NL8200339A - Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaten. - Google Patents

Description

V N.O. 30.577 - 1 - /

Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werk-zame farmaceutische preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxy-

A

carbo-nylamino-benzimidazoolderivaten.

_V ____ _ _ _

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaat in een voor therapeutische toepassing geschik-5 te vorm brengt, alsmede ter bereiding van fungicide preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaat mengt met een drager.

Een dergelijke werkwijze is bekend. Zo zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3«574»845 anthelmintisch werkzame 2-10 alkoxycarbonylaminobenzimidazoolderivaten beschreven, die in de benzeenkern één of twee alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, amino-, hydroxy-, nitro-, alkylmercapto-, alkylamino-, dialkylamino-, cyaan-, acylamino-, carboxyl-, carbalkoxy-, N-alkylcarbamoyl- of N.ïï-dialkylcarbamoylgroepen, of halogeenatomen als substituenten 15 kunnen bevatten. ïïit het met dit Amerikaanse octrooischrift overeenkomende Israëlische octrooischrift 27*006 blijkt, dat binnen de daarin beschreven grote groep van imidazoyl-2-carbaminezuuresters de 5(6)-n.butylimidazoly1carbaminezuurmethylester (Parbendazool) de beste werking vertoont, terwijl 5(8)-alkoxyverbindingen eveneens 20 een goede werking vertonen, hoewel de methoxyverbinding een geringere activiteit heeft dan de butoxy- en propoxyverbindingen. Toorts is in het Amerikaanse octrooischrift 3·010·968 een fungicide werking vermeld van 2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolderivaten, die in de ‘ benzeenkern 1, 2 of 3 halogeenatomen, alkyl- enyésf alkoxygroepen en 25 bovendien een chlooratoom of een nitro-, methyl- of ethylgroep als substituenten kunnen bevatten.

Gevonden werd nu, dat de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad en zouten daarvan, in welke formule •j R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R een zich op plaats 2 30 5(6) bevindende rest -M^-(CH2)n-M-R voorstellen, waarbij n een geheel getal met een waarde van 1-4, M en M. elk -0-, -S- of -S(0)-2 en R een eventueel met fenyl of halogeen gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een eventueel met halogeen, methyl en/of methoxy gesubstitueerde fenylgroep betekenen, een uitstekende 8200339 “i.............*" ......" " ' .......... ’ ' " ..............

- 2 - f' - anthelmintisehe en fungicide werking vertonen.

De verbindingen volgens de uitvinding en de niet-to-xische zouten daarvan, die met farmaceutisch toelaatbare anorganische of organische zuren of basen worden gevormd, bezitten een 5 activiteit met een breed spectrum tegen parasieten van zoogdieren en de mens, d.w.z. zowel volwassen als onvolwassen parasitaire vormen, zoals bijvoorbeeld van geslachten Tricho stronglylus, Haemon-chus, Ostertagia, Cooperia, Nematodirus en Stronglyoides en meer in het bijzonder tegen bijvoorbeeld Nemato sp iro i de s dubius., Hymeno-10 lepis nana, Syphacia obvelata en/of Aspiculuria tetraptera. In het bijzonder blijken de verbindingen een grote activiteit te vertonen tegen diverse helminteninfecties van het darmkanaal van economisch belangrijke dieren, hetgeen gepaard gaat met een geringe systemische toxiciteit van het als gastheer fungerende dier.

15 De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens bruikbaar als fungiciden, in het bijzonder als systemische fungi-ciden voor het bestrijden van fungusziekten bij planten, die van economisch belang zijn.

De anthelmintisehe werking van de verbindingen met 20 formule 1 en hun zouten kan als volgt worden bepaald.

Vier jonge mannelijke Swiss-Webster muizen (16-20 g) worden kunstmatig geïnfecteerd met 200 larven van Nematospiroides dubius en Hymenolepis nana. alsmede natuurlijk geïnfecteerd met 15-40 larven van Syphacia obvelata en Aspiculuris tetraptera. Het 25 geneesmiddel wordt toegediend in een in de handel verkrijgbaar rat/muis dieet in de aangegeven doses en wel vanaf dag 1 tot en met dag 18. De infectie wordt op dag 0 bewerkstelligd. De dieren worden op dag 18 gedood en de parasieten, die achtergebleven zijn in de gehele dunne darm, het coecum en de dikke darm worden geteld en 50 naar soort verdeeld. Het gemiddelde aantal van elke soort parasiet in elke behandelde groep wordt vergeleken met het gemiddelde aantal dat in de controlgroep is achtergebleven. Deze vergelijking wordt uitgedrukt als percentage vermindering vergeleken met de parasieten in de controlegroep.

35 ' In de volgende tabel A zijn enkele representatieve vertegenwoordigers van de verbindingen met formule 1 vermeld.

In tabel B zijn de voor verbindingen met formule 1 bij de bovenvermelde proef gevonden waarden tezamen met die van de overeenkomstige 5(6)-n.butylverbinding (Parbendazool) vermeld.

8200339 - 3 -

v Tabel A

-j 5(6)-]¾ 2-methoxycarbonylaminobenzimidazolen, die in tabel B met een nummer zijn aangeduid.

Nummer van de E Smelt- of ontle- 5 verbinding _ dingspunt_ 1 ethylsulfinylethylthio 190°C (ontl.) 2 methylthioethylsulfinyl 172°C (ontl.) 3 ethylsulfinylethylsulfinyl 169°C (ontl.)

4 fenylthioethylthio 210-212°C

10 5 fenylsulfinylethylthio 186-188°C

6 3~feno2ypropylthio 196°G (ontl.) 7 3“f©ri-oxypropylsnlfinyl 189°C (ontl.) 8 p-chloorfenylthiomethylsulfinyl + p-ehloorfenylsulfinylmethylthioH^ 174°C (ontl.) 15 9 fenoxybutylthio 189-191°C (ontl.) 10 2-(fenylsulfinyl)ethoxy 230°C (ontl.) 11 2-(fenylthio)ethoxy 210°G (ontl.) 12 2-(benzyloxy)ethoxy 191°C (ontl.) 13 2-(p-methylbenzyloxy)ethoxy 210—212°C(ontl.)

20 14 methoxymethylthio zie Yoorb. I

15 methoylthiomethylthio zie Yoorb. II

16 methylthiomethoxy zie Yoorb.IX

17 methoxymethoxy zie Yoorb.YIII

18 methoxymethylsulfinyl zie Yoorb.YII

25 19 methylsulfinylmethoxy zie Yoorb.IX

20 ethoxymethylsulfinyl zie Yoorb.YI

21 2-fenoxyethoxy zie Yoorb.X

22 2-ethoxyethylsulfinyl zie Yoorb.XII

23 2-methoxyethylsulfinyl zie Yoorb.XII

30 24 2-fenoxyethylthio -------- 25 methylsnifinylmethylthio -------- 26 2-fenoxyethylsulfinyl -------- x) mengsel 8200339 - 4 - fc j»

' . Tabel B

Anthelmintische werking van

H

5(6)-E -2Haethoxycarbonylaminobenzimidazolen.

