DE2242375A1

DE2242375A1 - Verfahren zur herstellung von nitrochinazolinonen, neue nitrochinazolinone und verfahren zu ihrer herstellung, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2242375A1
Application number: DE2242375A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Inaba; Kikuo Ishizumi; Toshiaki Komatsu; Masao Koshiba; Kazuo Mori; Shigeaki Morooka; Hiroshi Noguchi; Hisao Yamamoto; Michihiro Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-09-01
Filing date: 1972-08-29
Publication date: 1973-03-15
Also published as: NL7211867A; FR2151036B1; GB1394191A; BE788213A; AU452198B2; CA1006161A; DE2242375B2; FR2151036A1; AU4587772A; DE2242375C3; SE395453B; CH579562A5; AR207543A1

Description

Sumitomo Chemical Company, Limited, Osaka, Japan

"Verfahren zur Herstellung von Nitrochinazolinonen, neue Nitrochinazolinone und Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Prioritäten: 1. September 1971, Japan, Nr. 6j

. 14. Oktober 1971, Japan, Nr. 81 I8I/71

21. Februar 1972, Japan, Nr. 18 220/72

28. Februar 1972, Japan, Nr. 20 356/72

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Nitrochinazolinonen der allgemeinen Formel I

(D

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in der R. ein Wasserstoffatom, einai niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylnieder-alkylrest, einen niederen Alkoxyalkylrest, einen niederen

alkyl
Alkenyloxj&f est, einen niederen Alkylmercaptoalkylrest, einen niederen Polyhalogenalkylrest, einen Rest der allgemeinen Formel

R · R

-C H₀ -N^ ** oder -C H₀ -COnC ** bedeutet, wobei m den m 2m \ m 2m \

R₅ R₅

Wert 1, 2 oder 3 hat, und R₁, und R₁- niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder durch einen niederen Alkylrest substituierten 3 bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest bilden, der noch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, oder R. einen Rest der allgemeinen Formel -C Hp -Rg bedeutet, in der η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und Rg eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe oder ein aromatischer

ist, oder nicht aromatischer 3 bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring/ der eines oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthält und der durch eine oder zwei niedere Alkylreste substituiert sein kann, und wobei Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Benzol- oder Cyclohexanringes miteinander verbunden sein können, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylmercaptorest, einen niederen Alkylsulfonylrest, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R., eine Phenyl oder substituierte Phenylgruppe, einen Cycloalkylrest, einr; Pyridyl-, Furyl-, Nitrofuryl-, Th.ienyl-, Mitrothienyl-, Methylthienyl- odor Pyrimidinylgruppe bedeutet, das dadurch ge-

309811/1176 ⁸^^0RIGINAL

kennzeichnet ist, daß man ein Chinazolinon der allgemeinen Formel II

in der R₁, R„ und R, die vorstehende Bedeutung haben, nitriert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Vorzugsweise wird die Nitrierung mit verdünnter Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Mischsäure, z.B. einem Gemisch aus Salpetersäure oder rauchender' Salpetersäure in Schwefelsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Phosphorsäure, Kaliumnitrat und Schwefelsäure, Kupfer(II)-nitrat in Essigsäureanhydrid, einem Acylnitrat,, wie Acetylnitrat- oder BenzoyInitrat, Distickstoffpentoxid, Tetranitromethan oder Nitroniumtetrafluorborat durchgeführt. Die Nitrierungsreaktion kann unter Kühlung oder Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der eingesetzten Verbindungen und dem Nitrierungsmittel ab. In einigen Fällen können unter kräftigen Reaktionsbedingungen auch zwei Nitrogruppen in das Molekül eingeführt werden.

I υ üon Verb i ndungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Au.">-

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Li₁. ■

druck "Alkylrest" unverzweigte und verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Spezielle Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tertrButylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und tertrButoxygruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkylmercaptoreste sind die Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Isopropylmercapto- und Butylmercaptogruppe. Der Ausdruck "HaIogenatom" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome, Spezielle Beispiele für Cycloalkylreste sind die Cycloprqpyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe. Spezielle Beispiele für niedere Alkenylreste sind die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl- und Crotylgruppe. Spezielle Beispiele für die Polyhalcgenalkylreste sind die 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2-Chlor-2,2-difluoräthyl- und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe. Spezielle Beispiele für substituierte Phenylgruppen sind Halogenphenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl- und Nitrophenylgruppen. Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe, die durch verbindende Reste Rh und R,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden, sind Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin. Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste Rg sind die Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Morpholinyl-, Epoxyäthyl-, 1,3-Epoxypropyl-, Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxacy clohexy 1-, 1, ll-Dioxacyclohexyl-, Tetrahydrothienyl-, Thiacyclohexyl-, Pyrrolyl-, Pyraaolyl-, Imidaüolinyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Puryl-,

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_ C —

Pyranyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxazinyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl- und 1,4-Benzodioxanylgruppen und deren durch niedere Alkylreste substituierte Derivate. Die Alkylengruppe der allgemeinen Formel CHp_n oder CH bedeutet unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppen, wie die Methylen-, Äthylen-,, 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen- oder Trimethylengruppe.

Es sind bereits einige Verfahren zur Herstellung einiger Nitro-"chinazolinone bekannt; vgl. britische Patentschrift 1 251 600 und kanadische Patentschrift 892 593. Bei diesen bekannten Verfahren müssen nitrosubstituierte Benzophenonderivate eingesetzt werden, die entweder nicht oder nur schwer zugänglich sind. Häufig sind die Nitrobenzophenone auch wenig reaktionsfähig.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Chinazolinone der allgemeinen Formel III

NO₂ I ° ·
^n^H2n"

R₇

in der R„, R, und η die vorstehende Bedeutung haben und R₇ ein aromatischer oder nicht aromatischer 3 bis 6-gliedriger- heterocyclischer Ring ist, der noch eines oder zwei Stickstoff-_s Sauer stoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthält _s und der

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gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist und wobei Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Benzol- oder Cyclohexanringea miteinander verbunden sein können, sind neue Verbindungen.

