多种赋形剂。在另一个实施方案中，可以在不使用赋形剂(例如，乳糖)的条件下，提供本发明的化合物。
可以将本发明的气雾剂组合物以制剂形式给予到呼吸系统中，这种制剂包括能被吸入大小的微粒，例如，粒径足够小的微粒，当吸入时，能够通过鼻子、口和喉，并且通过支气管和肺泡。通常，能被吸入的微粒在0.5至10微米粒径的范围。在一个实施方案中，颗粒范围可以为1至5微米。在另一个实施方案中，颗粒范围可以为2至3微米。包含在气雾剂中的非可吸入性大小的微粒易于沉积在喉咙中，并被吞咽，由此，应该使气雾剂中的非可吸入性微粒的数量减到最少。对于鼻部给药，为了保证在鼻腔中保留，优选，粒径在10-500微米范围内。
在一些实施方案中，将本发明的化合物局部给予至鼻子，例如，治疗鼻炎，通过加压气雾剂、水制剂给予至鼻子，利用加压泵或通过喷雾形式给药。为此，合适的制剂可以含有作为稀释剂或载体的水。在某些实施方案中，给予至肺或鼻子的本发明组合物的水制剂，可以拥有常规赋形剂，例如，缓冲剂、张力调节剂，等等。
b.  装置
正如上面讨论的那样，可以配制本发明的化合物，并且以微粒和/或气雾剂形式递送，并且从本领域技术人员已知的各种气溶胶化装置中分配。
含有本发明的化合物或制剂的液体或非液体微粒的气雾剂，可以通过任何合适的方法制备，例如，使用包含雾化器的装置(参见，例如，美国专利4,501,729)，例如，超声或空气喷射雾化器。
包含本发明的化合物或制剂和表面活性剂的固体颗粒气雾剂，可以用任何固体颗粒气溶胶发生器来制备。与本发明的化合物一起使用的一种类型的固体颗粒气溶胶发生器是吹入器。第二种类型的说明性的气溶胶发生器包括定量吸入器(“MDI”)。含有本文讲述的化合物或制剂的MDI，可以利用本领域的方法来制作(例如，参见上面的Byron，以及WO96/32099)。
还可以将化合物配制为从流体分配器中递送的流体制剂，例如，WO05/044354所描述和说明的那些。
在本发明的某些实施方案中，在有意识的自发呼吸患者以及所有年龄的控制呼吸的患者中，使用雾化装置。雾化装置可以用于肺部的靶向的局部和系统给药。在一个实施方案中，使用包括雾化器的装置，将本发明的化合物或制剂局部递送至肺或肺组织中。在另一个实施方案中，使用包括雾化器的装置，系统地递送本发明的化合物或制剂。
E. 实施例
现在，通过下列非限制性实施例来解释本发明。本领域技术人员容易辨别可以改变或修改的各种非严格参数，得到基本上相同的结果。
基于寡核苷酸的医药为提供一些新的治疗平台带来了机会，这些新的治疗平台可解决目前还未满足医学要求的各种疾病和症状。通过赋予选择性调控基因表达的能力，即，通过直接向下调节或向上调节使人感兴趣的基因，寡核苷酸医药独特地有望改变现代医药的面貌。然而，因为寡核苷酸是不稳定的多阴离子型大分子，穿过细胞膜的能力很有限，所以，将它们发展为成功的药物，却已随着安全和有效的递送途径方面的情况而发生变化。此外，在天然存在的酶(内和外核酸酶)的作用下，寡核苷酸容易代谢为更短的寡核苷酸和最终的核苷酸。为了解决这个问题，通常通过包括硫逐磷酸酯(phosphothiotes)，或对核苷酸糖或碱基部分进行修饰，使磷酸二酯骨架改变。此外，未修饰的寡核苷酸可以具有强烈的免疫原性能，并且广泛的化学修饰糖/磷酸二酯骨架可能是需要的，以取消这种作用。然而，这些化学改变可能常常改变基于寡核苷酸的治疗的固有效能。
天然存在的磷酸二酯连接基转化为生物不稳定的磷酸三酯，为上述问题提供了简明的解决方案。按照这种方法，寡核苷酸前体药物仍然能够防止核酸酶诱导的裂解，同时输送至靶细胞/组织中。进入靶细胞之后，通过位点特异性机理，磷酸三酯基团内所包含的生物不稳定的键断裂，释放生物活性的寡核苷酸分子。
细胞质的自然还原环境可以充当合适的释放引发剂，并且磷酸三酯内所存在的二硫化物部分可以充当生物不稳定的连接基。此外，由于二硫化物部分只有在碱性pH值(例如，细胞质中的pH值)下容易还原，所以，预计这些构造在内体/溶酶体中是稳定的，这是由于这些腔隙的pH值通常是适度酸性的。
反应路线1举例说明了寡聚物释放的原理。按照该实施例，寡核苷酸(1-1)的磷酸三酯基团内所包含的二硫化物键的初始裂解，可以产生不稳定的中间体1-2，该中间体进行自发的电荷散逸驱动的环化脱酯，产生生理活性的核酸分子/寡核苷酸(1-4)和硫杂丙环(1-3)。
反应路线1
反应路线1所描述的1-2的环化脱酯是自发过程，并且预期是按照与制备物种1-2的方式无关的方式进行的。例如，Petersen(WO 2010039543 A2, 2010, Traversa Therapeutics)所描述的寡核苷酸的S-酰基-2-硫基乙基(SATE)前体药物，通过酯酶介导的三酯物，例如，反应路线1的1-5的水解，能够产生不稳定的中间体1-2。
尽管很简洁，但反应路线1描述的机理具有固有的限制性。例如，直链二硫化物更具反应性，并且容易与通常存在于核苷结构单元中的P(III)磷反应。类似的问题是使用酯，例如，1-5，这是由于它们容易被亲核体分解，例如，甲胺，这种亲核体在寡核苷酸合成期间用于除去核苷上存在的酰胺保护基。然而，也许这些基于硫基乙基的寡核苷酸前体药物的最大问题是产生反应性的硫杂丙环物种。除了危害急性效果以外，这种反应性的烷基化剂还尤其容易与天然存在于DNA/RNA中的核酸碱基反应。
反应路线2描述了上述限制以及本发明目标的有效解决方案。按照这种方法，环状二硫化物部分，例如，2-1中存在的二硫化物部分，可以进行类似于反应路线1所描述的还原，产生中间体2-2。在与直链二硫化物情况类似的环化脱酯中，释放使人感兴趣的核酸/寡核苷酸，然而，形成的取代的硫杂丙环(2-3)进行快速的1,5-exo(外)-tet闭环，产生稳定的四氢噻吩环(2-5)。
反应路线2
为了证明这种方法的可行性，合成仅仅包含两个核苷UpU的简单的模型寡聚物(5-2)。使用反应路线3a所描述的合成路线中的任何一个合成路线，制备关键中间体亚磷酰胺3-3。使商购的5'-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷(3-1)与二(二异丙基氨基)氯膦反应，产生中间体3-2，不用分离，不用加入助剂催化剂，与O-炔丙基二硫苏糖醇(3-5)反应。或者，可以使3-5与二(二异丙基氨基)氯膦反应，得到中间体3-6，不用分离，使其再与核苷3-1反应，产生亚磷酰胺3-3。用硅胶柱色谱纯化该化合物，这种色谱通常用于纯化含有氰乙基的标准亚磷酰胺，并且显示出类似的物理化学特性，包括稳定性。在反应路线3a中，在相转移条件下，由商购的外消旋的二硫苏糖醇和溴丙炔，制备O-取代的二硫苏糖醇3-5。用合适的烷基化剂(例如，卤化物或磺酸酯)进行类似的相转移O-烷基化，可用于达到其它取代的苏糖醇(DTT)或赤藓醇(DTE)。
反应路线3a
在类似的方法中，用杂环(例如，鸟嘌呤、腺嘌呤或胞嘧啶)取代3-1中的脲嘧啶，产生鸟苷、腺苷或胞苷所衍生的亚磷酰胺。类似地，可以制备例如携带2'-脱氧-2'-氟或合适保护的2'-OH基团的其它2'-取代的核苷亚磷酰胺(参见，例如，反应路线3b)。
反应路线3b
在二聚物5-2的制剂中，制备5'-未保护的偶合对，如反应路线4所述。5-二甲氧基三苯甲基-2 '-O-甲基尿苷(3-1)与乙酰丙酸(lev)缩合，得到酯4-1，并且在十二硫醇的存在下，使用二氯乙酸，除去对酸不稳定的二甲氧基三苯甲基。
反应路线4
然后，通过亚磷酰胺3-3和醇4-2的常规偶合，制备目标UpU 5-二聚物，如反应路线5所示。使用叔丁基过氧化氢，P(III)中间体氧化为P(V)二聚物。
反应路线5
由于制备3-3所使用的二硫苏糖醇由反式异构体外消旋混合物组成，并且P(III)至P(V)氧化不进行立体控制，所以，以四个非对映异构体的混合物形式获得二聚物5-2。为了便于动力学研究，使用制备HPLC分离异构体。为了获得进一步的机械论学说见解，利用NMR对5-2的单一异构体进行了彻底地分析，提供了DTT环内的优选构型的信息。这些研究证实，两个氧原子(DTT环上的1位和6位)的相对立体化学实际上是反式的，并且象期望的那样，它们的绝对取向是二-赤道的（di-equatorial）。