Nummer van de \ Proef organisme 3?ss^ verbinding s) dosis**' (?ó vermindering) ppm Nd En So At

Vergelijking; R^=n.butyl(par- 500 100 100 100 100 bendazool; ÏÏ.S. 250 100 69 100 100 5.574.845 kolom 125 59 0 100 100 5 , regel 33) ~ 62,5 0 0 100 0 24 62,5 0 0 100 100 31 00 100 100 1 125 0 0 100 100 62 0 0 100 100 25 125 95 ÏÖO ÏÖÖ ïöö 62 0 0 100 100 26 62 0 0 100 100 31 o o 100 100 8 125 0 0 90 100 62 o 0 39 100 2 125 50 0 100 100 62 0 0 100 100 3 62 0 0 100 100 4 125 75 o 100 100 62 00 100 100 5 62 0 0 100 100 6 125 o 100 100 100 62 0 77 100 100 7 125 75 100 100 100 62 o 100 100 100 31 o 72 100 100 16 0 0 97 100 9 Ï25 41 34 ÏÖÖ Ïöo 62 0 0 100 100 10 125 o 100 100 100 62 O 69 100 100 11 125 O 85 100 100 __62_O_75 100_100 8200339 * * - 5 -

Tabel B (vervolg) yyj yygp)

Hummer van de dosis ' Proeforganisme verbinding x) ppm ( % vermindering ) _M_Hn_,So_At_ 14 250 100 87 100 100 125(2) 100 0 100 100 62.5 100 o 100 91 31 29 o 70 o 15 250 100 85 100 100 125 75 28 100 10a 62.5 0 0 100 100 16 125(2) 97 92,5 100 100 62,5(5) 83,3 14,3 100 100 31(2) '58,5 o 100 100 16 o o 95 34 17 250 100 o 100 100 125 94 0 100 84 62,5(3) 93,3 0 92,7 64,3 31(2) 55,5 0 53 0 16(2) 40,5 o 18 .0 18 125 100 0 100 100 62,5(3) 100 o 94,3 79,6 31(2) 81 0 0 0 16(2) 14,5 000 19 125 98 0 100 100 62.5 (2) 83,5 o 100 100 31 00 100 100 16 0 0 92 96 20 125 100 o 100 100 62.5 100 O 100 97

31 44 o 67 O

21 125 100 100 100 100 62,5(2) 74 72,5 100 100 31 (3) 25,7 o 100 100 16 O O 98 100 ______ ___________ ____·_____ 22 125 100 O 100 100 62.5 90 o 100 100 31 00 100 100 23 125 100 o 100 100 62.5 (2) 88 O 98,5 100 31 (3) 63 o 52,3 61 _16_O_O_O_52 x) In tabel A zijn de nummers van de verbindingen samen met hun namen vermeld.

xx)Het tussen haakjes geplaatste getal geeft het aantal proeven aan, waarvan de gemiddelde uitkomst hier is weergegeven .

8200339 - 6 - ' as*) Nd = Nematosuiroides dubius

Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Asuiculuris tetrautera 5 Yolgens de uitvinding gebruikt men bij de in de eerste ali nea van deze beschrijving gedefinieerde werkwijze als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een zout daarvan, in welke formule Ί E een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en E de boven gedefinieer- p de rest -M„-(CH0) -M-E voorstellen.

1 v 2 n 10 De term "alkylgroep", zoals deze bij de beschrijving van de uitvinding wordt toegepast, geeft alkylgroepen met een rechte of vertakte keten en 1-4 koolstofatomen aan en'Omvat dus primaire, secundaire en tertiaire alkylgroepen. Typische voorbeelden van deze alkylgroepen zijn methyl-, ethyl-, n.propyl-, isopropyl-, n.-15 butyl-, isobutyl- en tert.butylgroepen. Ben alkylgroep van de rest E kan eventueel gesubstitueerd zijn met halogeen of fenyl. De term "halogeenatoom" geeft een jood-, broom-, chloor- of fluoratoom aan. De fenylgroep kan eventueel gesubstitueerd zijn met halogeen, methyl of methoxy.

20 Behalve als anthelmintica en fungiciden zijn bepaalde van de verbindingen volgens de uitvinding eveneens bruikbaar als tussen-produkten voor de bereiding van andere verbindingen volgens de uitvinding. Zo kunnen bijvoorbeeld de 5(6)-sulfinylverbindingen worden bereid uit de overeenkomstige 5(6)-thioverbindingen.

25 Be term "niet-toxische zouten", zoals deze bij de beschrij ving van de uitvinding wordt toegepast, heeft betrekking op farmaceutisch toelaatbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding die niet een nadelig effect op de fungicide of anthelmintische eigenschappen van de basisverbinding bezitten, zoals de zouten, 30 die op het onderhavige gebied gewoonlijk worden toegepast. Tot deze niet-toxische zouten behoren bijvoorbeeld zouten van anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld zwavelzuur, sulfonzuur, sulfaminezuur, salpeterzuur, fosforzuur, zoutzuur en dergelijke, en zouten van organische zuren zoals bijvoorbeeld van azijnzuur, citroenzuur, 35 melkzuur, palmitinezuur, wijnsteenzuur, bransteenzuur, maleïnezuur , benzoë’zuur en dergelijke.

De preparaten worden op bekende wijze bereid, waarbij ze als middelen ter bestrijding van fungi bij planten de gebruikelijke hulp- en versnijdingsmiddelen kunnen bevatten.

40 Be tegen helminten werkzame farmaceutische preparaten kunnen 8200339 - 7 - , mengsels van diervoeders of diervoederbestanddelen met de werkzame stof zijn. Ook kan men andere preparaten voor orale toediening "bereiden en vervaardigen, zoals gevulde gelatinecapsules, tabletten, pillen, suspensies en dergelijke. In het algemeen wordt de werk-5 zame stof daarbij gemengd met een vaste of vloeibare drager. Voorbeelden van vaste dragers zijn maïszetmeel, terra alba, lactose, sucrose, calciumfosfaat, gelatine, stearinezuur, agar en pectine. Voorbeelden van geschikte vloeibare dragers zijn arachisolie, sesamolie en water. - 10 Tevens betreft de uitvinding een werkwijze ter bereiding van 2-alkoxycarbonylaminobërizimidazoolderivaten met anthelmintische en fungicide werking, die geschikt zijn voor gebruik bij de bovengenoemde werkwijze ter bereiding van farmaceutische en fungicide preparaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 en 15 zouten daarvan als boven gedefinieerd, op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.