Diese neuen Chinazolinone der allgemeinen Formel III können auch nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Gemäß einer Ausführungsform zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₂ p

■£&■

/ , 0
NO₂ £

in der R₂ und R, die vorstehende Bedeutung haben» mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

^R7-^Cn^H2n-°^H

in der η und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, umgesetzt. Die ■Umsetzung kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Man kann auch zunächst die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Kondensationsmittel in einem Lösungsmittel unter

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Bildung eines Metallsalzes umsetzen und anschließend das gebildete Metallsalz mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel V kondensieren.

Als reaktionsfähige Ester der Verbindung der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäureester, wie das Chlorid, Bromid oder Joelid, oder ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester, Trichlormethansulfensäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet.

Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Quecksilber(II)-chlorid.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Monochlorbenzol, Amide,wie Dimethylacetamid, Diäthylacetamid und Dimethylformamid, Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Dimethylsulfoxid. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des eingesetzten reaktionsfähigen Esters und dem verwendeten Kondensationsmittel ab.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Nebenprodukt bildet sich bei dieser Umsetzung

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im allgemeinen auch ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der Rp, R,, η und R„ die vorstehende Bedeutung haben. Die Abtrennung der Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel III von den Verbindungen -der allgemeinen Formel VI kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation. _: '

Eine andere Ausführungsform besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

W
NH-C_nH_2n-R7

in der R₂, R,, η und R₇ die vorstehende Bedeutung haben und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, mit einem Carbaminsäure ester, einem Carbaminsäurehalogenid, Cyansäure oder deren Salz.

Die Umsetzung mit einem Carbaminsäureester oder Carbaminsäurehalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinkchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung mit Cyansäure oder deren Salz

309811/1176 ί

wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt.

Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Carbaminsäureester sind Methylcarbamat, Äthylcarbamat, Isopropylcarbamat und Benzylcarbamaf. Ein Beispiel für ein verfahrensgemäß eingesetztes- Carbaminsäurehalogenid ist Carbamylchlorid.

Beispiele für die Salze der Cyansäure sind Natrium-.und Kaliumcyanat.

Die Reaktionstemperatur bei diesem Verfahren hängt von der Art der die NCO-Qruppe enthaltenden Verbindungen ab.

Eine weitere Ausführungsform besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-a

NO-

NH ' (Vll-a) NH-C_nH_2n-R₇

in der R₂, R-, η und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

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in der Y und Z ein Chloratom, einen niederen Alkoxyrest, eine
Benzyloxygruppe, einen niederen Alkylmercaptorest, eine Trichlormethyl- oder eine 1-Imidazolylgruppe bedeutet. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und
eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden.

Beispiele für bevorzugt verwendete Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel VIII sind Phosgen, Chlorkohlensäuremethylester,
Chlorkohlensäureäthyleater, Chlorkohlensäureisopropylester,
Chlorkohlensäurebenzylester, Chlormercaptoameisensäureäthyleater, Trichloracetylchlorid, Hexachloraceton oder 1,l'-Carbonyldiimidazol.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel aind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pyridin, Diäthylather, Diisopropylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloräthan und Dimethylformamid.

Beispiele für geeignete basische Kondensationsmittel sind
anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin.

Die Reaktionstemperatur, die von der Art des eingesetzten Kohlensäurederivats abhängt, kann bei etwa Raumtemperatur bis zum
Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen.

Eine weitere AusfUhrungsform zur Herstellung der Nitrochinazoli-

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none der allgemeinen Formel III besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

N-CO-O-X₂ ^(IX) ^N02 ο Ho ^Χχ3

in der R₂V R-r* ⁿ und ^R ₇ die vorstehende Bedeutung haben und Xj, Xw und X, Halogenatome darstellen, mit Ammoniak. Die bevorzugten Halogenatome sind Chlor- und Bromatome. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, 2-Äthoxyäthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid sowie deren Gemische. Ammoniak wird zum Reaktionsgemisch als Gas, als Lösung in Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol, als flüssiges Ammoniak oder als Ammoniumsalz,.wie Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbamat oder Ammoniumphosphat zugegeben. Aus dem Ammoniumsalz entwickelt sich während der Umsetzung Ammoniak. Bei Verwendung eines Ammoniumsalzes kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bereits bei Raumtemperatur. Gegebenenfalls kann sie bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird

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das Reaktionsgemisch erhitzt. _s

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind neu. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Chinazolinderivate. Diese Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII-b

in der Rp, R^,η und Ry die vorstehende Bedeutung haben, mit der entsprechenden Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel X

X₂ — C-COOH

in der X., Xp und X, die vorstehende Bedeutung haben» hergestellt werden. Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate der Trihalogenessigsäure sind die Säurehalogenide und -anhydride.

Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel III besteht in der Umsetzung einer Verbin-

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dung der allgemeinen Formel XI

(XI)

in der Rp, R,, η und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Oxidationsmittel sind Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat, Mangandioxid, Magnesiumdioxid und Natriummetaperjodad. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser und deren Gemische.

Die Oxidationsreaktion vird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel XI kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

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^R2N?s^ CH-OH

NO.

(XII)

NH-C_nH_2n-R₇

in der !*£, R,, η und R₇ die vorstehende Bedeutung haben, mit e'inem Carbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid, Cyansäure oder deren Salz hergestellt werden. Bei der Umsetzung mit einem Carbaminsäureester, wie Methylcarbamat, Äthylcarbamat oder Benzylcarbamat, oder einem Carbaminsäurehalogenid, wie Carbamylchlorid, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinkchlorid, und unter Erhitzen durchgeführt. Bei der Umsetzung mit Cyansäure oder deren Salz, wie Natrium- oder Kaliumcyanat, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchgeführt.