基于DTE或DTT的二聚物(5-2)与谷胱甘肽(GSH)接触，引起二硫键的快速断裂，并且预见的环化脱酯作用引起二聚物磷酸二酯的释放，图2。人们发现，这种模型系统的动力学特性与假一级反应动力学一致。前体药物-二聚物5-2的半衰期依赖于还原剂的特征和过量程度(500 : 1/前体药物∶GSH)，在这种情况下，半衰期大约为4小时。释放的动力学还取决于pH值，并且使用pH值在5.0和7.8之间变化的1M TRIS盐酸盐缓冲剂。正如所料，在酸性条件下，释放显著地更慢(在7.30的pH值下，记录了图2中所示的数据)。具有顺式立体化学(轴向/赤道取向)的二硫赤藓糖醇(DTE)衍生物显示了类似的动力学特性。
为了验证断裂的基于二硫苏糖醇的连接基进行设想的1,5-exo(外)-tet闭环来抵销不稳定的硫杂丙环，对二聚物5-2的炔丙基进行修饰，反应路线6。已知的是，由于7-羟基香豆素在340nM处具有强烈的UV吸收，所以很容易对其示踪，使得更容易鉴定连接基相关的产物。相应地，使3-叠氮基-7-羟基香豆素与二聚物5-2的单一异构体(使用B1异构体)反应，产物(6-1)在220nm(二甲氧基三苯甲基-)以及340nm(香豆素)两处显示了强吸收。接触谷胱甘肽(或其它还原剂，例如，TCEP)，导致二聚物6-2的释放(UV：220nm，不在340nm处)，以及显示强烈UV吸收(340nm，而不是220nm)的产物的释放。LCMS分析显示分子量为378，这充分对应于结构6-3或6-4。
反应路线6
为了辨别硫杂丙环6-3和四氢噻吩6-4，需要相当大数量的这种物质。反应路线7描述了独立的合成方法。在典型的反应条件下(硫乙基四唑，DCM)，商购的亚磷酰胺7-1与炔丙基二硫苏糖醇(3-5)缩合，并氧化(叔丁基过氧化氢)。通过点击反应(click reaction)，连接UV标记物，产生P(V)-三酯物7-3。这种物质接触还原条件(三丁基膦)，导致二酯6-2的快速排出和340nm UV活性产物的形成，这与二聚物6-1所获得的结果相同(HPLC/MS，UV)。
反应路线7
这种产物的大量NMR分析证实，它的结构相当于6-4，而不是6-3，图3。
为了验证将一部分寡聚物，DTT-三酯结合进靶向β-连环蛋白(CTNNB1 1767)的siRNAs中时释放机理恰当地操作。这种序列包含具有可供替代的2'-氟和2'-甲基修饰的核苷，并且三酯结合在向导链的第一和第二核苷之间。由于空间位阻的磷酸三酯非常耐受甲胺介导的水解，所以，在标准条件下，进行寡聚物的合成。P(III)至P(V)氧化可以通过碘或叔丁基过氧化氢来进行。
在与细胞质中的浓度(～5mM)相似的浓度下，这种RNA寡聚物与谷胱甘肽(GSH)接触，导致RNA寡聚物的释放，图4。发现动力学特性依赖于还原剂(GSH)的过量程度和pH值。观察到的siRNA前体药物的半衰期(GSH∶PD/500∶1，pH7.30)为大约9小时。
siRNA释放受pH值的影响(图5，主要组)。在酸性pH值下，还原缓慢(在24小时之内，<10%)。为了证明RNA释放是谷胱甘肽依赖性的释放，使RNA前体药物与所使用的在各种pH值下的缓冲剂接触，只不过没有加入谷胱甘肽。在此条件下，在24小时之内，观察到RNA释放至多10%，这是由寡聚物的被动水解所引起的(图5，下部组)。
前体药物中所存在的炔丙基非常适合连接靶向、免疫抑制或用来帮助寡聚物的治疗应用的其它基团。例如，N-乙酰半乳糖胺可以与脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)(存在于肝细胞中的膜蛋白)结合。N-乙酰半乳糖胺基团与治疗寡聚物的可逆性连接，可用于靶向肝细胞，并且本发明所描述的释放机理是唯一适合于利用这种性能的机理。图6显示了这种靶向基团合成后引入。通过短PEG间隔基与N,O-过乙酰半乳糖胺连接的叠氮化物，与连接基中所存在的乙炔基团反应。然后，通过温和的水解，除去O-乙酰基。
这种构造可防止RNA酶介导的RNA断裂，同时，将寡聚物保护为前体药物形式(“细胞外间隙”，“在转运中”)，在ASPGR介导的肝细胞吸收之后，在谷胱甘肽介导的状况下，放出靶向基团，并且活性寡聚物在其作用位点处释放。使用这种机理，可以连接多个靶向配体或免疫抑制基团。
为了评价含有N-乙酰半乳糖胺靶向药剂的前体药物构造(图6)的释放活性RNA寡聚物的性能，在pH7.30的条件下，使N-乙酰半乳糖胺前体药物(浓度0.0014mM)接触谷胱甘肽(5 mM，前体药物与GSH的比例为1∶3600)。使用LCMS监测siRNA的释放，数据概括在图7中。在这种情况下，发现释放物的半衰期为大约8小时。
使用与仅仅含有一个前体药物基团的寡核苷酸的制备所使用的方法类似的方法，合成含有一个以上结合环状二硫化物连接基的寡核苷酸。在这种情况下，在序列的目标位置，用含有环状二硫化物的亚磷酰胺来代替含有常规氰乙基的亚磷酰胺。通过每个链中结合多达五个环状二硫化物前体药物基团，证明这种合成方案的效果，图8。
在pH7.3(TRIS.HCl水溶液缓冲剂)条件下，使这些序列(15μM)与5mM浓度的谷胱甘肽接触，导致母体RNAs的逐渐释放。使用LC/MS来监测这种释放的时程，各个释放曲线(X轴∶时间(秒)，Y轴∶峰面积)示于图9中。
生物学
为了研究本发明的生物学显著性，我们将三酯-前体药物结合到用来靶向CTNNB1基因的siRNA分子中，CTNNB1基因编码β-连环蛋白，并且相当于从核苷酸1797开始的二十一个核苷酸序列(结构参见图10)。在siRNA双螺旋的向导链的5'端，在第一和第二尿苷核苷酸之间插入三酯-前体药物(DTT)部分。为了稳定性，对包含在RNA寡聚物之内的核苷进行2'-修饰(F或OMe)。用含有脱水核糖醇(iB)的5'-磷酸二酯保护过客链的第一个和最后一个核苷。此外，乘客链的5'端上的iB携带与靶向基团连接的己胺基，图10。
存在于寡核苷酸的磷酸二酯骨架上的负电荷代表核酸酵素酶的重要识别要素。因此，预计结合基于磷酸三酯的前体药物能够为寡聚物提供代谢稳定性。这代表了本发明的重要用途，因为寡聚物的临时(胞质外的)保护，是它们成功治疗应用的重要条件。证明这种特性的数据概括在表1中。在小鼠S9均浆(pH7.5)以及小鼠血清中，在60和120分钟，含有双螺旋的前体药物-三酯(CTNNB1(1797)13bDTT，结构参见图10)显示出了与向导链的核苷1和2之间的磷酸二酯键类似的稳定性。然而，在模拟大鼠溶酶体(pH5.5)的条件下，含有siRNAs的前体药物-三酯(R-008522970-000C)证明十分稳定，而1,2-磷酸二酯(R-008428355-000S)完全水解。
表1
在小鼠中，在1和5 mpk的剂量下，证明了这些siRNA前体药物(结构示于图10中)的体内效果，图11。在向导链的第一和第二个核苷之间包含DTT-三酯前体药物的双螺旋显示出与在核苷1,2和3,4之间含有硫逐磷酸酯的双螺旋一样有效。在此条件下，在这些位置不包含三酯-前体药物或thioate(硫代酯)修饰的双螺旋是非活性的。
使用Hepa 1-6细胞，评价含有多个前体药物结合的双螺旋基于细胞的体外效能(IC50值，24小时)。在小鼠中，通过皮下注射1和5 mpk来评价各个体内活性，并且在72小时之后，测定靶向RNA的降解(KD百分数，“击昏”)。数据概括在表2(一至五个结合)和3(六至十个结合)中。
表2
表3
寡核苷酸的固相合成
在合成循环中，由天然或化学修饰的核苷亚磷酰胺(亚磷酰胺)合成寡核苷酸，其中，重复一系列的4个化学步骤，改变亚磷酰胺的性质，获得需要的寡核苷酸序列。利用固体载体(通常是可控孔度玻璃(CPG)或聚合物微粒)上的3'-至5'-端，在自动合成器上进行合成，其中，第一个3'保护的核苷通过合适的连接基(通常包括琥珀酰基连接基)与载体相连接。
合成循环的第一步是，用合适的酸(例如，三氯乙酸或二氯乙酸)处理，除去5'-羟基二甲氧基三苯甲基(DMT)保护基。脱保护之后，第二个步骤是，在活化剂(例如，5-乙硫基1H-四唑)的存在下，与合适保护的亚磷酰胺偶合，使链延长。合成循环的第三个步骤是，使用氧化剂，例如，叔丁基过氧化氢或碘/吡啶，将磷氧化。最后，第四个步骤是，使用合适的试剂，例如，乙酸酐，将任何仍然未偶合的5'-羟基封端。重复这种合成循环；改变亚磷酰胺的性质，直到制备出目标链长和组合物为止。
然后，用合适的碱(例如，甲胺/水)处理，从固相载体中释放出保护的寡核苷酸，这个过程可以影响寡核苷酸链从固体载体上断裂，以及除去任何环外的胺保护基。如果寡核苷酸含有任何2'-O-甲硅烷基保护基，用合适的试剂(例如，三乙胺三氟化氢)处理，可以除去它们。
