DE1445899A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Saeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten SaeureamidenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel
(CH0)
2)
worin R^ Wasserstoff; Halogen, ZoB« Fluor, Chlor oder
Brom, vorzugsweise Chlor? Nitro, Amino; niederes Alkylamino; Phenyl niederes AlkylaminoJ halogensubstituiertes Phenyl niederes AlkylaminoJ durch niederes Alkoxy substituiertes Phenyl niederes Alkylamino und difniederes
Alkylamino, R2 und R, niedere Alkylgruppen9 vorzugsweise MethylJ und η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten.
Brom, vorzugsweise Chlor? Nitro, Amino; niederes Alkylamino; Phenyl niederes AlkylaminoJ halogensubstituiertes Phenyl niederes AlkylaminoJ durch niederes Alkoxy substituiertes Phenyl niederes Alkylamino und difniederes
Alkylamino, R2 und R, niedere Alkylgruppen9 vorzugsweise MethylJ und η die ganze Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten.
1445895.
In der obigen Formel I vorhandene niedere Alkylreste enthalten insbesondere 1-7 Kohlenstoff atome und können gerad —
kettig oder verzweigt sein. Geeignete Reste sind z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Hexyl, Heptyl, usw.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen sich der Substituent R1 in p-Stellung zu der -(CH2)n-Gruppe
befindet. Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der obigen Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Stoffe mit blutdrucksenkender und
analgetischer Wirkung. Sie können z.B. als Hypotensiva und als Analgetika verwendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man das Amid oder das ÜTitril einer Säure der allgemeinen Formel
COOH
(II)
worin R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylamino,
Phenyl niederes Alkylamino, halogensubstituiertes Phenyl
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niedere8 Aj-ky !amino, durch Alkoxy substituiertes Phenyl
niederes Alkylamino oder diniederes Alkylamino bedeutet
und η dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit einer Verbindung der Formel
(III)
worin R2 und R~ dieselbe Bedeutung wie oben besitzen,
in Gegenwart einer Mischung von Phosphorpentoxyd land Phosphorsäure oder von Schwefelsäure umsetzt, erwünschtenfalls vorhandene
nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, letztere erwünschtenfalls in substituierte Aminogruppen überfuhrt und erwünschtenfalls
die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
Die Umsetzung der Amide oder der Nitrile der Formel II mit dem Piperidon der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart einer
von Phosphorpentoxyd mit o-Phosphorsäure durchgeführt.
Auf ein Gewichtsteil des verwendeten substituierten Säureamids oder Säurenitrils setzt man im allgemeinen ungefähr 2-J- his ungefähr
10 (vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 6) Gewichtsteile. Phosphorpentoxyd und ungefähr 2-J- bis ungefähr 10 (vorzugs-
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weise ungefähr 5 "bis ungefähr 6) Gewichtsteile o-Phosphorsäure
ein. Die zur Anwendung gelangende Phosphorsäure kann wasserfrei sein, vorzugsweise enthält sie jedoch eine geringe Menge Wasser,
z.B. bis zu ungefähr 15-#„ Zweckmässig nimmt man die Umsetzung
in einem Temperaturbereich von ungefähr 500C bis ungefähr 160°0
vor» Eine Reakt ions temperatur zwischen ungefähr 8O0C und ungefähr
110 C ist jedoch bevorzugt» Schwefelsäure wird bevorzugt
in wasserfreier Form eingesetzt? sie kann jedoch auch bis zu ungefähr 2% Wasser enthaltene Man setzt zweckmässig ungefähr
0,85 bis 1,2 Gewichtsteile Schwefelsäure pro Gewichtsteil Säureamid
oder Säurenitril ein., Falls die Umsetzung in Gegenwart von
Schwefelsäure vorgenommen wird, empfiehlt sich die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z„B, von Chloroform oder auch
von Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Benzol, Heptan, usw..
