CH460010A - Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Säureadditionssalzen.



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannten Acridanderivate der Formel I,
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 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander   Wasser-    stoff oder niedere Alkylreste, oder zusammen einen Polymethylenrest, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethylreste oder niedere   Alkyl-oder    Alkoxyreste bedeuten, R5 den Phenylrest, einen   Biphenylyl-oder    Phenoxyphenylrest oder einen Benzyl- oder Diphenylalkylrest, deren Benzolkerne in allen Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und nie  dere      Alkyls    Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können,

   oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiertem Pyridylrest,   R6    einen niederen Alkylrest, und A einen Alkylidenoder Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vorzügliche antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index besitzen. Die antivirale Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch, z. B. an der Maus, gegenüber dem Columbia-SK-Virus nachweisen, während die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen, z. B. am induzierten Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom der Maus, festgestellt wurde.

   Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Encephalitis, Encephalomyelitis und anderen, sowie zur Behandlung von Neoplasien. Überdies zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze eine mildle, aspirinartige, analgetische Wirksamkeit.



   In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 und R2 unabhängig voneinander, beispielsweise durch Wasserstoff, Methyl-,   Äthyl- oder    n-Propylreste, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste verkörpert oder bilden zusammen z. B. den Tetramethylen-, Pentamethylen oder Hexamethylenrest. R3 und R4 sind unabhängig voneinander, beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-,   Äthyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-,   Athoxy-,    n Propoxy- oder Isopropoxyreste. R5 ist z.

   B. ein Phenyl-, o-Fluor-,   m-Fluor- oder    p-Fluorphenyl-, o-Chlor-, m  Chl'or-    oder p-Chlorphenyl-,   0- oder    p-Bromphenyl-,   o-Jod-, m-Jod- oder p-Jodphenyl-, α,α a-Trifluor-o-    tolyl-,   α,α,α-Trifluor-m-tolyl-,      α,α,α

  -Trifluor-p-tolyl-,    o-, m- oder p-Tolyl-, o-Äthylphenyl-,   p-Athylphenyl-,    p Isopropylphenyl-, o-Methoxy-,   m-Methoxy- oder    p Methoxyphenyl-,   p-Athoxyphenyl-,    p-(n-Propoxy)phenyl-,   p-Is opropoxyphenyl-,      o-,    m- oder p-Nitrophenyl  o-,    m oder p-Aminophenyl-,   o-,      oder      p-Acetamido#    phenyl, p-Dimethylaminophenyl-, p-Diäthylaminophenyl-, p-Äthylaminophenyl-, 2,4- oder 2,5-Difluorphenyl-,   2,3-,      2,4-,      2,5-,    3,4-,   3,5-,    oder 2,6-Dichlor- phenyl-,   2,4-,      2,5-,    oder   2,6-Dibromphenyl-,

        2,3-,      2,4-,    2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Xylyl-, 2,4-Diäthylphenyl-,   2,4-,      2,5-,      3,    oder   3,5-Dimetboxyphenyl-,    2,5-Di äthoxyphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, 2,4,5-Trimethylphenyl-,   Mesityl-,    3,4,5-Trimethoxyphenyl-, 3-Chlor    Sfluorphenyl-,      4-Fluor-oder    5-Fluor-o-tolyl-,   4-Fluor-    m-tolyl-,   2-Fluor- oder      3-Fluor-p-tolyl-,    4-Chlor-, 5 Chlor- oder 6-Chlor-o-tolyl-, 2-Brom-p-tolyl-, 4-Jod-otolyl-, 3-Jod-p-tolyl-,   4,α,α,α-Tetrafluor-o-tolyl-,      4,α,α,α