然后，在合适的载体(例如，C-18树脂)上纯化粗品5'-DMT保护的寡核苷酸，其中，通过用水性溶剂洗脱，除去脱保护的副产物，可以用缓冲剂洗脱，除去短链封端的寡核苷酸，并通过用酸(例如，三氟乙酸)处理，除去最终的5'-DMT保护基。然后，使用合适的有机溶剂/水的混合物，洗脱出纯化的寡核苷酸。
重复这种过程，制备合适互补的寡核苷酸链。
然后，使两个互补链以1:1的摩尔比混杂在一起，得到siRNA双螺旋。
中间体和化合物
除非另外表明，否则，所有的非水解反应在购买于Aldrich的无水溶剂中进行。除了amidites(亚(磷)酰胺)之外，在60℃进行HPLC分析，使用Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，2.1 x 50mm，1.8微米柱，流速0.8 mL/min，用乙腈和水(5至95%)的梯度进行洗脱，甲酸(0.1%)作为调节剂。使用Supelco Ascentis C18，100 x 4.6mm，2.7微米柱，对amidites进行分析，甲酸铵(3mM)作为调节剂，其它条件都相同。在220 nm记录UV示踪，使用Agilent Technologies 6140四极杆LC/MS质谱仪获得质谱(阳离子和阴离子两种形式)。利用梯度色谱，在Teledyne Isco CombiFlash Rf上，使用预填充柱，进行制备纯化。在Varian Unity 600、500或400光谱仪上记录NMR光谱。
中间体1
(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇
向配备有冷凝器和顶部搅拌器的250 mL三颈烧瓶中加入5N KOH(100ml，500mmol)，而后加入80ml的2-甲基四氢呋喃，(4S/R,5R/S)-1,2-二噻烷-4-醇(10g，65.7mmol)和四丁基硫酸氢铵(4.46g，13.14mmol)。通过注射泵，在12小时期间，向用力搅拌的该混合物中加入溴丙炔(9.38g，79mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml)溶液。在环境温度下，继续搅拌12小时。分离有机层，并将水溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取物用水(1 x 100ml)、盐水(1 x 100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到10.4g粗品，将粗品用柱色谱进一步纯化(硅胶，220g，甲醇-二氯甲烷∶0%至5%甲醇)，得到纯产物无色固体。1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  4.27(d, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(ddd, J=11.9, 8.5, 3.7Hz, 1H), 3.23(dd, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 3.07(bd, J=13.0Hz, 1H), 2.88(dd, J=13.0, 10.3Hz, 1H), 2.80(dd, J=13.5, 10.2Hz, 1H), 2.73(t, J=2.5Hz, 1H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  81.5(br), 80.3, 75.1, 73.4(br), 57.2, 40.6(br), 37.6(br)。
中间体2
(4S/R,5S/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇
使用类似于中间体1所描述的方法，由dithioerhythritol(二硫赤藓糖醇)二硫化物和溴丙炔制备该化合物。1H NMR(600 MHz, DMSO-D6)δ:  (bs, 1H), 4.25(s, 2H), 3.7(bm, 3H), 3.37(t, J=2.40Hz, 1H), 3.13(m, 1H), 2.96(dd, J=13.2, 8.1Hz, 1H). . 13C NMR(600 MHz, DMSO-D6)δ:  81.23, 77.64, 75.92(br), 70.43(br), 65.48(br), 56.33(br.)。
中间体3
(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇
使用类似于中间体1所描述的方法，由dithioerhythritol(二硫赤藓糖醇)二硫化物和苯磺酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基酯制备该化合物。1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  3.92(s, 1H), 3.79(ddd, J=11.3, 6.0, 2.7Hz, 1H), 3.60(m, 2H), 3.54(m, 8H), 3.45(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.17(dd, J=8.5, 4.8Hz, 1H), 3.05(dd, J=13.3, 3.6Hz, 1H), 2.87(dd, J=13.3, 10.4Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.3, 10.3Hz, 1H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  83.5, 73.5, 71.8, 70.35, 70.33, 70.30, 70.25, 58.2, 69.3, 40.8, 37.9。
中间体4
5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿苷
将5'-二甲氧基三苯甲基-2'-)-甲基尿苷(21.25g，37.89mmol)和乙酰丙酸(6.60g，56.9mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(21.80g，114mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.63g，37.89mmol)处理，并在环境温度下继续搅拌24小时。将该反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水(3 x 200mL)、盐水(1 x 200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并真空除去溶剂。用柱色谱纯化残余物(硅胶，330g，甲醇-二氯甲烷∶0%至10%的甲醇)，得到纯产物。1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  8.13(bs, 1H), 7.67(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(d, J=7.7Hz, 2H), 7.32(m, 6H), 7.25(t, J=7.3Hz, 1H), 6.90(d,(J=8.0Hz, 1H), 5.90(d, J=4.7Hz, 1H), 5.40(d, J=8.1Hz, 1H), 5.29(t, J=5.4Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 4.10(t, J=5.1Hz, 1H), 3.77(s, 6), 3.39(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.75(t, J=6.2Hz, 2H), 2.55(t, J=6.5Hz, 2H), 2.12(s, 3H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  207.10, 172.24, 163.46, 159.01, 150.77, 148.37, 144.93, 140.30, 135.71, 135.58, 130.33, 130.30, 128.25, 128.24, 127.29, 117.66, 113.46, 113.44, 102.35, 87.53, 87.04, 81.65, 81.37, 70.53, 62.48, 58.52, 55.20, 38.62, 37.64, 29.15, 27.89, 26.49。LCMS:   C36H38N2O10的计算值：658.3，实测值：657.2[M-H]-(负)。