Die erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter '
Weise zJo durch Neutralisierung des Reaktionsgemisches mit
Alkali, insbesondere wässrigem Alkali, und Abtrennung des gebildeten Niederschlags isoliert werden»
Vorhandene Nitrogruppen können ZoBo durch Behandlung mit
Wasserstoff In Anwesenheit eines Hydrierungskatalysator8„ z.B.
von Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel, usw0, vorzugsweise
in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie einee niederen Alkanols, zu Aminogruppen reduziert werden« Freie Aminogruppen können in
an sich bekannter Weise durch Alkylierung In substituierte
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Aminogruppen Übergeführt werden, Z.B. können sie mit einem geeigneten
Aldehyd zu einer Schiff'sehen Base umgesetzt werden,
welche anechliessend reduziert wird. Die Reduktion der Schiff·-
eohen Basen kann z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines
oben erwähnten Hydrierungskatalysators vorgenommen werden oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrides, wie Natriumborhydrid
f lithiumaluminiumhydrid, usw., erfolgen. Geeignete
Aldehyde fur diese Umsetzungen sind z.B. Formaldehyd, Benzaldehyd
, Anisaldehyd, 3 »4-Dimethoxy-benzald ehyd, p-Chlorbenaaldehyd,
usw. Verbindungen mit tertiären Aminogruppen können s.B. erhalten werden, indem man die sekundären Amine
nochmals unter den vorstehend angegebenen Bedingungen mit einem Aldehyd umsetzt und anschliessend reduktiv behandelt. Die Einfuhrung
von zwei Alkylresten kann man zweckmässig auch so vornehmen» dass man nitrosubstituierte Verbindungen ohne Isolierung
eines Zwischenproduktes mit der doppelten Menge Aldehyd unter reduktiven Bedingungen umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich
bekannter Velse in Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B,
duroh Umsetzung der Basen mit geeigneten Säuren, vorzugsweise
mit eia·» TJeberschuas der letzteren, in einem inerten Lösungsaitt*l.
Geeignete Säureadditionssalze werden z.B. unter Umeetsung
mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure; oder mit orga- t>IWOh^P Säuren, wie Essigsäure, Citroneneäure, Veinsäure, Milch-
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säure, Benzolsülfonsäure, Toluolsulfonsäure, uswO£) erhalten<,
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z»Bo in Form
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie ZoB0 Wasser,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw„P enthaltene
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.Bο als Tabletten, Dragees, Suppositories Kapseln, oder in
flüssiger Forms ZoB» als lösungen, Suspensionen oder Emulsionen,
vorliegen., Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten
Hilfsstoffe j, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-s, Netzoder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer- Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvolle Stoffe enthalten»
In ein mit Rührer versehenes Gefäss werden zunächst 70 g Phosphorpentoxyd und anschliessend vorsichtig 70 g 85?&ige Phosphorsäure
gegeben» Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung unter ständigem Rühren auf 200-2500C erwärmt
bis man eine klare viskose lösung erhält« Die Lösung wird dann unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt» Unter
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Rühren setzt man nun 6 g Phenylacetamid und anschliessend 10 g
l,3-Dimethyl-piperidon-(4) zu. Die Mischung wird nun unter
Rühren auf 100 C erwärmt und während 10 Std« bei dieser Temperatur
gehalten. Sun wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und die unlöslichen Teile werden abfiltriert <
> Die saure Lösung wird durch Zugabevon Natriumhydroxyd-Plocken unter
Kühlen alkalisch gestellt und die erhaltene Base aus Skellysolve WBW (einem zur Hauptsache aus η-Hexan bestehenden Petroläther
vom Siedepunkt 60-680C) und Aethylacetat umkristallisiert, wobei
man 2-Phenyl-N- (1,2,5» 6-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-pyridyl) acetamid
vom Smp. 140-1420C erhält.
Zu einer Lösung von 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g 85#iger
Phosphorsäure fügt man 20 g p-Nitrophenylacetamid und 20 g 1,3-Dimethyl'-piperidon-(4)o
Die Mischung wird während 10 Stdo auf 1000C erhitzt und dann mit Wasser verdünnt» Das unlösliche
Material wird abfiltriert und die saure Lösung durch Zugabe von starken Alkalien basisch gestellt * Ss scheidet sich als feste
Base 2-(4-*Äitropiienyl)-N-(l,2,5,ö-tetraliydro-^-dimethyl^-
pyridyl)rao»tamid ab, welches nach dem Umkristallisieren aus
Aethylaeetat bei 162-1640O schmilzt.