In het algemeen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden bereid uit benzeenuitgangsmatèrialen met nitro- en amino-of acylamino (bijvoorbeeld aceetamido-)substituenten op aangrenzende 20 plaatsen van de benzeenkern (bijvoorbeeld op de plaatsen 1 en 2) en de gewenste rest R (of een rest, die tot omzetting kan worden gebracht onder vorming van de gewenste rest R ) op de plaats 4 of 5 van de benzeenkern (d.w.z. op de plaats, die later in de te berei-’ den benzimidazoolverbinding de plaats 5 of 6 zal zijn). De nitro- , 25 groep wordt tot e$n aminogroep gereduceerd, zodat men een benzeenderivaat verkrijgt met aminogroepen op de plaatsen 1 en 2. De di-aminoverbinding wordt dan tot omzetting gebracht met een 1.3-bis-(alkoxycarbonyl) S-alkylisothioureum, waarbij men het overeenkomstige benzimidazool 2-carbamaatderivaat verkrijgt, dat op de 30 plaats 5(6) gesubstitueerd is.

De functionele rest op de plaats 4 of 5 van het als uitgangsmateriaal gebruikte benzeen kan bijvoorbeeld de thiocyanato-groep zijn, die tijdens de vorming van de rest van het benzimidazool-2-carbamaat ongewijzigd op zijn plaats zal blijven of volgens be-35 kende reacties kan worden omgezet in de groep -S-iCHg^-M-R , die op zijn beurt volgens bekende reacties omgezet kan worden in de groep -S(0)-(CHg)n-M-R . De functionele rest op de plaats 4 of 5 kan eveneens een chlooratoom zijn, dat met een gesubstitueerd alkyl-mereaptan tot omzetting kan worden gebracht voor het verkrijgen van 40 de overeenkomstige -S-(CHg) MR^-verbinding, die op haar beurt kan 8200339 - 8 - ' worden omgezet in de snifinylverbinding. In dit verband moet wor den opgemerkt, dat de thiocyanato- en ehlooruitgangsmaterialen verbindingen zijn, die reeds in de literatuur zijn beschreven.

Een synthese, die ter toelichting van deze trappen kan 5 dienen, wordt toegelicht aan de hand van het reactieschema van fig.1 waarin ïr de rest R -M-iGHg) - voorstelt en R, R , M en n de bovengenoemde betekenis bezitten.

Een andere synthese wordt toegelicht aan de hand van het A 2 reactieschema van fig. 2, waarin E^ de rest E -Μ,,-ζΟΗ,,) - voorstelt 2 * — n 10 en E, E , M en en n de bovengenoemde betekenis bezitten.

Een geschikt uitgangsmateriaal voor de synthese van fig. 1 is het 1-aceetamido 2-nitro 4-thiocyanatobenzeen (met de formule 2) dat bereid kan worden volgens de methode van E. Challenger en A.T. Peters, J.Chem.Soc. 1364 (1928). Uitgangsmaterialen voor de andere 15 syntheses zijn bijvoorbeeld 1-amino 2-nitro 4-‘khiocyanatobenzeen, 2-amino 4-chloor 1-nitrobenzeen, 2-aceetamido 4-ehloor 1-nitroben-»· zeen, 1-aceetamido 4-hydroxy 2-nitrobeenzeen en 1-amino 4-hydrosy-2-nitrobenzeen.

De omzetting van een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceet-20 amidogroep, in een aminogroep, zoals bijvoorbeeld wordt toegelicht aan de hand van reactietrappen I, V, YII en XY , kan worden uitgevoerd door de acylaminogroep bevattende verbinding met een sterk zuur, zoals zoutzuur, of een sterke base, zoals natriumhydroxyde, kaliumkydroxyde, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat in waterig 25 methanol gedurende ongeveer \ tot ongeveer 24 uren te behandelen bij een temperatuur van ongeveer 20°C tot ongeveer 100°C.

De reductie van de nitrogroep tot een aminogroep zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen VIII, XI en XYI kan volgens allerlei technieken worden uitgevoerd. Zo kan de nitro-30 groep bijvoorbeeld katalytisch worden gereduceerd onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een palladium/houtskool-kata-lysator. Deze omzetting wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals methanol, in verloop van ongeveer een ·§ tot ongeveer 2 uren bij een temperatuur van ongeveer 0-35°C en in het algemeen bij 35 ongeveer kamertemperatuur. Andere geschikte inerte oplosmiddelen zijn ethylacetaat, azijnzuur en ethanol.

Volgens een andere geschikte reductietechniek wordt de nitroverbinding behandeld met ijzerpoeder en ferrozout, zoals fer-rosulfaat of ferrochloride, in waterig methanol, waarbij het meng-40 sel onder neutrale omstandigheden gedurende ongeveer 1-6 uren onder 8200339 - 9 - terugvloeikoeling wordt gekookt. Andere geschikte reactiemilieus zijn azijnzuur en geconcentreerd zoutzuur, terwijl ook andere geschikte metalen kunnen worden toegepast, zoals zink. Het is gewenst het ijzerpoeder in gedeelten toe te voegen (en dus niet ineens) en 5 de reactiecomponenten en reactieomstandigheden zorgvuldig te regelen om hijvoorbeeld te waarborgen, dat sulfinylverbindingen niet tot de overeenkomstige thioverbindingen worden gereduceerd. Deze techniek is geschikt voor materialen die een fenylthiosubstituent bevatten.

10 Yolgens een reductietechniek, die geschikt is om bij thio- cyanato- of fenylthioverbindingen te worden toegepast, worden deze verbindingen met stannochloride in geconcentreerd zoutzuur behandeld bij een temperatuur binnen het traject van ongeveer -20°0 tot ongeveer +100°C, in het algemeen bij kamertemperatuur, waarbij een 15 reactieperiode van ongeveer een §· tot ongeveer 6 uren wordt toege-past. Er dient een overmaat stannochloride als reactiecomponent te worden gebruikt, in het algemeen ongeveer 5 gew.dln per gew.dl van de uitgangsverbinding.

De reductie kan eveneens worden uitgevoerd met natriumdi-20 thioniet (natriumhydrosulfiet) in alkalisch waterig methanol, door gedurende 10 minuten tot 6 uren onder terugvloeikoeling te koken.