中间体5
2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿苷
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿苷(中间体4，2.11g，3.20mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用1-十二硫醇(1g，4.94mmol)和三氯乙酸(1.7g，0.32mmol)处理，并在环境温度下搅拌1小时。将该反应混合物用30g固体碳酸氢钠中和，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将溶剂真空浓缩至大约10mL。将其装到硅胶柱上(80g，甲醇-二氯甲烷∶0%至20%的甲醇)，得到纯产物。1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  9.6(s, 1H), 8.6(bs, 1H), 7.9(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40(t, J=7.3Hz, 1H), 5.92(d, J=5.9Hz, 1H), 5,69(d, J=8.2Hz, 1H), 5.25(dd, J=5.1, 3.8Hz, 1H), 4.11(dd, J=6.0, 2.3Hz, 1H), 4.06(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(dd, 12.3, 2.5Hz, 1H), 3.69(dd, J=12.4, 2.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.78(t, J=6.2Hz, 2H), 2.58(t, J=6.5Hz, 2H), 2.15(s, 3H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  229.78, 207.33, 163.63, 172.38, 163.63, 151.04, 140.83, 117.69, 115.29, 102.57, 87.19, 83.46, 81.63, 71.03, 61.20, 58.38, 37.71, 29.15, 27.94。LCMS: C15H20N2O8的计算值：356.1，实测值：355.0[M-H]-(负)。
化合物1
(2R,3R,4R,5R)-2-{[({[(2R,3R,4R,5R)-2-{[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]甲基}-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基]氧基}{[(4S,5S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基)氧基]甲基}-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基 4-氧代戊酸酯
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(二丙-2-基氨基){[(4S/R,5S/R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷基(phosphanyl)]-2'-O-甲基尿苷(1.21g，1.387mmol)和2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿苷(中间体5，0.535g，1.50mmol)的混合物与甲苯(3 x 150mL)共同蒸馏，并溶于乙腈(20ml)中。将该溶液冷却至0℃，并用5-乙基硫基四唑(195mg，1.50mmol)处理。移开冷却装置，并将该反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，而后，HPLC分析证实起始原料消失，并且形成P(III)二聚物中间体。(加入)叔丁基过氧化氢溶液(5.5M，在癸烷中，50μl，2.55mmol)，并继续搅拌3小时，而后HPLC分析证实完成氧化。将反应混合物倒在100mL 10%硫代硫酸钠中，并用二氯甲烷(3 x 150mL)提取。将合并的有机提取物再用水(1 x 150mL)和盐水(1 x 150mL)反洗涤，干燥(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。利用与质谱控制的制备HPLC(Waters XBridge C18，5mm，30 x 250mm，50 ml/min，流动相：A=水w/3mM甲酸铵，B=MeCN，梯度：30%至70%乙腈，26分钟)，获得单一异构体。
异构体A1∶  1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:。
异构体A2∶  1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:。
异构体B1∶ 1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  9.18(s, 1H), 9.16(s, 1H), 7.59(d, J=8.2Hz, 1H), 7.51(d, J=8.1Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.32(m, 6H), 7.25(t, J=7.30Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.85(m, 2H), 5.62(dd, J=8.1, 2.0Hz, 1H), 5.34(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.20(t, J=5.35Hz, 1H), 4.97(dd, J=11.6, 5.5Hz, 1H), 4.30(m, 5H), 4.22(bs, 2H), 4.09(t, J=4.8Hz, 1H), 3.99(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(s, 6H), 3.59(m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.42(dd, J=11.4, 2.5Hz, 1H), 3.37(dd, J=11.3, 4.0Hz, 1H), 3.31(m, 4H), 3.26(dd, J=13.5, 3.6Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.0, 10.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.6, 10.0Hz, 1H), 2.74(t, J=6.3Hz, 2H), 2.56(t, J=6.6Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 2.10(s, 3H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  206.90, 172.20, 162.97, 162.93, 159.06, 150.64, 150.57, 144.81, 140.28, 140.21, 135.59, 135.51, 130.35, 130.31, 128.29, 128.36, 127.35, 113.48, 113.46, 102.82, 102.28, 87.73, 87.46, 87.07, 81.78, 81.73, 81.62, 80.89, 80.59, 80.54, 79.79, 75.85, 73.99, 70.37, 67.50, 67.31, 62.35, 58.50, 58.39, 57.23, 55.19, 37.86, 29.11, 27.88。LCMS: C53H59N4O19PS2的计算值：1150.3，实测值：1174.10[M+Na]+。