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5,0 g 2-(4
4-pyridyl)-acetamid werden in 180 ml Aethanol (das einen leichten
Ueberschuss an Chlorwasserstoffsäure enthält) gelöst und
nach Hinzufügen von 0„3 g Platinoxyd unter 31J" Atm. Wasserstoff
druck 5 Stdc geschütteltο Während der Hydrierung erwärmt
sich das Reaktionsgemisch auf ungefähr 36 Oo Nachdem etwas mehr als die theoretisch benötigte Menge Wasserstoff aufgenommen ist,
wird die Reduktion unterbrochen und der Katalysator abfiltriert o
Das Piltrat wird zur Trockne eingeengt,, Der Rückstand wird in
50 ml Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat im Ueberschuss versetzt. Die gebildete Base wird mit Chloroform extrahiert g die
Chloroformlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform auf dem Wasserbad wegdestillierto Der Rückstand wird aus
einer Mischung von Aceton und Skellysolve "B" umkristallisiert 9
wobei man 2-(4-Aminophenyl)<=N»(li,2$,596='tetrahydro-ls,3"diDaethyl-4-pyridyl)-acetamid
vom Smpo 153-154°C (unkorrigiert) erhalte
Eine Mischung von 2<-(4~Nitrophenyl)-N-(lp2P5,6-tetrahydro-l£>3"dimethyl-4=pyridyl)-acetamid
ρ 4 g 37#igem Formaldehyd und einem Teelöffel Raney-Nickel wird in so viel Methanol gelöst,,
dass ein Totalvolumen von 180 ml entsteht» Die Lösung
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wird unter 3S7 Atm» Wasserstoff druck "bei 680C geschüttelt. Nach
Std. ist etwas mehr als die theoretisch benötigte Menge Wasserstoff aufgenommeno Die Reaktion wird unterbrochen» Nach
dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltfiert und dae Piltrat unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad eingeengt»
Der Rückstand wird aus Skellysolve "B" umkristallisiert,
wobei man 2-(4-Dimethylaminophenyl)-N-(I92 95P 6-tetrahydro-l»3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
vom Smpn 124-125°C (unkorrigiert)
erhält.
Bine Mischung von 2 g 2-(4~Aminophenyl)-N-(lp2i,5i>6=>»tetrahydro-1
s,3-dimethyl-4-pyridyl)«acetamid und 0,8 g Benzaldehyd wird
während einer Stunde auf dem Dampfbad erhitzte Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 100 mg Platinoxyd und 180 ml Bisessig
hinzugefügt. Die Mischung wird unter 3»6 Atmo Wasserstoffdruck
bei Raumtemperatur geschüttelt„ Nach ungefähr 2 Std„ ist die
theoretisch benötigte Menge Wasserstoff aufgenommen„ und die
Reaktion wird unterbrochen„ Der Katalysator wird abfiltriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad sur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst»
Man fügt Kaliumcarbonat im lieberschuss hinzu und extrahiert die
Mischung mit Chloroform„ Nach dem Trocknen der Chloroformlösung
über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel auf dem Wasserbad ent-
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ferrit ο Der Rückstand wird aus Skellysolve "B" umkristallisiert.
Man erhält 2-(4~Benzylajninophenyl)~N-(l92j5p6-tetrahydro~ls,;5-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
vom Smpo 101-105°C (unkorrigiert)<
Eine Lösung von 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g 85#iger
Phosphorsäure wird gemäss den Angaben in Beispiel 1 hergestellte Unter konstantem Rühren der dicken Lösung werden 20 g p-Chlorphenylacetamid
und 20 g ls,3~Dimethyl-piperidon--(4) hinzugefügt
und die Mischung während 10 Std0 auf 100 C erhitzt» Nun fügt man
Wasser hinzu, filtriert das unlösliche Material ab und stellt die saure Lösung alkalische Die sich ausscheidende feste Base wird
filtriert und an der Luft getrocknet» Smp« 152~154°CV
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die erhaltene Base , 2-(4-Ohlorphenyl)-N-(1 9 2 95,6~tetrahydro-l 9 3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamids
bei 156=157°CO Durch Behandlung mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure wird diese Base in ihr Hydrobromid
übergeführtρ welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei
165-1720G (solvatisiert) oder bei 184-1860C (wasserfrei) schmilzt»
Bine Mischung von 7 g 2-(4-Aminophenyl)-N-(lP2,5-i»6~tetra-809810/1317
hydro-l,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid, 200 ml Benzol und 4 g p-Chlorbenzaldehyd
wird unter Rühren 6 St d, unter Hückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0P5 ml Wasser entfernt. Die
Mischung wird auf + 30C abgekühlt» filtriert und an der Luft getrocknet?