De diaminoverbindingen, zoals bijvoorbeeld de verbindingen met de formules 8, 14 en 19 worden in de overeenkomstige benzimida-zool 2-carbamaatverbindingen omgezet, bijvoorbeeld volgens reactie-25 trappen IX, XII en XVII, door de diaminoverbinding met een 1.5-bis (alkoxycarbonyl) S-alkylisothioureum, bijvoorbeeld 1.3-bis (me-thoxycarbonyl) S-methylisothioureum of 1.3-bis (ethoxycarbinyl) S-methylisothioureum in een waterig alcoholisch milieu, bijvoorbeeld waterig methanol of waterig ethanol tot omzetting te brengen bij 30 een temperatuur binnen het traject van ongeveer kamertemperatuur tot de temperatuur, waarbij het reactiemilieu onder terugvloeikoeling kookt, waarbij een reactietijd van ongeveer een i? tot ongeveer 6 uren wordt toegepast. Het reactiemilieu wordt bij voorkeur tot een pH van ongeveer 4-6 aangezuurd met bijvoorbeeld een völ-35 doende hoeveelheid (bijvoorbeeld 1-2 mol) azijnzuur. Ongeveer 1-2 mol, in het algemeen ongeveer 1,1 mol, van de isothioureumreactie-eomponent wordt per mol van de diaminoverbinding gebruikt.

De omzetting van de thiocyanatogroep van het als uitgangsmateriaal gebruikte 1-aceetamido 2-nitro 4“fhiocyanatobenzeen in een o 40 groep -S-iCHg^-MR gelijktijdig met de omzetting van de aceetamido- 8200339 - 10 - groep in eên aminogroep, zoals aangegeven door reactietrap IV, kan worden uitgevoerd door de thiocyanatoverbinding (bijvoorbeeld de verbinding met de formule 2) te behandelen met een verbinding met de formule X-CCHg^ME , waarin X halogeen voorstelt, in dimethyl-5 formamide of een alcoholisch milieu, zoals methanol of ethanol, bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumearbonaat of natriumcarbonaat. De omzetting wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 10°C tot ongeveer 50°C, in het algemeen bij ongeveer kamertemperatuur, in verloop van een periode 10 van ongeveer \ tot ongeveer 12 uren, waarbij in hoofdzaak een mo-laire verhouding van de belangrijkste reactiecomponenten wordt gebruikt. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd in isopropanol of dimethylformamide. Eventueel kan de thiocyanatogroep worden om-gezet in een groep -S-^CHg^-MR zonder daarbij de aceetamidogroep 15 te wijzigen, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrap III, door het als uitgangsmateriaal gebruikte 1-aceetamido 2-nitro 4-thioeyanatobenzeen bij kamertemperatuur gedurende ongeveer \ tot ongeveer 2 uren met natriumboorhydride in dimethylformamide te behandelen, gevolgd door behandeling met de bovengenoemde haloge-20 nidereactiecomponenten onder de bovenbeschreven omstandigheden. Dezelfde omstandigheden worden toegepast bij de omzetting van de verbinding met formule 3 in ie verbinding met formule 4 via trap(ll).

De omzetting van een aminogroep in een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceetamidogroep, zoals toegelicht wordt aan de hand 25 van reacietrap XIII kan op geschikte wijze worden uitgevoerd door behandeling met een acylhalogenide, bijvoorbeeld acetylchloride, of azijnzuuranhydride in een inert organisch reactiemilieu, dat geschikt is of geschikt gemaakt is om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. Geschikte organische reactiemilieus zijn 50 bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij aanwezigheid van pyridine, aceton bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde of kaliumcar-bonaat, of pyridine als zodanig. Azijnzuuranhydride kan als acyle-ringsreactiecomponent worden gebruikt en kan bovendien als reactiemilieu worden benut. Indien het azijnzuuranhydride op deze wijze 35 wordt gebruikt, is het in een aanzienlijke overmaat aanwezig, in het algemeen in een voldoende hoeveelheid om de om te zetten verbinding op te lossen. De algemeen bekende Schotten-Baumann-reactie kan eveneens voor het bovenbeschreven doel worden toegepast. Bij deze omzetting wordt de te behandelen verbinding opgelost in een 40 waterige base, waarna een overmaat azijnzuuranhydride wordt toege- 8200339 \ - 11 - voegd en het neergeslagen produkt door filtratie wordt verzameld. Indien azijnzuurashydride hij deze omzettingen wordt gebruikt, kan het in combinatie met een zure katalysator, zoals zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur, worden gebruikt. Deze omzettingen worden in het 5 bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30°C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer een \ uur tot ongeveer 24 uren onder toepassing van een geringe overmaat (ongeveer 1,5-2 mol) van het acyleringsmiddel.

-j

De omzetting van de thiogroep(en)in de substituent R in de 10 overeenkomstige sulfinylgroep zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen VI, XIV en XIV’ wordt op geschikte wijze uitgevoerd door behandeling met een perzuur, zoals perazijnzuur, perben-zoëzuur, m-ehloorperbenzoëzuur of perftaalzuur, in een inert oplosmiddel voor de te behandelen verbinding. Geschikte oplosmiddelen 15 zijn bijvoorbeeld dichloormethaan en chloroform. Indien de te behandelen verbinding niet oplosbaar is in het bepaalde reactiemilieu, dat men wenst toe te passen, dierfc een hulpoplosmiddel, zoals azijnzuur of methanol, te worden gebruikt in een voldoende hoeveelheid om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. De om-20 zetting wordt in het bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30°C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer een §· uur tot ongeveer 6 uren. Voor de omzetting van de thiogroep(en) in de overeenkomstige sulfinylgroep(en) worden molaire hoeveelheden toegepast en worden de reactieomstandig-25 heden zorgvuldig geregeld om te waarborgen, dat de reactie niet verder verloopt dan gewenst is. Deze omzetting kan eventueel worden uitgevoerd door behandeling met perjodaat in waterig methand of waterig acetonitrile bij een temperatuur van ongeveer -20°C tot ongeveer -50°C in verloop van een periode van ongeveer een J· tot 30 ongeveer 12 uren.