异构体B2∶ 1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  9.20(bs, 2H), 7.57(d, J=8.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(d, J=8.10Hz, 2H), 7.30(m, 6H), 7.25(t, J=7.3Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.9, 1.4Hz, 4H), 5.95(d, J=.4.9Hz, 1H), 5.84(d, J=5.5Hz, 1H), 5.63(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.32(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 5.20(t, J=5.4Hz, 1H), 4.3(m, 5H), 4.20(bs, 2H), 4.07(t, 4.9Hz, 1H), 4.02(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(bs, 6H), 3.62(m, 1H), 3.40(m, 5H), 3.30(m, 5H), 3.05(bt, J=11.5Hz, 1H), 2.82(dd, J=13.6, 9.8Hz, 1H), 2.74(bt, 6.2Hz, 2H), 2.56(bt, J=6.6Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 2.00(s, 3H)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  206.90, 172.22, 162.95, 159.04, 150.62, 144.84, 140.40, 140.16, 135.61, 135.51, 130.38, 130.34, 128.30, 128.25, 127.32, 113.47, 113.45, 102.79, 102.35, 88.00, 87.12, 86.89, 81.94, 81.89, 81.54, 80.80, 80.49, 80.44, 79.83, 75.72, 74.68, 70.34, 67.15, 62.37, 58.49, 58.46, 57.35, 55.19, 37.66, 29.11, 27.88。LCMS: C53H59N4O19PS2的计算值：1150.3，实测值：1174.20[M+Na]+。
化合物2
5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基){[(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基)(二丙-2-基氨基)磷基]-2'-O-甲基尿苷(2.74g，3.60 mmol)和(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇(中间体1，0.685g，3.60 mmol)的混合物与甲苯(3 x 200ml)共同蒸发，并溶于乙腈(20ml)中。加入固体乙硫基四唑(0.47g，3.60 mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌1小时。加入叔丁基过氧化氢溶液(800μl，4.40 mmol，5.5M，在癸烷中)，并继续搅拌3小时。将反应混合物倒在100mL 10%硫代硫酸钠中，并用二氯甲烷(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取物再用水(1 x 100mL)和盐水(1 x 100mL)反洗涤，干燥(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。LCMS: C41H44N3O12PS2的计算值：865.21，实测值：888.1[M + Na]+。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ: -2.47,-2.66,-2.70,-3.06。
化合物3
5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基){[(4S/R,5R/S)-5-{[1-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷
将在乙腈(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中的5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基){[(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷(化合物2，3.00g，3.46 mmol)和3-叠氮基-7-羟基-2H-色烯-2-酮(0.704g，3.46 mmol)溶液用氮气流脱气。加入固体硫酸铜(II)一水合物(1.23g，6.93 mmol)，而后加入抗环血酸(1.373g，6.93 mmol)，并在环境温度下继续搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，蒸干(浴温保持低于30℃)。将残余物在水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)之间歧化。用额外的二氯甲烷(3 x 150mL)洗涤水相。将合并的有机提取物用水(1 x 100ml)、盐水(1 x 100ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)。滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。LCMS: C50H49N6O15PS2的计算值：1068.24，实测值：1091.2[M + Na]+。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:-1.98,-2.36,-2.72,-3.09。
化合物4
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基){[(4S/R,5R/S)-5-{[1-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷(化合物3，450mg，0.421 mmol)的乙腈(10ml)和水(1 mL)溶液用三正丁基膦(125μl，0.505 mmol)处理。HPLC分析证明，在30分钟以内，完成二聚物释放。通过与质谱直接连接的制备HPLC纯化该反应混合物(Waters XBridge C18，5mm，30 x 250mm，50 ml/min，流动相：A=水w/3mM甲酸铵，B=MeCN，梯度：30%至70%乙腈，26分钟)，得到目标产物。它的1H-、13C-、HSQC和HMBC光谱分析证明，存在四氢噻吩环。1H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  10.93(bs, 1H), 8.59(s, 2H), 7.73(d, J=8.5Hz, 1H), 6.90(d, J=8.6Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.78(d, J=12.1Hz, 1H), 4.69(d, J=12.2Hz, 1H), 4.19(dd, J=7.1, 3.6Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.07(dd, J=10.3, 6.6Hz, 1H), 3.00(dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.96(dd, J=11.3, 4.4Hz, 1H), 2.71(t, J=9.6Hz, 1H), 2.57(d, J=8.2Hz, 1H, 可交换的)。13C NMR(600 MHz, CD3CN)δ: 162.47, 156.32, 154.64, 143.99, 136.34, 130.94, 125.00, 119.30, 114.28, 110.31, 102.15, 82.59, 62.16, 44.01, 36.09, 32.67。LCMS: C16H15N3O4S2的计算值：377.05，实测值：378.10[M + H]+。