amp. 170-1830Co Nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat
schmilzt die Schiffsche Base bei 192-1930C Die Schiffsche
Base wird in 180 ml Eisessig gelöst und mit 0,2 g Platinoxyd versetzt. Die Mischung wird dann unter einem Wasserstoffdruck
von 3»7 Atm. bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach 30 Min. ist ungefähr die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge' aufgenommen.
Die Reaktion wird nun unterbrochen und der Katalysator durch Filtration entfernt. Die Essigsäure wird unter vermindertem
Druck auf dem Wasserbad entfernto Der Rückstand wird in 200
ml Wasser gelöst. Nun versetzt man mit Kaliumcarbonat im UeberschusB
und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Nach dem !Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
im Wasserbad entfernt. Nach der ümkristallisierung aus Aethylacetat schmilzt das erhaltene 2-[4-(4-Chlorbenzylamino)-phenyl]-N-(1,2,5»
6-tetrahydro-1 9 3-dimethyl-4=pyridyl)-adetamid
bei 129,5-131°C. Ein kleiner Anteil wird erneut aus Aethylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 130-131,5°C
_, Eine Mischung von 9 g 2- (4-Aminophenyl) -N- (I9 2,5» 6-t etrahydro-1,
3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamidp 200 ml Benzol und 6 g
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3,4-Dimethoxybenzaldehyd wird unter Rühren während 5 Std» unter
Rückflussbedingungen erhitzt» Während der Umsetzung wird 1 Mol Wasser entfernt. Die flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem
Druck entfernt und ein kleiner Anteil des Rückstandes aus Aceton umkristallisiert| Smp« 156-1570C Der Rückstand wird
in 150 ml Methanol gelöst und unter Rückfluss und Rühren erhitzt. 4 g Natriumborhydrid gelöst in 50 ml kaltem Methanol
werden der Reaktionsmischung beigegeben» Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss und Rühren
während einer weiteren Stunde erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 20 ml Wasser versetzt. Nun wird Natriumchlorid im Ueberschuss hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert» Nach dem Trocknen der
Chloroformlösung über Natriumsulfat wird das Chloroform auf dem Wasserbad abdestilliert <> Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und ergibt 2-[4-(3s4-Dimethoxybenzylamino)-phenyl]-N-(1,2 , 5 3 6-tetrahydro-1 p 3-dimethyl-4-pyridyl) -acetamid vom
Smpo 138-1420Co
werden der Reaktionsmischung beigegeben» Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss und Rühren
während einer weiteren Stunde erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 20 ml Wasser versetzt. Nun wird Natriumchlorid im Ueberschuss hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert» Nach dem Trocknen der
Chloroformlösung über Natriumsulfat wird das Chloroform auf dem Wasserbad abdestilliert <> Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und ergibt 2-[4-(3s4-Dimethoxybenzylamino)-phenyl]-N-(1,2 , 5 3 6-tetrahydro-1 p 3-dimethyl-4-pyridyl) -acetamid vom
Smpo 138-1420Co
Eine Mischung von 5 g 2-(4-Nitrophenyl)-N-(l,2,5,6-tetrahydro-1
j,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid, lj,5 g 37# wässrigem
Formaldehyd, £ Teelöffel Raneyr-Nickel und Methanol bis zu einem Totalvolumen von 180 ml werden unter 3» 5 Atm» Wasserstoff druck geschüttelt. Die Temperatur wird während der Umsetzung auf unge-
Formaldehyd, £ Teelöffel Raneyr-Nickel und Methanol bis zu einem Totalvolumen von 180 ml werden unter 3» 5 Atm» Wasserstoff druck geschüttelt. Die Temperatur wird während der Umsetzung auf unge-
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fähr 76 O gehalten. Nach 7 Std. ist etwas mehr als die theoretisch
benötigte Wasserstoffmenge aufgenommene Die Reaktion wird
lint erbrochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der
Katalysator abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad zur Trockne eingeengt. Der Rückstand
wird aus Skellysolve "B" umkristallisiert und ergibt 2-(4-Methylaminophenyl)-N-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
vom Smp. 94-96 C (unkorr.).