Indien 2-amino 4-chloor 1-nitrobenzeen (met de formule 12) of 2-aeeetamido 4-chloor 1-nitrobenzeen als uitgangsmateriaal wordt gebruikt, kan het in de overeenkomstige R^STj-iCHg^-S- verbinding worden omgezet, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactiebrap X, 35 door het tot omzetting te brengen met het betreffende mercaptan, in een inert oplosmiddel, zoals dimethylformamide, ethanol of methanol, bij aanwezigheid van een geschikte anorganische base, zoals kaliumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxyde of natriumhydride. Deze omzetting wordt meestal uitgevoerd bij een 40 temperatuur van ongeveer 20°C tot ongeveer 150°C (d.w.z. ongeveer 8200339 \ - 12 - '' de temperatuur, waarbij het oplosmiddelmateriaal onder terugvloei- koeling kookt) in verloop van een periode van ongeveer een §· tot ongeveer 6 uren onder toepassing van een geringe overmaat (1,5 -2 mol) van de meroaptanreactiecomponent. Reactietrap XVIII kan worden uit-5 gevoerd, zoals beschreven voor reactietrap X, hoewel deze omzetting bij voorkeur in dimethylformanLde wordt uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld 2-aceetamido 4-°kloor 1-nitrobenzeen (met de formule 21) als uitgangsmateriaal.

Verbindingen met de substituent -0(CHg)nMR op de plaats .10 5(6) kunnen worden bereid door omzetting van 1-aceetamido 4-hydroxy- 2-nitrobenzeen met een eventueel met fenyl gesubstitueerde halo-geenalkylfenylether (zoals 2-broomethylfenylether), een eventueel gesubstitueerd halogeenalkylalkylsulfide (zoals chloormethylmethyl-sulfide), of een eventueel gesubstitueerde halogeenalkylalkylether 15 (zoals chloormethylmethylether), enz. en vervolgens de andere trappen, voor zover noodzakelijk en op de bovenbeschreven wijze uit te van voeren voor het verkrijgen * de gewenste verbinding. Verbindingen 2 met de substituent -SiCHg^MR^ op de plaats 5(6) kunnen worden bereid door 1-aceetamido 2-nitro 4-thiocyanatobenzeen bij kamertempe-20 ratuur gedurende ongeveer \ tot ongeveer 2 uren te behandelen met natriumboorhydride in dimethylformamide, gevolgd door behandeling met een eventueel gesubstitueerd halogeenalkylalkylsulfide (zoals chloormethylmethylsulfide), een eventueel gesubstitueerde halogeenalkylalkylether (zoals chloormethylmethylether), een eventueel met 25 fenyl gesubstitueerd halogeenalkylfenylsulfide (zoals chloormethyl-p-chloorfenylsulfide), enz. en daarna de verdere reactietrappen voorzover noodzakelijk op de bovenbeschreven wijze uit te voeren om de gewenste verbinding te verkrijgen. De thiobruggen in de sub-stituenten -M^CHg^MR^ kunnen volgens de bovenbeschreven trappen 30 worden omgezet in de overeenkomstige sulfinylbruggen.

Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding, die beantwoorden aan de formule 1, zijn o.a. de volgende verbindingen: 5(6)-methylthiomethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methoxymethylthio 2-methoxycarbony1aminobenzimidazoo1 35 5(6)-methoxymetho2y 2-metho3ycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methylthiomethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -methoxymethylsulfinyl 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methylsulfinylmethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool.

Deze verbindingen verdienen op het ogenblik de voorkeur, 40 omdat zij een aanzienlijke activiteit vertonen tegen de bovenstaand - 15 - t specifiek genoemde helminten.

Andere representatieve verbindingen, die "binnen het kader van de uitvinding vallen, zijn bijvoorbeeld: 5(6)-trifluormethylthiomethylthio.2-me thoxycarb ony1aminobenzimi da-5 zool 5(6)-trichloormethylthiomethylthio 2-methoxycarbonylaminobenz- imidazool 5(6)-trifluormethylthiomethoxy 2-methoxyoarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methoxyethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimicLazool 10 5(6)-methoxyethylsulfinyl 2-methoxycarbonylaminobenzimidazooi 5(6)-ethoxyethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-ethoxyethylsulfinyl 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methoxyethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-ethoxyethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 15 5(6)-ethoxymethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6}ethoxymethylsulfinyl 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methylthioethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methylsulfinylethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-methylthioethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 20 5(6)-methylsulfinylethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool ? 5(6)-methylsulfinylmethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpunt 189°0 (onder ontleding) 5(6)-fenoxyethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-fenoxyethylthio 2-methoxyoarbonylaminobenzimidazool; smeltpunt 25 205°C (onder ontleding) 5(6)-fenoxyethy1sulfiny1 2-methoxyc arbony1aminob enzimi dazool; smeltpunt 227°C (onder ontleding) 5(6)-(p-chloorfeny1thi omethylthio) 2-methoxycarb ony1aminobenzimi- dazool; smeltpunt 206-207°0 (onder ontleding) 30 5(6)-feny1sulfinylmethy11hio 2-methoxyoarbony1aminobenzimi dazo ol en de overeenkomstige 2-ethoxycarbonylamino-, 2-propoxycarbonyl-amino- en 2-butoxycarbonylaminoverbindingen.

Bereidingsvoorschrift

Men koelt 175 S S-methylisothiouroniumsulfaat in 1 liter 35 water tot een temperatuur van 0°C af, waarna men 162,5 § methyl-chloorformiaat toevoegt, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 25Ο g kaliumhydroxyde in 750 ml water op een temperatuur van 0-5°0. Het ruwe produkt wordt met benzeen geëxtraheerd, waarna het benzeenextract wordt gedroogd en ingedampt en het residu uit metha- 8200339 - 14 - nol wordt herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze het 1·3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum.

Op soortgelijke wijze door het methylchloorformiaat te vervangen door ethylchloorformiaat, propylchloorformiaat en butyl-5 chloorformiaat worden het 1.3-bis (ethoxycarbonyl) S-methylisothio -ureum, 1.3-bis (propoxycarbonyl) S-mdhylisothioureum, respectievelijk het 1-3-bis (butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum bereid.

Voorbeeld I......

Men behandelt 2,37 ë 1-aceetamido 2-nitro 4-thiocyanatoben-10 zeen in 10 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer bij een temperatuur van 20 tot 25°C met 0,38 g natriumboorhydride. Ma verloop van 1 uur worden 1,6 ml chloormethylmethylether toegevoegd, waarna men het mengsel nog 3 uren op een temperatuur van 20 tot 30°C houdt. Vervolgens wordt water toegevoegd, waarna het produkt wordt 15 afgefiltreerd. Door herkristallisatie uit cyclohexaan verkrijgt men het 1-aceetamido 2-nitro 4-methoxymethylthiobenzeen.

Men behandelt 1,4 g 1-aceetamido 2-nitro 4-methoxymethylthio-benzeen met 3 nil van een 5 M natriumhydroxydeoplossing en 6 ml methanol, gedurende ongeveer 15 minuten op een stoombad. Het meng-20 sel wordt in vacuo gestript, waarna men het residu met chloroform extraheert. De gedroogde extracten worden ingedampt, waarbij men het 1-amino 2-nitro 4-methoxymethylthiobenzeen in de vorm van een rode kristallijne vaste stof verkrijgt.