实施例1
5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(二丙-2-基氨基){[(4S/R,5S/R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷基]-2'-O-甲基尿苷
将5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基尿苷(1.80g，3.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.25g，9.63mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液冷却至0℃，并加入二(二异丙基氨基)氯磷(1.71g，6.42mmol)和1-甲基咪唑(132mg，1.605mmol)。除去冷却装置，并将该反应混合物在环境温度下搅拌90分钟。此后，完成形成二-二异丙基氨基中间体的反应，并加入(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇(中间体1，1.22g，6.42mmol)。将该反应混合物额外搅拌16小时，而后，真空除去溶剂，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，120g，乙酸乙酯-己烷∶45%)，得到纯产物无色粘性液体。LCMS: C43H51N3O10PS2的计算值：879.3，实测值：880.4。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  150.70, 149.87。
实施例2
5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(二丙-2-基氨基){[(4S/R,5S/R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷基]-2-氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇(中间体1，5.00g，26.3mmol)的溶液冷却至0℃，并加入N,N-二异丙胺(10.19g，79mmol)，而后加入二(二异丙基氨基)氯化膦(7.71g，28.9mmol)和1-甲基咪唑(1.08g，13.14mmol)。除去冷却装置，并在环境温度下继续搅拌90分钟。此后，完成形成二-二异丙基氨基P(III)中间体的反应，并加入5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-氟尿苷。在环境温度下继续搅拌另外16小时，而后，真空除去溶剂。用柱色谱纯化油状残余物(硅胶，220g，乙酸乙酯-己烷∶0至30%)，得到纯产物无色粘性液体。LCMS: C43H51FN3O9PS2的计算值：867.28，实测值：868.3。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  151.46, 150.81, 150.61, 150.57。
LCMS: C24H31O4Si的计算值：411.2，实测值：411.2[M + H – H2O]+和427.2[M – H]-。
实施例3
使用类似于实施例2所描述的方法，由5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-甲基尿苷和(4S/R,5S/R)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。LCMS: C44H54N3O10PS2的计算值∶879.30，实测值：880.3。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  151.96, 151.20。
实施例4
使用类似于实施例2所描述的方法，由5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-氟尿苷和(4S/R,5S/R)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
实施例5
使用类似于实施例2所描述的方法，由5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-甲基尿苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  150.08,149.46。
实施例6
使用类似于实施例2所描述的方法，由5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-氟尿苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。31P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:  150.81, 150.68, 149.98, 149.93。
实施例7
使用类似于实施例2所描述的方法，由商购的5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基尿苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
实施例8
使用类似于实施例2所描述的方法，由商购的5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
实施例9
使用类似于实施例2所描述的方法，由商购的5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
实施例10
使用类似于实施例2所描述的方法，由商购的5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
本领域技术人员容易理解，本发明非常适合于完成目标，以及获得所述以及其中固有的结果和优点。本文所描述的方法和组合物，作为提出的优选实施方案的代表，是示范性的，并不是意欲限制本发明的范围。本领域技术人员能够想到其变化和其它用途，这些包括在本发明的精神范围之内，并且由权利要求的范围来定义。

Claims (68)

1. 式I的化合物∶
(式I)，
其中，
P(V)LG是五价磷离去基团；
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是S或O，并且与P(V)LG共价连接；和
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1。
2. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG包括核酸。
3. 权利要求1的化合物，其中，根据R1和R4，W是消旋的。
4. 权利要求1的化合物，其中，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
 (式Wt)。
5. 权利要求1的化合物，其中，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
6. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