Die Chinazolinone der allgemeinen Formeini und III sind wertvolle Arzneistoffe mit insbesondere antiflogistischer und analgetischer Wirkung. Ferner haben diese Verbindungen antivirale Eigenschaften. Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind wertvolle Arzneistoffe mit antiviraler, antiflogistischer und analgetischer Aktivität. Somit betrifft die Erfindung auch diese Verbindungen, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

/iach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich z.B. folgende Mitrochinazolinone herstellen:
¹l-Phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

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4-(o-Chlorphenyl)-6-nitro-2( IH)-chinazolinone i|-(m-Mitrophenyl)-6-nitro-2(lH)~chinazolinon, 4-(2-Pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 4-(3-Pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_s i»-(4-Pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, ⁱi-(5-Nitro-2-furyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_> 4-(5~Methyl-2-thienyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 4-(2-Pyrimidinyl)~6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 4-Cyclohexyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Methyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Äthyl-ⁱl-phenyl-6-nitro-2 (IH) -chinazolinon, l-Äthyl-ⁱJ-(m-nitrophenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Äthyl-ⁱ}-phenyl-6-nitro-7-methyl-2 (IH) -chinazolinon, l-Äthyl-¹l-(in-nitrophenyl)-6,8-dinitro-2( IH)-chinazolinon, 1-Äthy1-4-(m-nitropheny1)-6-methylsulfonyl-8-nitro-2(IH)-chinazolinon,

l-Äthyl-ⁱl-phenyl-6-methoxy-7-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Äthyl-4-cyclohexyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-Isopropyl-(4-m-nitro-pheny1)-o-nitro-T-methyl^(IH)-chinazolinon,

1-tert.-Butyl-4-phenyl-6-nitr0-2(IH)-chinazolinon, l-Allyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Benzyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(o-Chlorbenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Co-Methylbenzy])-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(o-Mftthoxybenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon,

3 O 9 8 1 1 Π 1 7 6

l-(m-Nitrobenzyl)-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_# l-(p-Nitrobenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclopentyl-ⁱi-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexyl-i<-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexyl-i|-(2-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclopropylmethyl-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_l 1-Cyclopropylmethyl-¹J-(o-chlorphenyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Cyclopropylmethyl-4-(2'-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclopropylmethyl-'l-cyclohexyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclopentylmethyl-^-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclopentylmethyl-ⁱl-(m-tolyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-ⁱl-(o-chlorphenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon l-Cyclohexylmethyl-ⁱ}-(m-nitrophenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_i . l-Cyclohexylmethyl-4-(p-methoxyphenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-'l-(m-nitrophenyl)-6-trifluormethyl-8-nitro-•2(lH)-chinazolinon,

l-Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-methoxy-7-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-ⁱ}-phenyl-6-methylmercapto-7-nitro-2 (IH)-chinazolinon,

l-Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-nitro-7-methyl-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-4-cyclohexyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Cyclohexylmethyl-i)-(i|-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 1-Cy c lohexylmothy !-'!-(5-methyl-2-thienyl)-6-nitro-2( IH)-chinazolinon,
1-Cy cl chexyl methyl-'l-(5-nitro-2-thienyl)-6-nitro-2 (IH)-chi nazoli-

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-/17 -

1-Cyclohexylmethyl-^-^-nitro-2-furyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Cycloheptylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 1-Cyclooctylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Gyclohexyläthyl)-ⁱJ-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 1-Methoxymet hy l-^l-phenyl-o-nitr ο-2 (IH)-chinazolinon, l-Äthoxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Isopropoxymethyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-Methoxymethy1-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-(2-Äthoxyäthyl)-4-pheny1-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-(2-Isopropoxyäthyl)-k-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Vinyläthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Allyloxymethyl-^-phenyl-o-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-Methylthiomethy1-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Methylmercaptoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Isopropylmercaptoäthyl)-ⁱ)-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolihon, 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-(2,2,2-TrifluoräthylH-(m-nitrophenyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon,

l-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Pyrrolidinoäthyl)-JJ-phenyl-6-nitro-2( IH) -chinazolinon, l-(2-Piperidinoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Morpholinoäthyl)-^-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-Dimethylcarbamoylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-r Diät hy lcarbamoylraet hy l-4-phenyl-6-ni tr o- 2 (IH) -chinazolinon, l-( 2-Diäthylcarbamoyliithyl)-4-phenyl-6-riitro-2( IH)-chinazolinon, l-Pyrrolidinocarbonylmethyl-^-phenyl-o-nit-.r ο-2 (IH)-chinazolinon,

3 0 9 8 11/117 6

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1-Piperidinocarbonylmethy1-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, 1-(2,3-EpoxypropylH-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-(2,4-Epoxybutyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinone l-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 1-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-8-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Tetrahydropyra,n-2-ylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

l-^Tet r ahy dr of uryl-4-phenyl-6-nitro-2( IH)-chinazolinon, 1-Tetrahydropyran-2-yl-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-Tetrahydropyran-2-ylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

l-(2-Tetrahydrothienylmethyl)-¹l-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-Purfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-(2-Thenyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_l 1-(5-Methy1-2-thieny!methyl)-k-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(l,4-Dioxacyclohexylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

1- (I₁ il-Benzodioxan-2-ylmethy I)- 4-phenyl-6-nitro-2 (IH) -chinazolinon,

l-(2-Pyrrolidinylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(2-Peperidylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(3-Piperidylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, l-(l-Methyl-2-piperidylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

1-(!-Methyl-1,2,3, b-tetrahydro-'l-pyridyl-methylJ-^-pheny 1-6-ni tro-2( 111)-chinazolinon,
l_ (2-Pyrro Iy line t hy 1) -4-phenyl- 6 -n i t vo- 2 (III) - china ?,o 1 inon ,

rinnfiii/1176

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l-(l-Methyi-2-pyrrolylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, l-(2-Pyridylmethyl)-¹i-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, 1- (3-Pyridylmethyl) -il-phenyl-ö-nitro-^ (IH) -chinazolinon, l-(4-Pyridylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon und l-(2-Pyrazinylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon.

Es ist bisher in der Literatur nicht beschrieben, daß die Chinazolinone der allgemeinen FormelnI und XI oder'analoge Verbindungen antivirale Eigenschaften besitzen.

In dem Buch von L. Weinstein, "Pharmacological Basis of Therapeutics", L.S. Goodman & A. Gilman, "McMillan Company, 1970, S. 1305-1307, sind einige Verbindungen mit antiviralen Eigenschaften beschrieben, die bereits in der Klinik angewendet werden, z.B. 5-Jod-2'-desoxyuridin (Idoxuridin), Adamantyl-(l)-amin (Amantadin) und N-Methylisatin-ß-thiosemicarbazon (Methisazon). Die Wirkung von Idoxuridin ist jedoch auf Viren des DNA-Typs beschränkt,. wie Herpes simplex und Vaccinia. Die Anwendung erfolgt lokal. Die Verbindungen sind sehr toxisch. Die einzige klinische Verwendung für Amantadin besteht in der Vorbeugung von A₂~Influenzavirus-Infektion. Diese Verbindung hat starke Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem,und deshalb muß die Verabfolgung vorsichtig erfolgen.