Men behandelt 1,3 g 1-amino 2-nitro 4-methoxymethylthio-25 benzeen in 80 ml methanol en 20 ml water onder een stikstofatmosfeer met 0,7 ë ferrosulfaat en 2,8 g ijzer (toegevoegd in twee hoeveelheden) door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt gefiltreerd en in vacuo gestript, waarna het residu uit eyclohexaan wordt herkristalliseerd. Men verkrijgt op 30 deze wijze het 1.2-diamino 4-methoxymethylthiobenzeen.

Een mengsel van 0,85 g 1.2-diamino 4-methoxymethylthio-benzeen en 1,0 g 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum in 25 ml ethanol en 25 ml water wordt met 0,7 ml azijnzuur behandeld door onder terugvloeikoeling te koken. Ma verloop van 4 uren wordt 35 het mengsel afgekoeld en afgefiltreerd, waarbij men het 5(6)- methoxymethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt, dat uit methanol/chloroform kan worden herkristalliseerd (smeltpunt van 200-201,5°C). De opbrengst van de laatste trap is ongeveer 75 de overall-opbrengst is eveneens ongeveer 75 %· 8200339 - 15 - . Door de chloormethylmethylether te vervangen door de chloor- propylmethylether verkrijgt men op soortgelijke wijze het 1.2-diamino 4**Eiethoxypropylthiobenzeen, respectievelijk 5(6)-methoxy-propylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 5 171>5-174°C)· Door 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum te vervangen door 1.3-bis (ethoxyearbonyl) S-methylisothioureum, 1.3-bis (propoxycarbonyl) S-methylisothioureum of 1.3-bis (butoxy-carbonyl) S-methylisothioureum verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 5(é)-alkoxyalkylthio 2-alkoxycarbonylaminobenz-10 imidazoolverbindingen, waarin £ een ethyl-, propyl- of butylgroep voorstellen.

Voorbeeld II

Men behandelt 5»85 8 1-amino 2-nitro 4-thiocyanatobenzeen in 20 ml dimethylformamide onder stikstof bij een temperatuur van 15 20 tot 25°0 met 1,14 g natriumboorhydride. Ma verloop van 1 uur wor den 10 ml methylthiomethylchloride toegevoegd, waarna het mengsel nog een nacht wordt geroerd, met water verdund en met chloroform geëxtraheerd. De gedroogde chloroformoplossing wordt door een kie-zelgelkolom geleid en vervolgens drooggedampt, waarbij het 1-amino-20 2-nitro 4-methylthiomethylthiobenzeen als een rode vasté stof achterblijft.

Vervolgens behandelt men 2,5 8 1-amino 2-nitro 4-methyl-thiomethylthiobenzeen in 1β0 ml methanol en 40 ml water met 1,25 g ferrosulfaat en 5 ijzerpoeder (welk ijzerpoeder in twee gedeelten 25 wordt toegevoegd), door gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt gefiltreerd en gestript, waarna het als residu verkregen olieachtige 1.2-diamino 4-methylthiomethylthioben-zeen met chloroform wordt geëxtraheerd, gewassen, gedroogd en geïsoleerd. door het oplosmiddel af te dampen.

30 Een mengsel van 1,8 g 1,2-diamino 4-methylthiomethylthioben- zeen, 1,9 8 1«3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum en 0,8 ml azijnzuur in 20 ml ethanol en 20 ml water wordt gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld en gefiltreerd. Het pro-dukt, het 5(6)-methylthiomethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimi-35 dazool wordt door herkristallisatie uit methanol/chloroform gezuiverd (smeltpunt van 208-210,5°C). Overall-opbrengst 20 %·

Door het methylthiomethylchloride te vervangen door ethyl- thiomethylchloride of ethylthioethylchloride verkrijgt men op eenzelfde wijze 5(6)-methylthioethylthio-2-methoxycarbonylamino-40 benzimidazool (smeltpunt 209°C, onder ontleding) en 8200339 - 16 - . 5(6)-ethylthioethylthio 2-methoxy carb ony1aminobenzimidazo o1 (smelt punt 297°C, onder ontleding). Door de op deze wijze bereide 1.2-diamino 4-alkylthioalkylthiobenzenen tot omzetting te brengen met 1.3- bis(ethoxycarbonyl) S-methylisothioureum, 1.3-bis (propoxy- 5 carbonyl) S-methylisothioureum of 1.3-bis (butoxycarbonyl) S-methyl-isothioureum in plaats van met het 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum, verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 5(6)-alkylthioalkylthio 2-alkoxycarbonylaminobenzimidazool-verbindingen, waarin R de ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt.

10 Voorbeeld III

Men voegt 6 g 1-aceetamido 4-hydroxy 2-nitrobenzeen bij 200 ml aceton, dat 25 g kaliumoarbonaat en 6 ml ehloormethylmethylsulfi-de bevat. Het mengsel wordt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt en gefiltreerd. Na afdampen van de aceton blijft het 1-a-15 ceetamido 4-methylthiomethoxy 2-ni,trobenzeen als een gomachtig materiaal achter. Dit wordt door kolomchromatografie gezuiverd.

Men voegt 5tl 8 1-aceetamido 4-methylthiomethoxy 2-nitrobenzeen bij een mengsel van 12 ml van een 5 N NaOH-oplossing en 60 ml methanol, waarna men het mengsel gedurende 15 minuten op een 20 stoombad verwarmt. Het mengsel wordt in 500 ml water uitgegoten en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanfase wordt afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij het 1-amino 4-methylthiomethoxy 2-nitrobenzeen als een gomachtig materiaal achterblijft. Dit gomachtige materiaal wordt opgelost in een 25 mengsel van 5 ml azijnzuur en 95 ml methanol. Men voegt 8 g ijzer-poeder toe, waarna men het mengsel gedurende 2 uren onde^fcerugvloei-koeling kookt. De methanol en het azijnzuur worden afgedampt, waarna men het residu met 200 ml heet tetrahydrofuran extraheert. Deze oplossing wordt gefiltreerd, waarna het tetrahydrofuran wordt 30 afgedampt, waarbij men het 1.2-diamino 4-methylthiomethoxybenzeen in de vorm van een gomachtig materiaal verkrijgt. Dit wordt door kolomchromatografie gezuiverd.