每个R9和R10独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，
其中，每个Z独立地是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，
每个Q独立地是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；和
R11是S或O。
7. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
R9是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R10是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，且Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R11是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
8. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
R9是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，
其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，和
Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R10是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
9. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端试剂选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；其中，L是连接基，T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridonone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
10. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
R17是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或选自下列的封端部分：一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
11. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R9'是OH、SH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
12. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
R9是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R10是OH、SH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，每个Q独立地是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R11是S或O；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R13是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
13. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
每个R9独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；和
R16是H、OH或叠氮化物；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
14. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
15. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；
R17是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基，或选自下列的封端部分：一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
16. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
，
其中，R1如权利要求1所定义。
17. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
，
其中，L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物。
18. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
。
19. 式II的化合物∶
(式II),
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
每个R9单独地是C1-6烷基。
20. 权利要求19的化合物，其中，根据R1和R4，W是外消旋的。
21. 权利要求19的化合物，其中，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
(式Wt)。
22. 权利要求19的化合物，其中，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
23. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
24. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
25. 具有下式的权利要求19的化合物∶
，
其中，
R1是C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；和
X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
26. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
27. 式III的化合物∶
 (式III)，
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
每个R9单独地是C1-6烷基；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
28. 权利要求27的化合物，其中，根据R1和R4，W是外消旋的。
29. 权利要求27的化合物，其中，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
(式 Wt)。
30. 权利要求27的化合物，其中，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
(式 Wc)。
31. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
32. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
33. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
其中，R17是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
34. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