F4ethisazon wurdo zur Behandlung von Pockeninfektion vorgeschlagen, doch befindet sich die Verbindung noch in der klinischen Untersuchung. AIo Nebenwirkungen wurden Erbrechen, Dermatitis und

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Gelbsucht berichtet.

Die Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel I können zur Behandlung und Unterdrückung von Vireninfektionen verwendet werden, die durch Viren des DNA-Typs, wie Viren der Poxvirusgruppe, ' Adenovirusgruppe, Herpesviren, Papova-Virusgruppe, Picodna-Viren, Viren des RNA-Typs. wie Myxo-Viren, Paramyxo-Viren, Arbo-Viren, Picorna-Viren, Reo-Viren, und Rhabdo-Viren^ und andere onkogene Virusarten, wie Leuko-Viren und Heptatitis-Viren, verursacht werden. Sie können auch zur Behandlung anormaler Zustände eingesetzt werden, die beim Impfen mit abgeschwächten lebenden Viren (Lebendvaccinen) verursacht werden.

Die Nitrochinazolinone können in. sehr niedriger Konzentration die Vermehrung von Vaccinia-Virus in-Gewebekulturen unter Verwendung von Hühnerembryofibroblasten oder HeLa-Zellen hemmen. Ferner haben sie eine vernachlässigbare Cytotoxizität*. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr sicher und wirksam als antivirale Mittel. Beispielsweise hat die Verbindung Nr. 3, die in Tabelle I aufgeführt ist (vergl. Beispiel 11) einen Wert für die minimale Hemmkonzentration (MIC) von 0,1 ug/ml und einen Wert für die minimale toxische Konzentration (MTC) von 100 ug/ml. Deshalb hat der chemotherapeutische Index (MTC/MIC)- der Verbindung Nr. J> den Wert 1000. Die MIC von Methisazon, das als Arzneistoff z\xv Behandlung der Pockeninfektion verwendet wird, beträgt 5 und die MTC beträgt 20. Somit hat. der chemotherapeu-

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■ - 21 -

tische Index dieser Verbindung den Wert. 4. Die Verbindung Nr. ist damit 25Omal sicherer als Methisazon. In dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Erfindung dem Methisazon überlegen, da ihr chemotherapeutischer Index wesentlich höher liegt als der von Methisazon; vgl. Tabelle I.

Die antivirale Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde auch durch in-vivo Versuche bestätigt.

Bei der intranasalen Infektion von Mäusen mit Vaccinia-Virus sterben alle Mäuse der unbehandelten infizierten Kontrollgruppe innerhalb 12 Tage, während die mit einer oralen oder subcutanen Dosis von 100 mg der Verbindungen Nr,3, Nr. 10 oder Nr. 12, zweimal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen behandelten Mäuse überleben. Außerdem können keine Nebenwirkungen bei den behandelten Mäusen beobachtet werden. Auch in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Erfindung dem Methisazon als antivirales Mittel überlegen. Die Verbindungen der Erfindung stellen damit einen bedeutenden Portschritt in der Entwicklung antiviraler Mittel wegen ihrer hohen Wirksamkeit und sehr niedrigen Toxizität dar.

Als antivirale Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder allein oder in Form von Arzneimitteln in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die Arzneimittel für die Humanmedizin können enteral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für bevorzugte Exzipientien, die gegenüber den

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Nitrochinazolinonen inert sind, sind Wasser,Gelatine, Lactose, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Talkum, Vaseline, pflanzliche öle, Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol, Pflanzengummen, Polyalkylenglykole und andere bekannte Exzipientien für Arzneimittel. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pulvern, Dragees (mit Zucker dragierte Tabletten) Kapseln, Suppositorien, Flüssigkeiten, Elixiren, Emulsionen, Suspensionen, Syrupen, Schokolade, Bonbons, Getränken, Kaugummi und dergleichen vorliegen. Gegebenenfalls werden sie sterilisiert und sie können auch andere Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Anfeuchtemittel, Netzmittel oder Puffer. Ferner können die Arzneimittel noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten, z.B. andere Antivirenmittel, chemotherapeutische Verbindungen, Antibiotika, Antjjhlogistika, Antipyretika, Analgetika und Enzympräparate.

Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Sie können zusammen mit einem viralen Inhibitor, wie Interferon, oder einem Interferon-Inducer, verabfolgt v/erden. Die Arzneimittel sollen mindestens 0,156 des Wirkstoffes enthalten.

Die Arzneimittel der Erfindung können enteral, parenteral oder in Form von nasalen oder oralen Aerosolpräparaten verabfolgt werden. Die Arzneimittel der Erfindung sind auch wertvoll zur Vorbeugung und Bekämpfung viraler Infektionen bei lokaler Anwendung, z.B. in Form von Salben, Lotionen, Cremen, Spray rs und Tropfen.

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•'23-

Die Wirkstoffmenge in diesen Arzneimitteln oder -präparaten ist «derart, daß die Tagesdosis 0,2 bis 200 mg/kg beträgt.

Die Verbindungen der Erfindung sind nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von Vireninfektionen geeignet, z.B. bei Haustieren, wie" Rindern, Pferden, Schweinen, Schafen und Kaninchen, sowie bei Geflügel, wie Hühner, Truthühner und Wachteln, sowie bei Haustieren, -wie Hunden, Katzen und Kanarienvögel.

Die anzuwendende Dosis der Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Art der Verbindung, der Art der kombinierten Arnzeistoffe, der Art des Virus, der Schwere der Krankheit, dem zu behandelndem Tier, dem Körpergewicht, der Dauer der Behandlung und der Art der Verabfolgung. Die Tagesdosis beträgt im allgemeinen 0,2 bis 400 mg/kg.