Zu einer Lösung von 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g 85#iger
Phosphorsäure fügt man 20 g Hydrozimtsäurenitril und 20 g 1,3-Dlmethylpiperidon-(4)
zu und erhitzt die Mischung unter Rühren während 10 Std. auf 1000C. Die abgekühlte Reaktionsmischung
wird in Eiswasser gegossen und die unlöslichen Teile abfiltriert. Die saure Lösung wird durch Zugabe von starken
Alkalien basisch gestellt und die sich ausscheidende Base in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet, vom
Trocknungsmittel abfiltriert und zur Trockne eingeengte Der
Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 3-Phenyl-N-(1,2,5,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-pyridyl)-propionamid
vom Smp. 115-1170C. Durch Einengung der Mutterlauge
erhält man weitere Anteile dieses Produkts. Sine nochmalige Umkriatallisation aus Aethylacetat ergibt keine Aenderung des
Schmelzpunktes.
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Zu einer lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g 85#iger
Phosphorsäure fügt man 10 g γ-Phenylbutyronitril und 10 g 1,3-Dime.thylpiperidon-(4)
zu. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren während 10 Std· auf 1000C erwärmt und gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet.
Man erhält 10,3 g einer rohen kristallinen Base, bestehend aus 4-Phenyl-N-(l,2,5»6-tetrahydro-l,3-dimethyl-4-pyridyl)-butyramid
vom Smp„ 118-1200O. Durch Umkristallisieren
aus Aethylacetat erhält man die reine Base, welche ebenfalls bei 118-12O0C schmilzt.
Bs werden Kapseln mit folgendem Inhalt hergestellts
2-(4-Benzylaminophenyl)-IT-(l, 2,5,6-tetrahydrol,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
100 mg
Milchzucker 200 mg
Maisstärke 50 mg
Talk 10 mg
Gesamtgewicht 360 mg
In einem geeigneten Mischapparat werden die Wirksubstanz, der Milchzucker und die Maisstärke vermischt und anschliessend
gemahlen. Man fügt den Talk hinzu, vermischt das Ganze gründlich und füllt schliesslich das Produkt in Hartgelatinekapseln ein.
-Ip-
Ss werden Tabletten von folgender Zusammensetzung hergestellt:
2-(4-Benzylaminophenyl)-N-(1,2,5,6-t etrahydrol,5-dimethyl-4-pyridyl)
-acetamid 25 mg
Milchzucker 72 mg
Maisstärke 2 mg
Calciumstearat 1 mg
Gesamtgewicht pro Tablette 100 mg.
Die Wirksubstanz, der Milchzucker, die Maisstärke und das Calciumstearat werden in einem geeigneten Mischgerät gründlich
miteinander vermischt« Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten gepresst, welche in einer geeigneten Zerkleinerungsmaschine zu
einem Granulat verarbeitet werden. Das Granulat wird nun zu
Tabletten des gewünschten Gewichts gepresst.
Tabletten des gewünschten Gewichts gepresst.
Ss werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt!
2-(4-Chlorophenyl)-N-(1,2,5* 6-tetrahydro-1,5-dimethyl-4-pyridyl)
-ac etamid-hydrobromid
Milchzucker
Maisstärke
Maisstärke
Vorhydrolysierte Maisstärke Calciumstearat
Gesamtgewicht
| 25,5 | mg |
| 115,5 | mg |
| 50,0 | mg |
| 8,0 | mg |
| 3.0 | mg |
| 20O9O | mg |
Man vermischt die Wirksubstanz, den Milchzucker, die Maisstärke und die vorhydrolysierte Maisstärke in einem geeigneten
Mischapparat und granuliert das Gemisch mit Wasser zu einer Masse,
die man bei ungefähr 45°C trocknete Nach Zugabe des Calciumstearats
wird das Ganze gründlich durchgemischt und anschliessend in Tabletten des gewünschten Gewichts gepresst.