  -    Tetrafluor-m-tolyl-,   6, a, a, a-Tetrafluor-m-tolyl-,    4-Chlor  α,α,α-trifluor-o-tolyl-,      4-Chlor-α,α,α-trifluor-m-tolyl-,    6  Chlor-α,α,α-trifluo-m-tolyl-, 4-Brom-α,α,α-trifluo-o-tol-    yl-,   4-Brom-α,α,α-trifluor-m-tolyl-,      6-Brom-α,α,α-trifluor-    m-tolyl-, 3-Chlor-6-methoxyphenyl-, 4-Methoxy-o-tolyl-, 4-Chlor-2-nitrophenyl-, 4-Chlor-3-nitrophenyl-, 2-Brom  4-nitrophenyl-,    4-Nitro-, 5-Nitro- und 6-Nitro-o-tolyl-, 2-Nitro- und 3-Nitro-p-tolyl-,   4-Nitro-α,α,αtrifluor-m-    tolyl-,   2-Nitro-α,α,α

  -trifluor-p-tolyl-,    2-Methoxy-5-nitrophenyl-, 2-Methoxy-6-nitrophenyl-, 4-Methoxy-2-nitrophenyl-, 2-Amino-4-methoxyphenyl-,   4,5 -Dichlor-o-    tolyl-, 2,4-Dichlor-6-nitrophenyl-, 2,5-Dichlor-4-nitrophenyl-, 4,5-Dichlor-2-nitrophenyl-, 5-Nitro-2,4-xylyl-, 4-Nitro-2,5-xylyl-, 6-Nitro-3,4-xylyl-,   4-Nitro-α,α,α

  -tri-    fluoro-o-tolyl-, 2-Amino-4,5-dichlorphenyl-, 4-Amino  3 ,5-dichlorphenyl-,      6-Amino-3 ,4-xylyl-,    4-Chlor-2,5-di  methoxyphenyl-,    5 -Chlor-2,4-dimethoxyphenyl-, 5 Chlor-4-nitro-o-tolyl-,   o-Biphenylyl-,    p-Biphenylyl-, p Phenoxyphenyl-, o-(p-Chlorphenoxy)-phenyl-, p-(p Chlorphenoxy)-phenyl- 5-Chlor-2-(p-Chlorphenoxy)phenyl-, Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, p-Methylbenzyl-, p Isopropylbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-,   3 ,4-Dichl orbenzyl-,    Diphenylmethyl-,   1 2-Diphenyl-    äthyl-, 2,2-Diphenyläthyl-, 2,2-Di-(p-chlorphenyl) äthyl-, 2-Pyridyl-,   3 -Pyridyl-,    4-Pyridyl-,   5 -Chlor-2-    pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 6-Fluor-3-pyridyl-, 2 Chlor-3-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-,

   5-Methyl-2-pyridyl-,   6-Methyl-2-pyridyl-,    6-Methoxy-3-pyridyl-, 6-n Butoxy-3-pyridyl- oder 4,6-Dimethyl-2-pyridylrest.



   R6 ist z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylrest.



   A ist als Alkylidenrest z. B. ein Methylen-,   Äth-    yliden-, Propyliden-, Isopropyliden-, Butyliden-, Iso  butyliden-oder    Pentylidenrest, und als Alkylenrest z. B. ein   Sithylen-,    Propylen-,   Äthyl äthyl en-,    Trimethylen-,   Tetramethylen- oder    Pentamethylenrest.



   Die neuen Verbindungen der   Formel    I erhält man, indem man auf eine Verbindung der Formel II,
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 in welcher R1,   Ro,      RQ,    R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen ein niederes Oxoalkan einwirken lässt.



   Niedere Oxoalkane, wie Formaldehyd und Acetaldehyd, werden z. B. in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel II in Reaktion gebracht, Formaldehyd kann auch gelöst in Ameisensäure in der Wärme eingesetzt werden.



   Die Ausgangsstoffe für das   erftndungsgemässe    Herstellungsverfahren, Verbindungen der Formel II werden durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel III,
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 mit Aminen der Formel IV,
H2N-R5 (IV)   in welcher      R1,    R2, R3,   R4,    R5 und A die oben angegebene Bedeutungen haben, erhalten.



   Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III sind durch Umsetzung von Acridan oder substituierten Acridanen der Formel V,
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 in welcher   Rr,    R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkanoylhalogeniden, Alkan  sulfonyioxyalkanoylhalogeniden    oder Arylsulfonyloxyalkanoylhalogeniden in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol oder Toluol, in der Wärme leicht herstellbar. Einzelne Vertreter   dieses    Verbindungstypus, z.B. das 10-Chloracetyl-, das 10-(3-Chlor-pro  pionyl)- und    das   lO-(5-Jod-valeryl)-acridan,    sind bekannt. Eine Anzahl substituierter Acridane der Formel V ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar.



   Amine der Formel IV sind in grosser Zahl bekannt.



   Die nach erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden gewünschtenfalls anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.



  Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab. Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Salze hergestellt werden, das heisst, Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, das heisst keine toxischen Wirkungen ausüben.



  Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor  säune,    Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   PHydroxy-    äthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können peroral,  rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 50 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete   Doseneinheitsformen,    wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10 bis 500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.



   Doseneinheitsformen für die perorale   Anwendung    enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 und 90 % einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Mais stärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie   Magnesium-oder    Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen   (Carbowaxen)    von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

   B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.



   Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffs oder eines geeigneten Salzes   desselben    mit   Polyäthylenglykolen      (Carbowaxen)    von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.



   Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffs in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 10 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.



   Die folgenden Vorschriften sollen die   Herstellung    von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z. B.   10-[N-(3, 4-Dichlorbenzyl)-      glycyl]-9, 9-dimethyl-acridan-hydrochlorid,    werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid), die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g Wirkstoff, z.

   B.   10-[N-(3,4-Dichlor-      phenyl)-glycyi]-acridan,    379,0 g Lactose und der   alkoho-    lischen Lösung von 6,0 g   Gelatine    stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und   0,5    g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000   Dragie-Kernen    presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristallisierter Saccharose, 20,0 g   Schellack,    75,0 g arabischen Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.



   Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden   angebeben.   



   Beispiel    4,0 g (0,009 Mol) 10 10-[N-(2,4-Dichlorbenzyl)-glycyl]- !    9,9-dimethyl-acridan (freigesetzt aus dem Hydrochlorid, Smp.   2350,    unter Zersetzung) werden in 1,6 g (0,030 Mol) 85 % iger Ameisensäure gelöst und mit 2 ml (0,020 Mol) einer 40 % igen Formalinlösung versetzt.



  Unter Rühren bei Raumtemperatur tritt heftiges Aufschäumen ein. Nach dem Nachlassen der Gasentwicklung wird noch während 8 Stunden in einem Ölbad von 100 bis 1100 erhitzt. Nach dem   Abkühlen    versetzt man mit 3 ml 5n Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid versetzt und aus dem Hydrochlorid des 10-[N (2,4-Dichlorbenzyl)-N-methylglycyl]-9,9-dimethyl-acridan mit 20 ml 2n Natronlauge die entsprechende Base freigesetzt. Die Methylenchloridlösung wird mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (3,9 g) wird in 100 ml Äther gelöst und mit 3   ml    3n ätherischer Salzsäurelösung ins Hydrochlorid übergeführt.

   Das   ausge-    fallene Hydrochlorid wird abgenutscht und aus   Methylien-    chlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 3,0 g    10- [N-(2 ,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl- glycyl] -9 ,9-dimethyl-acridan    Hydrochlorid, Smp. 204 bis 2050, unter Zersetzung.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste oder zusammen einen Polymethylenrest, und R5 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethylreste oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, R5 den Phenylrest, einen Biphenylyl-oder Phenoxyphenylrest, oder einen Benzyl- oder Diphenylalkylrest, deren Benzolkerne in allen Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluor methylrest, Nitrogruppen, Aminogruppen und niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkyiamino-,

   Dialkylamino- und Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können, oder leinen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Pyridylrest, R6 einen niederen Alkylrest, und A einen Alkyliden- oder Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, EMI4.1 in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen ein niederes Oxoalkan einwirken lässt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.