Men lost 4»1 § 1.2-diamino 4-methylthiomethoxybenzeen, 5 8 1.3- bis (ethoxycarbonyl) S-methylthiothioureum en 1 g azijnzuur in 35 50 ml ethanol en 50 ml water op, waarna men de oplossing gedurende 3 uren onder terguvloeikoeling kookt. Het mengsel wordt afgekoeld, waarna het 5(6)-methylthiomethoxy 2-methoxyearbonylaminobenzimida-zool wordt afgefiltreerd en met methanol gewassen. Een herkristal-lisatie kan uit methanol/chloroform worden uitgevoerd. Smeltpunt 8200159 - 17 - , 215-217°C, onder ontleding.

Dorr het chl o o rme thy Ime thy 1 sulfide te vervangen door chloor-ethylmethylsulfide^op soortgelijke wijze 5(6)-methylthioethoxy-2-me-thoxycarbonylbenzimidazod, smeltpunt 214-217°C, onder ontleding 5 bereid.

Voorbeeld IV

Men behandelt 1-aceetamido 4-hydroxy 2-nitrobenzeen met chloorethylethylether onder de in voorbeeld III beschreven omstandigheden (of soortgelijke of analoge omstandigheden), waarbij men 10 het 5(6)-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 206-208°C, onder ontleding), verkrijgt.

Voorbeeld V

Mén lost 2,4 ë 100-procents natriumhydride in 120 ml 2-methoxyethanol op en voegt 12 g 2-nitro 5-chlooraniline toe. Het 15 mengsel wordt 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld en in water uitgegoten. Het 2-nitro 5-(2-methoxyethoxy)aniline wordt door filtratie verzameld.

Een mengsel van 11 g 2-nitro-5-(2-methoxyethoxy)aniline, 220 ml methanol, 4^0 ml water, 40 g natriumcarbonaat en 60 g na-20 triumhydrosulfiet wordt gedurende 15 minuten onder terugvloeikoe-ling gekookt. De oplossing wordt geconcentreerd, met water verdund i en met chloroform geëxtraheerd. Ha afdamping van de chloroform blijft het 1.2-diamino 4-(2-methoxyethoxy)benzeen als een olie achter, die een voldoende zuiverheid voor de volgende trap bezit.

25 Een mengsel van 1,8 g 1.2-diamino 4-(2-methoxyethoxy)ben- zeen, 2,2 g 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum en 0,8 ml azijnzuur wordt in 20 ml ethanol en 20 ml water gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het afgekoelde mengsel wordt gefiltreerd, waarbij men het 5(6)-(2-methoxyethoxy) 2-methoxy-50 carbonylaminobenzimidazool verkrijgt, dat uit methanol/chloroform kan worden herkristalliseerd. Smeltpunt 213-215°C.

Voorbeeld VI

Een mengsel van 5 ë 2-nitro 5-chlooraniline en 7,5 ë natrium-sulfidemonohydraat wordt in 25 ml ethanol en 25 ml water gedurende 35 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, met water tot een totaal vo lume van ongeveer 150 ml verdund en gefiltreerd om een kleine hoeveelheid van een onoplosbare verontreiniging te verwijderen. Het filtraat wordt met 2,5 ml azijnzuur behandeld, waarna het 2-nitro- 8200339 (- - 18 - 5-mereaptoaniline wordt afgefiltreerd.

Een oplossing van 3,4 g 2-nitro 5-mercaptoaniline in 20 ml dimethylformamide wordt met 0,5 g 100-procents natriumhydride behandeld, waarna 2,2 g chloormethylethylether bij de oplossing wordt 5 gevoegd. Ia verloop van 30 minuten op een temperatuur van 20-25°C wordt de oplossing met water verdund en met chloroform geëxtraheerd. Ia verwijdering van de chloroform blijft 2-nitro 5-(ethoxymethylthio) aniline als een olie achter.

Be bovenbeschreven olie wordt gedurende 15 minuten behandeld 10 in een kokend mengsel van 50 ml methanol, 50 ml water, 12 g natrium-carbonaat en 12 natriumhydrosulfiet. Het mengsel wordt geconcentreerd, met water verdund en grondig met chiroform geëxtraheerd. Ia afdamping van de chloroform blijft 1.2-diamino 4-ethoxymethylthio-benzeen in de vorm van een olie achter.

15 Een mengsel van 2,6 g van de op de bovenbeschreven wijze verkregen olie, 2,6 g 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum en 1 ml azijnzuur wordt met 40 ml 50-procents ethanol in water behandeld door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het afgekoelde mengsel wordt gefiltreerd, waarbij men het 5(6)-ethoxy-20 methylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt, dat uit methanol/chloxform kan worden herkristalliseerd. Smeltpunt 199-201°C.

Men lost 0,84 g 5(6)-ethoxymethylthio 2-methoxycarbonylamino-benzimidazool in een mengsel van 50 ml chloroform en 10 ml azijnzuur op. De oplossing wordt bij een temperatuur van -30 tot -20°0 be-25 handeld met een oplossing van 0,62 g m-chloorperbenzoëzuur in 15 ml chloroform, waarna men de temperatuur van het reactiemengsel langzaam tot kamertemperatuur laat oplopen. Ia verloop van 15 uren wordt het oplosmiddel in vacuo verwijderd en wordt het residu met een verdunde kaliumbicarbonaatoplossing behandeld. Het ruwe 5(6)-30 ethoxymethylsulfinyl 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool wordt afgefiltreerd en uit methanol/chloroform herkristalliseerd.

Smeltpunt 200°C, onder ontleding.

Voorbeeld VII

Een oplossing van 2,37 g 1-aceetamido 2-nitro 4-thiocyanato-35 benzeen in 10 ml dimethylformamide wordt onder een stikstofatmos-feer bij een temperatuur van 20 tot 30°C met 0,38 g natriumboorhy-dride behandeld. Ia verloop van 1 uur worden 1,6 ml ehloormethyl-methylether bij een temperatuur van 20-30°C toegevoegd, waarna het mengsel na verloop van 3 uren met water verdund en gefiltreerd 8200339 - 19 - - -I.' wordt. Het ruwe 1-aceetamido 2-nitro 4-methoxyme thy 11 hiobenze en wordt uit cyclohexaan herkristalliseerd.

‘Men behandelt 1,4 g 1-aceetamido 2-nitro 4-methoxymethylthio-benzeen in 6 ml methanol met 3 ml van een 5 M natriumhydroxyde-5 oplossing in water door gedurende 15 minuten onder terugwloeikoe-ling te koken. Het oplosmiddel wordt in vacuo verwijderd, waarna - , men het residu met water verdunt en met chloroform extraheert. Hoor afdamping van de chloroform verkrijgt men 2-nitro 4-methoxymethyl-thioaniline in de vorm van roodachtige kristallen.