Die Verbindungen können systemisch, d.h. parenteral oder nicht parenteral, und lokal, z.B. durch Inhalation, lokaler Anwendung oder Eintropfen in das Auge, in geeigneter Herstellungsform für diese Anwendung, z.B. als Flüssigkeiten, Salben, Pulver, ■Granulaten, Brei, Plätzchen, Kapseln, Tabletten,unter Zusatz der vorgenannten Lösungsmittel, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel verwendet werden.

Zur Verwendung in dor Veterinärmedizin werden die Verbindungen Oer liri':in<JuriE entweder allein oder im Gemisch mit Trinkwasser

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oder Futter in mischbarer Form verwendet. Bei der letztgenannten Anwendung bestehen diese Mittel aus einem oder mehreren der Verbindungen der Erfindung und anderen Verbindungen, einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Magermilch, genießbaren ölen, Syrup,Getreide, grenzflächenaktiven Verbindungen, Emulgatoren, genießbaren Trägerstoffen, wie genießbarem Pulver, handelsüblichem Tierfutter, Konzentraten und Futterzusätzen.

Die vorstehend beschriebenen Tierfutter, Konzentrate und Futterzusätze können unvollständig und vollständige Tierfutter sein, die z.B. Mineralsalze, Vitamine, Antioxidationsmittel, Antibiotika, Chemotherapeutika, Wuchsstoffe und Coccidiostatika enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,36 g l-Methyl-'l-phenyl-2(lH)-chinazolinon in 13 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Kühlung mit einem Eis-Kochsaizbad tropfenweise und unter Rühren mit einem Gemisch aus 0,5 ml rauchender Salpetersäure und 0,6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 0 C gerührt. Danach wird das Gemisch unter Rühren auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Die Gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und

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getrocknet. Das Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chormatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält das l-Methyl-ⁱi-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom P. 265 bis 266⁰C.

In ähnlicher Weise werden bei Verwendung der entsprechenden Ausgangschinazolinone folgende Nitrochinazolinone erhalten:

4-Phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon₁ P. > 300⁰C, ¹l-(o-Chlorphenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon₎ P. > 300⁰C, 4-(m-Nitrophenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. > 300°C, 4-Cyclohexyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. > 28O°C, iJ-(2-Pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. > 300⁰C, 4-(2-Pyrimidinyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. > 28O°C, l-Äthyl-i*-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazplinon, P. 2l4-215°C, l-Isopropyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. 189--19O⁰C, l-tert.-Butyl-i|-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P.2O4-2O5°C, l-Allyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. 2O1-2O2°C, l-Benzyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P.173-17^⁰C, l-(o-Chlorbenzyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P.182,5-183°C,

l-(o-Methylbenzyl)-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinaaolinon, P.2OO-2O1°C,

l-(p-Nitrobenzyl)-^-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. 211-212°C,
l-Cyclopropylmethyl-¹l-phenyl-6-nitro-2(lH)-c}vLnaiiolinon,

P. 172-173°C,

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-/26 -

l-Cyclopropylmethyl-ⁱl-(o-chlorphenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon_> F. 165-166⁰C, l-Cyclopropylmethyl-4-(2-pyridyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. 170-171⁰C₁ l-Cyclopentylmethyl-^-phenyl-6-nitro~2(lH)-chinazolinon, F.200,5-201,5°C, l-Cyclohexylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. 201-202⁰C,
"l-Cycloheptylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F.143-

l-Cyclooctylmethyl-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. I30-

l-(2-Cyclohexyläthyl)-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

F. 161J-165°C, l-Cyclohexyl-'t-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. 186-187°C, l-Methoxymethyl-^-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F.192-

l-Äthoxymethyl-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F. 162-163°C, l-(2-Isopiⁱopoxyäthyl)-ⁱt-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

F. 119-12O°C, l-(-2-Vinyloxyäthyl)-i(-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, F.152-

l-Methylmercaptomethyl-'l-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

F. 166-167⁰C, 1- (2-Me t hy liner cap tout hy I)-^l -phenyl—6-nitro-2(lII)-chinasolinon,

F. 1'10,5-1'11,¹J⁰C, l-(2_}2,2-Trifluoräthyl)-^-phenyl-6-nitro-2(lII)-chii_ia::ollnon_J

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F. .195-196⁰C,

-'27 -

¹1- (2,2,2-Trifluoräthyl) -4-(m-nitrophenyl)-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, P. 2O5-2O6°C,

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon braunes öl,

l-(2-Piperidinoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2( IH)-.chinazolinon, P. i06-107°C,

l-(2-Morpholinoäthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon," P. 80⁰C,

l-(2-Diäthylcarbamoylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lII)-chinazolinon, P. 15O,5-151°C,

l-Pyrrolidinocarbonylmethyl-ⁱt-phenyl-6-nitro-2 (IH)-chinazolinon, P.

l-Tetrahydrofurfuryl-i|-phenyl-6-nitro-2( IH) -chinazolinon, P. 149-15O°C,

1-Tetrahydropyr an-2-ylmethyl-i|-phenyl-6-nitro-2( IH)-chinazolinon, F. 185-186°C,

Beispiel 2

Eine Lösung von 6,7'J g l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-4-phenyl-2(HI)-chinaaolinon in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Kühlung mit einem Eisbad tropfenweise und unter Rühren mit einem Gemisch aus 3.ml rauchender Salpetersäure und 4 ml konzentrierter Ccbviefölsäure versetzt. Wach dreistündigem Rühren bei Raumt'-inperfjtu}· wird dos Heaktionugomiuch in '100 g zerstoßenes Eis < i ngerühj-L . Dio gebi] 'Jcte \ie.iha Fällung wird abf iltr:5ert, m:i t

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Λ. -

Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-iJ-(m-nitrophenyl)-6-nitro-2(lH)-chinazolinon. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt das weiße amorphe Pulver bei 2O5-2O6°C.

Beispiel 3

Eine Suspension von 3,2 g. lJ-Phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon wird in 50 ml Dimethylformamid mit 0,7 g 50prozentigem Natriumhydrid versetzt und eine Stunde bei 50 C gerührt· Danach werden 3»96 g Tetrahydrofurfurylbromid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird sieben Stunden auf 10O⁰C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemißch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet-und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rote ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird ■eingedampft. Es werden 1,9 g i-Tetrahydrofurfuryl-li-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon und 0,6 g 2-Tetrahydrofurfuryloxy-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon erhalten. Die Verbindungen werden aus Äthanol umkristallisiert. Die erstgenannte Verbindung liefert hellgelbe Prismen vom F. 151-153⁰C, die letztgenannte Verbindung fällt in Form helfeelber Blättchen vom F. ⁰ an.