Man stellt eine Lösung für Injektionszwecke her, die folgende
Komponenten enthält:
pro ml
2-(4-Dimethylaminophenyl)~-N- (1,2,5,6-tetrahydrol,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
10 9 2 mg
Chlorwasserstoffsäure ' ad pcH, 3?5
Destilliertes Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Die Wirksubstanz wird in einem Teil des destillierten Wassers
aufgelöst» Durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure wird das
pH auf etwa 3,5 gestellt. Man fügt destilliertes Wasser für Injektionszwecke zu bis das gewünschte Bndvolumen erreicht ist,
filtriert anschliessend die Lösung durch eine Filterkerze und füllt in Ampullen ab.· Man versiegelt die Ampullen und sterilisiert
sie.
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Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel
(CH0)
2'n
(D
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino,
Phenyl niederes Alkylamino, halogensubstituiertes Phenyl niederes Alkylamino, durch niederes Alkoxy substituiertes
Phenyl niederes Alkylamino und djmiederes Alkylamino,
R2 und R, niedere Alkylgruppen und η die ganze Zahl 1,
2 oder 3 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid oder das Nitril einer Säure der allgemeinen Formel
2'n
-COOH
(II)
worin R. Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylamino,
Phenyl niederes Alkylamino, halogensubstituiertes Phenyl niederes Alkylamino, durch Alkoxy substituiertes Phenyl
niederes Alkylamino oder diniederes Alkylamino bedeutet und
η dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit einer Verbindung der Formel
(III)
worin IL· 1^ &* dieselbe Bedeutung wie oben besitzen,
in Gegenwart einer Mischung von Phosphorpsntoxyd und Phosphorsäure
oder von Schwefelsäure umsetzt, erwünschtenf alls vorhandene
Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, letztere erwünschtenf alls
in substituierte Aminogruppen überführt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt»
2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die Umsetzung von Amiden oder Nitrilen der Formel II mit Verbindungen der Formel III bei einer Temperatur von ungefähr 50^0 bis
ungefähr 160°C erfolgt«
3 ο Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
dass ma:, pro ffewichtsteil des als Ausgangsprodukt ver-
wendeten Amide oder Nitrile der Formel II ungefähr 2,5 bis ungefähr
IO Gewichtsteile Phosphorpentoxyd und ungefähr 2,5 bis ungefähr
10 Gewichtsteile Phosphorsäure verwendet.
4> Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass nan das durch Umsetzung zwischen dem Amid oder Hitril
der Formel II mit der Verbindung der Formel III erhaltene Produkt durch neutralisieren der Reaktionsmischung und Abfiltrieren des
Hiederschlags isoliert.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4» dadurch gekennzeichnet,
dass aan p-Nitrophenyl-acetamid oder p-Nitrophenyl-acetonitril
alt l,3-DiBLethyl-piperidon-(4) umsetzt und gegebenenfalls
das erhaltene Produkt zu 2-(4-Aminophenyl)-N-(l,2,5»6-tetrahydrol,3-dlBethyl-4-pyridyl)—acetamid
reduziert oder in Gegenwart von Formaldehyd unter reduktiven Bedingungen in 2— (4—Dimethylamino-PhOQyI)-S-(1,2,5»6-tetrahydro-1,3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid
überfuhrt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4 >
dadurch gekennzeichnet, dass Ban 2-(4-Aminophenyl)-N-(l,2,5,6-tetrahydro-l,3-diBethyl-4rpyridyl)
-acetamid mit Benzaldehyd umsetzt und die erhaltene Schiff'sehe Base unter Bildung von 2-(4-Benzylaminppheny3)-H-(1,2,5,6-tetrahydro-l,3-diniethyl-4-pyridyl)-acetamid
reduziert.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass, man p-Ghlorphenyl-acetamid oder p-Chlorphenyl-aceto-
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mitril mit 1,3-Bimethyl-piperidon-^) unter Bildung von 2~(4-öhlorphenyl)
-Si- (1,2,5p 6-tetrahydro-1, 3-dimetliyl-4-pyridyl) acetamid
umsetzt e
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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