其中，R17是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基，苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
35. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
其中，R17是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
36. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
37. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
38. 式IV的化合物∶
 (式IV)，
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
每个R9单独地是C1-6烷基；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R13是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
39. 权利要求38的化合物，其中，根据R1和R4，W是外消旋的。
40. 权利要求38的化合物，其中，W的R1和R4是式Wt所示的反式形式：
(式Wt)。
41. 权利要求27的化合物，其中，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
42. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
43. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
44. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
其中，R17是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
45. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
其中，R17是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
46. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
其中，R17是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
47. 具有下式的权利要求39的化合物∶
。
48. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
49. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个N-乙酰半乳糖胺部分。
50. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个叶酸部分。
51. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个肽部分。
52. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个甾体部分。
53. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个维生素或辅因子部分。
54.  权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
55. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
56. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
57. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
58. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，X是-O-、-S-、-CR1R2-或-NR1-，其中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n是1、2、3或4。
59. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
。
60. 前述权利要求的任一项的化合物，其中，L是含有烷基、羰基、酰胺、磷酸基、磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物、或聚亚烷基二醇连接基的连接基。
61. 含有任何一个前述权利要求的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物的组合物。
62. 组合物，其包含任何一个前述权利要求的化合物或组合物，以及药用载体或稀释剂。
63. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗需要这种药物的患者。
64. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于治疗有此需要的患者的用途。
65. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于治疗有此需要的患者的病毒感染的用途。
66. 按照权利要求65的用途，其中，病毒感染是HCV、HBV、HPV、HSV或HIV感染。
67. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物，在需要其的患者中治疗癌症的用途。
68. 按照权利要求67的用途，其中，癌症是：胆道癌、膀胱癌、转移细胞癌、尿道恶性肿瘤、骨肉瘤、脑癌、胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、化生性恶性肿瘤、宫颈癌、宫颈部鳞状细胞癌、直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、结肠癌、遗传性的非息肉病性结肠直肠癌、结肠直肠恶性腺瘤、胃肠基质肿瘤(GISTs)、子宫内膜癌、内膜肉瘤、食道癌、食道鳞状细胞癌、食道恶性腺瘤、眼睛黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、胆囊恶性肿瘤、胆囊恶性腺瘤、肾细胞恶性肿瘤、明细胞肾细胞癌、转移细胞癌、尿道癌、肾胚细胞瘤、血癌、急性淋巴性白血病癌(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞癌(CLL)、慢性骨髓癌(CML)、慢性髓单核细胞癌(CMML)、肝癌、肝恶性肿瘤、肝瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤、B细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、弥漫性的大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、周围T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(NPC)、神经母细胞瘤、口咽癌、口腔鳞状细胞癌、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、胰腺导管恶性腺瘤、假乳头瘤、腺泡细胞癌、前列腺癌、前列腺恶性腺瘤、皮肤癌、黑素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑素瘤、小肠恶性肿瘤、胃癌、胃恶性肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、子宫癌或子宫肉瘤。
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