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Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-Tetrahydropyran-2-ylmethyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon,

P. 186-187⁰C,

l-Furfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon, P. 190-190,5°C, 1-(1,4-Benzodioxan-2-y!methyl)-4-phenyl-6-nitrö-2(IH)-chinazolinon, P. l4O-l4l°C,

1-(l-Methyl-2-piperidy!methyl)-4-phenyl-6-nitro-2(IH)-chinazolinon, P₀

l-(2-Pyridylmethyl)-4-phenyl--6-nitro-2( IH)-chinazolinon,

P.175-176°C, . .

l-(2-Thenyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-bhinazolinon₃ P. 2l8-219°C

Beispiel?

Ein Gemisch von 1,63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino-5-nitrobenzophenon, 3,0 g Carbarainsäureäthylester und 0,2 g Zinkchlorid wird 2 Stunden im ölbad auf 190⁰C erhitzt» Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert»Das Piltrat wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen₉ über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 'Äther gewaschen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das l~Tetrahydrofurfuryl~4~phenyl-6-nitro-2(lH)~chinazolinon vom P₀ ⁰

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Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino-5-nitrobenzophenonimin, 6 ml Triäthylamin und 50 ml Benzol wird tropfenweise unter Kühlung bei 5 bis 10⁰C mit 35 ml einer lOprozentigen Lö> sung von Phosgen in Benzol versetzt. Danach wird das Gemisch

2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml verdünnter wässeriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Chloroform versetzt und der Rückstand unter mäßigem Rühren gelöst. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässerige Lösung weiter mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält das 1-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom F.150-152⁰C,

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 1,63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino-5~nitrobenzophenonimin, 1 ml Chlorkohlensäureäthylester und 20 ml Benaol wird

3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kicselgel mit Chloroform aIn

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Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält das l-Teträhydrofurfuryl-ⁱl-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom P. 150-451⁰C

Beispiel8

Gemäß Beispiel 7» jedoch unter Verwendung von Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol an Stelle von Chlorkohlensäureäthylester, erhält man das l-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom P. 15O-151°C.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 2,36 g 2-(N-Tetrahydrofurfuryltrichloracetamido)-5-nitrobenzophenon, 2,H g Ammoniumacetat, 0,5 g Triäthylamin und 30 ml Äthanol wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden.mit verdünnter wässeriger Ammoniaklösung und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Das unlös-liche Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1-TetrahydrofurfuryltJ-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom P. 15O-152°C.

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Beispiel 10

Ein Gemisch aus 3_#^2 g 2-(2-Thenylamino)-5-nitrobenzhydrol, 6 g Carbaminsäureäthylester und 0,5 g Zinkchlorid wird 2 Stunden •im ölbad auf l80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktipnsgemisch in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das l-(2-Thenyl)-'l-phenyl-6-nitro·* 3,i»-dihydro-2(lH)-chinazolinon. .

Die erhaltene Verbindung wird in 80 ml Dioxan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Kaliumpermanganat in "}0 ml Wasser versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden einige Tropfen Ameisensäure zugegeben. Die erhaltene braune Fällung wird abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft, per RUükßfcftntl wird in Chloroform gelöst» die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Man erhält das l-(2-Thenyl)-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom P. 219-22O⁰C.

Versuch A

Wirkung der Vermehrung von Vaccinia-Virus in Hühnerembryo-Fibroblast-Zellkulturen.

Es'wird das übliche Verfahren der zweifachen Röhrchenverdünnungi- ü

■f.* 309811/1176

methode durchgeführt. In üblicher Weise werden einschichtige Hühnerembryo-Fibroblast-Zellen hergestellt, d.h. 10 bis 11 Tage Hühnerembryonen werden trypsinisiert und danach 3 Tage in Lactalbumin-Hanks-Medium, das 5% Kälberserum enthält, bei 37 C "in einem verschlossenen Röhrchen inkubiert. Sodann wird das

Wachstumsmedium verworfen, und die Zellen werden mit 1,1 χ 10 Plaques bildenden Einheiten (PPU) von Vaccinia-Virus IHD-Stamm pro Röhrchen infiziert,

Der erhaltene infizierte einschichtige Zellrasen wird mit" Lactalbumin Eagle"s-Medium versetzt_s das 2% Kälberserum enthält. Ferner wird die entsprechende Menge der au untersuchenden Verbindung zugegeben. Nach dreitägiger Inkubation bed 37°C werden unter dem Mikroskop cytopathogene Effekte (CPE) beobachtet. Die antivirale Aktivität der zu untersuchenden Verbindung wird, ausgedrückt durch die minimale Hemmkonaentration (MIC₅ ug/ml) und ihre toxische Wirkung durch die minimale toxische Konzentration (MTC₁ yg/ml).

Die Ergebnisse mit einer Anzahl von Nitrochinazolinonen der allgemeinen Formel I sowie mit Methisazon sind in Tabelle I zusammengestellt. Sämtliche Verbindungen sind dem Methisason hinsichtlich ihres chemotherapeutischen Index (MTC/MIC) überlegen.

3>

SS1 1 /1

Tabelle

Verbindung Nr. (vgl. Tabelle IV)	MIC (yg/ml)	MTC (yg/ml)	MTC/MIC
1	0,1	100	1000
2	0,1	100	1000
3	0,1	100	1000
4	0,1	100	1000
VJI	0,2	> 100	> 500
6	0,2	- . 50	250
7	0,2	> 100	> 500
8	0,25	5	20
9	0,25	5	20
10	0,6	25	40
11	1,0	100	100
12	1,25	> 100	> 80
13	5,0	> 100	> 20
14	5,0	> 100	> 20
15	5_r0	> 100	• > 20
16	5,0	> 100	> 20
17	5,0	> 100	> 20
18	5,0	50	10
19	5,0	50	10
20	5,0	50	10
Methisazon	5,0	20	4

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VersuchB

Therapeutische Wirkung bei experimentell erzeugter Vaccinia-Infektion an Mäusen.

■ 3 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm werden für die Versuche verwendet. Jedes Tier wird intranasal mit 2,2 χ 10 -Plaques bildenden Einheiten (PPU) von Vaccinia-Virus IHD-Stamm ■ infiziert. Sodann wird jedes Tier -2, k_t 16, 28, Ίο, 52, 64, 76, 88 und 100 Stunden nach der Infektion oral oder subcutan mit der au untersuchenden Verbindung behandelt. Die Mäuse werden 12 Tage lang nach der Infektion beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Die Verbindungen Nr. 3» 10 und 12 sind Methisazon Überlegen, dta sie nicht nur sehr wirksam öind» sondern auch keine Nebenwirkungih zeigen, Beispielsweise ist die akute Toxizität der Verbindung Nr. 12 bei intraperitonealer Injektion in Mäuse erheblich niedriger als die von Methisazon. Dies geht aus Tabelle III hervor. Bei den mit Methisazon behandelten Mäusen wurden bei der Sektion starke gastro-duodenale Hämorrhagie und intestinale Ulzeration beobachtet. Bei den Nitrochinazolinonen konnten keine derartigen Nebenwirkungen beobachtet wer- · den.

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Tabelle

II

Verbindung	Überlebensrate %	S.C.
	p.o.	100
Nr. 3	100	100
Nr. 10	- '	100
Nr. 12	-	100
Methisazon	100	0
infizierte unbehan- delte Kontrollgruppe	0

Für jeden Versuch wurden 8 Mäuse verwendet. Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg entweder oral oder subcutan -2, 4, 16* 28, ΊΟ, 52, 6H, 76, 88 und Stunden nach der Infektion mit dem Virus verabfolgt.

Tabelle III

	—. .— _m Zahl der überle- , Zahl der unter- benden Tiere suchten Tiere	Methisazon
Dosis mg/kg	Verbindung Nr.12	3/5 0/5
1000 2000	5/5 H/5

Als Versuchstiere wurden männliche Mäuse vom ddN-Stamm mit einem

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-' 37 -

Körpergewicht von 17 bis 20 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden als Suspension in 0,5prozentiger Carboxymethylcellulose intraperitoneal verabfolgt. Die Tiere wurden 7 Tage lang nach der Verabfolgung beobachtet.

Tabelle IV

Chemische Struktur der in Tabelle I bis III aufgeführten Verbindungen

Verb. Nr.	1	- ^Ri	NO₂- Stellung	^R2	ν ■
2	-CH₂ -(S)	6-	H	-ο
3	"Θ	It	It	It.
4	-CH₂ -<h)	ti	Il	It
5	-CH₂ Yh)	It	It	Il
6	-CH₂-T)	It	ti	II
7	-CH₂^	Il	ti	Il
8	-CII₂-Q	Il ■	Ii	Il
	-CH₂-O	ti	Il	" Il
9	Cl
10	-CH₂-P	ti	ti	It
-CH₂-O.	ti	Il	Il

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Tabelle IV (Fortsetzung)

Verb. Nr.	^Rl	NO₂- Stellung	^R2	*3	Cl
11	-CH₂^	Il	It	It	-<H>
12	-CH₂^	Il	Il	It	-O
13 14	-CH₂CH₂ -^h) CH₃ -CH₂CH₂-O-CHfT CH₃	Il Il	Il ti	It Il
15	C₂H₅ * -CH₂-CON^ C₂H₅	6-	H	-O
16	-CII₂^	Il	Il	Il
17	-CH₂CH₂-O-C₂H₅	Il	Il	Il
18	-CH₂^	Il	Il
19		Il	ti
20	-CH₂SCH₃	Il	Il

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Claims

Patentansprüche

1.!Verfahren aur Herstellung von Nitrochinazolinonen der allgemeinen Formel I

(D

in der fL ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrestj einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylnieder-alkylrest, einen niederen Alkoxyalkylrest ₉ einen niederen Alkenyloxyalkylrest, einen niederen Alkylmercaptoalky!rest, einen niederen Polyhalogenalkylrest, einen Rest der allgemeinen Formel . . ■

-^Cm^H2nf< oder -^Cm^H2nf^C0I\

^Xr5 \

bedeutet, wobei m den Wert 1, 2 oder 3 hat und R^ und R₁- nie-.dere Alkylreste darstellen oder zusammen'mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten oder.durch einen niederen Alkylrest substituierten 3-bis 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten kann, oder R, einen

Rest der all gern ο inen Formel "C_n ¹¹Pn^-^o ^bedeutet> ^{in der n den} ' Vieri Ο, 1, 2 odc-j' 3 hat und Rg eine Phenyl- oder substituiert PhonyIgruppe oder ein aromatischer oder nicht aromatischer

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-HO-

3- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der eines oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthält und der durch eine oder zwei niedere Älkylreste substituiert sein kann, und wobei Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Benzol- oder Cyclohexanringes miteinander verbunden sein können, R₂ ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylmercaptorest, einen niederen Alkylsulfonylrest, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R₇, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen Cycloalkylrest, eine Pyridyl-, Puryl-, Nitrofuryl-, Thienyl-, Nitrothienyl-, Methylthienyl- oder Pyrimidinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinon der allgemeinen Formel II

W ^N

k^jA (ID

I °
^Rl

in der R₁, R_ und R, die vorstehende Bedeutung haben, nitriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrierung mit verdünnter Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Mischsäure (z.B. Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure in Schwefelsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Phosphorsäure, Kaliumnitrat mit Schv/efelsäure, Kupfer(II)-nitrat mit Essigsäureanhydrid, einem Acylnitrat, wie Acetylnitrat oder BenzoyInitrat,

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Distickstoff pent oxid, Tetranitromethan oder· Nitroniumtetraf luor borat durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in der FL ein Wasserstoffatom_s einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkyl-nieder-alkylrest, einen niederen

alkyl

Alkoxy/rest, einen niederen Alkylmercaptoalkylrest, einen niederen Polyhalogenalkylrestj eine Tetrahydrofurfurylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel

-^Cm^H2nf^H

bedeutet, wobei m den Wert 1, 2 oder 3 hat und Rj und R' niedere Alkylreste darstellen, oder R. einen Rest der allgemeinen Formel -C ,Hp !"R^:¹ bedeutet, in der n' den Wert 1, 2 oder 3 hat und Rg¹ eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt, Rp ein Wasserstoffatom und R~ eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, einen Cycloalkylrest, eine Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyrimidinylgruppe bedeutet.

4. Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel III

Ro ^R3
NOo T^⁰ -("Π

R₇

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- H2 -

22A2375

in der R„, R, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
und R₇ ein aromatischer oder nicht aromatischer 3~ bis 6--gliedri- "· ger heterocycliücher Ring ist, der eines oder zwei Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthält und der
gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiert ist, und₍ wobei die Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung eines Benzol- oder Cyclohexanringes
miteinander verbunden sein können.

5. Nitrochinazolinone nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet,
daß R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Methylmercapto-, Methylsulfonyl- oder Mitrogruppe, R- 'eine Phenyl- oder substituierte } Phenylgruppe, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-nieder-alkyl- » rest, eine Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet, η den Wert 0, ' 1, 2 oder 3 hat und R₇ ein aromatischer oder nicht aromatischer ; 3- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der eines oder 1 zwei Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthält, und

der durch eine oder zwei niedere Alkylreste substituiert sein '."

kann, und wobei Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen ;■'

unter Bildung eines Benzol- oder Gyolohexanringer. miteinander ^

verbunden sein können. ■*

6. Nitrochinazolinone nach Anspruch 't, dadurch gekennzeichnet, ) daß R2 ^e^ⁿ Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- -i rfc-;;t, einen niederen Alkoxyreut, eine Ti'ifluorüiethyl- odc;r ■'..· lUtrogruppe, R. eine Phenyl- oder substituierte Phenyliri'upix^ ,^

309811/1176 U

einen Cycloalkylrest, eine Pyridyl-, Furyl- oder Thiehylgruppe bedeutet, η einen Wert von 1, 2 oder 3 hat und R„ ein 5~ oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen ist.

7· Verfahren zur Herstellung der Nitrochinazolinone gemäß Anspruch H, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R₉ ?3 NO₂ H °

in der R„ und R, die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben,mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V

in der R₇ und η die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

R₃

NOo _n

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in der R_?, FL·, R₇ und η die in Anspruch k angegebene Bedeutung haben und W ein Sauerstoffatom oder eine Irainogruppe· ist, mit einem Carbaminsäureester, einem Carbaminsaurehalogenid, Cyansäure odor deren Salz umsetzt oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII-a

^R3
^R2

(Vll-a)

R₇

in der R-, R.., R₇ und η die in Anspruch ¹J angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VIII

^C=O (VIII)

in der Y und Z jeweils ein Chloratom, einen niederen Alkoxyrest, eine Benzyloxygruppe, einmniedereiAlkylmercaptorest, eine Trichlormethyl- oder l-Imidasolylgruppe bedeutet, umsetzt oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

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l 5 -

R₃

.-'*"*- "N-CO-C-Xp NO₂ I \_χ"

C_nH_2n ² (ix) R₇

in der R_, R, * R₇ und η die in Anspruch ¹I angegebene Bedeutung haben und X₁, X_? und X
Ammoniak umsetzt, oder

haben und X₁, X_? und X, ein Halogenatom darstellen, mit

(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

FO₂ I ° (XI)

. H₇ .

in der R_?, R₇,, R₇ und η die in Anspruch l\ angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

8. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder nach der Bildung eines Metallsalzes der Verbindung der allgemeinen· Formel(IV) in Gegenwart eines Lösungsmitteln durchgeführt wird.

9- Verfahren nach Anspruch 7 (a)_} dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (V) einen Halogenwasserstoffsäureeuter oder einen Sulfonsäureester verwendet.

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10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondensationsmittel Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat oder Quecksilber(II)-chlorid verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie
Benzol, Toluol, Xylol oder Monochlorbenzol, ein,Amid, wie
Dimethylacetamidj Diäthylacetamid oder Dimethylformamid, einen Äther, v/ie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylsulfoxid verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 7 (c), dadurch gekennzeichnet, daß man als Kohlensn'urederivat der allgemeinen Formel VIII Phosgen, Chlorkohlensäuremethylester, Chlorkohlensäureä'thylester, Chlorkohlensäureisopropylester, Chlorkohlensäurebenzylester, Chlorthioameisensäureäthylester, Trichloracetylchlorid, Hexachloraceton oder 1,1'-Carbonyldiimidazol verwendet.

13."Verfahren nach Anspruch 7 (d), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels odor Lösung.·. mittelgcmioches durchsetzt.

I¹L Verfahren nach /\nspruoh 13, dadurch gola.Min:-,oichnot, d.'iß mn η als Lösungsmittel, '!ethanol, ÄthnnoJ _t Lfjopropfinol, tert. -lUitano 1 , ?. -Äf;hoxy:Lthano L, 'iOuraliydfofuran , Γιίυ/ίιη, .Icflon, Pyri.d i.n,

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-/117 -

Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, oder deren ,Gemisch verwendet.

.15. Verfahren nach Anspruch 7 (e), dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel Kaliumpermanganat, Natriumpermanganat, Mangandioxid, Magnesiumdioxid oder Natriummetaperjodat verwendet

16. Verfahren nach Anspruch 7 (e)j dadurch gekennzeichnet,.daß man die Oxidation in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser oder deren Gemisch verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 7 bis 11 und I3 bis 1*1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, in denen Rp, R,, R₇ und η die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.

19. Verfahren nach Anspruch 7 bis 12 und 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, .daß man Verbindungen einsetzt, in denen Rp, R,, R₇ und η die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung haben.

20. Arzneimittel mit Antivirenaktivität, enthaltend ein Nitroch.ln?ii;ol3non (*om?iß Anspruch 1 und übliche. Trügerritoffe und/oder

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Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

21. Arzneimittel gemäß 20, enthaltend ein Nitrochinazolinon gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R_? ein Wasserstoff atom darstellt und R.. und R-. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

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