10 Men behandelt 1,4 g van de bovenbeschreven anilineverbinding in een onder terugvloeikoeling kokend mengsel van 80 ml methanol en 20 ml water met 1,4 g ijzerpoeder en 0,7 ë ferrosulfaat. Ha verloop van 2 uren worden nog 1,4 g ijzer toegevoegd. Ha verloopt van nog eens 1 tot 2 uren wordt het mengsel gefiltreerd en wordt het 15 filtraat in vacuo geconcentreerd. Het als residu verkregen 1.2-diamino 4-methoxymethylthiobenzeen wordt uit cyclohexaan herkristalliseerd.

Men behandelt 1,7 g 1.2-diamino 4-methoxymethylthiobenzeen met 2,0 g 1.3~bis(methoxycarbonyl) S-methylisothioureum en 0,7 ml 20 azijnzuur door gedurende 4 uren in 50 ml 50-procents waterig etha- r nol onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgeköeld, waarna het 5(6)-methoxymethylthio 2-methoxycarbonylaminobenzimida-zool wordt afgefiltreerd. Het produkt kan uitomethanol/chloroform worden herkristalliseerd. Smeltpunt 200-201,5 C, onder ontleding.

25 Men lost 0,53 ë van Het op de bovenbeschreven wijze verkre gen benzimidazool in een mengsel van 50 ml chloroform en 50 ml azijnzuur op bij een temperatuur van -15°C. Een oplossing van 0,41 ë m-chloorperbenzoezuur in 10 ml chloroform wordt bij een temperatuur van -15 tot -10°C toegevoegd, waarna men de temperatuur van het 50 mengsel laat oplopen tot 20-25°C* Ha verloop van 10 uren op een temperatuur van 20 tot 25°C wordt het oplosmiddel in vacuo verwijderd en wordt het residu voorzichtig behandeld met een verdunde natriumbicarbonaat oplossing (tot een pH van ongeveer 7)· Het ruwe produkt teordt afgefiltreerd en uit methanol/chloroform herkristalliseerd, 35 waarna men het 5(6)-methoxymethylsulfinyl 2-methoxycarbonylamino-benzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 300°0; massaspectrum: m/c = 283 (m+)$ basispiek =45·

Voorbeeld VIII

Een mengsel van 4 8 4-Hydroxy 6-nitroaceetanilide, 17 g ka- S 2 0 0 3 3 9 - 20 - >

A

liumcarbonaat en 4 g chloormethylmethylether, wordt in 50 ml aceton onder een stikstofatmosfeer gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het hete mengsel wordt met 200 ml heet aceton verdund en 'vervolgens gefiltreerd. Het oplosmiddel wordt afgedampt, waarbij men 5 het 4-methoxymethoxyaceetanili.de in de vorm van een ruwe olie verkrijgt.

Men verhit 4,5 S 2-nitro 4-methoxymethoxyaceetanilide gedurende een half uur met 10 ml van een 5^ natriumhydroxydeoplossing en 60 ml methanol. De oplossing wordt dan afgekoeld en met water.

10 verdund, waarna men het 2-nitro 4-methoxymethoxyaniline affiltreert.

Een mengsel van 3>5 g 2-nitro 4-methoxymethoxyaniline, 1 g 5-procents palladium-op-houtskool als katalysator en 120 ml methanol wordt onder omgevingsomstandigheden gehydrogeneerd. Nadat de waterstofabsorptie is voltooid, wordt het mengsel gefiltreerd, 15 waarna men het 1.2-diamino 4-methoxymethoxybenzeen door afdamping van het oplosmiddel verkrijgt.

Men behandelt 3,0 g 1.2-diamino 4-methoxymethoxybenzeen in 15 ml ethanol, 15 ml water en 0,5 ml azijnzuur met 3>0 g 1.3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum door ge'durende 4 uren onder 2Ó terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afge-koeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 5(6)-methoxymethoxy 2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool verkrijgt; smeltpunt 216-218°C, onder ontleding.

Voorbeeld IX

25 Een mengsel van 6 g 4-hydroxy 6-nitroaceetanilide, 25 g ka- liumcarbonaat en 5 g chloordimethylsulfide in 200 ml aceton wordt gedurende 4 uren onder een stikstofatmosfeer onder terugvloeikoeling gekookt. Het hete mengsel wordt met 3 ml heet aceton verdund en afgefiltreerd. Het oplosmiddel wordt afgedampt, waarna men de 30 verkregen olie aan kiezelgel chromatografeert, waarbij men chloroform als elueermiddel gebruikt. Het zuivere 2-nitro 4-methylthio-methoxyaceetanilide wordt uit het eluaat verkregen.

Men behandelt 5j7 g 2-nitro 4-methylthiomethoxyaceetanilide met 12 ml van een 5^ natriumhydroxydeoplossing en 60 ml methanol 35 en verhit de oplossing^durende een half uur. De oplossing wordt afgekoeld, met water verdund en met chloroform geëxtraheerd. De chloroformoplossing wordt op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij men het 2-nitro 4-methylthiomethoxyaniline verkrijgt.

Men behandelt 4»5 g 2-nitro 4-methylthiomethoxyaniline in . C 2003 39 ί - 21 - "95 ml methanol en 5 ml azijnzuur met 8 g ijzerpoeder en kookt het mengsel gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling. De hete oplossing wordt gefiltreerd, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt. Het residu wordt met heet tetrahydrofuran behandeld. Het mengsel wordt ge-5 filtreerd, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt, waarbij men het 1.2-diamino 4-methylthiomethoxybenzeen verkrijgt.

Men behandelt 3/9 ë 1.2-diamino 4-methylthiomethoxybenzeen in 25 ml ethanol, 25 ml water en 0,6 ml azijnzuur met 5»0 g 1®3“ bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum door gedurende 4 uren 10 onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit tetrahydrofuran wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 5(6)-methylthiomethoxy 2-metho2ycarbo-nylaminobenzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 215-217°C, onder ontleding.

15 Het benzimidazool wordt op de in voorbeeld YII beschreven wijze met m-chloorperbenzoëzuur geoxydeerd, waarbij 5(6)-methyl-sulfinylmethoxy 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool wordt verkregen. Smeltpunt 208-210°C.

Yoorbeeld X

20 Een mengsel van 2,5 ë 4-hydroxy 6-nitroaceetanilide, 2,1 g 2-broomethylethylether en 3»6 g kaliumcarbonaat in 25 ml dimethyl-formamide wordt gedurende 16 uren onder stikstof op een temperatuur van 110°C verhit. Het mengsel wordt afgekoeld en met water verdund, waarna het 4-(2-ethoxyethoxy) 2-nitroaceetanilide door filtratrie 25 wordt geïsoleerd.

Yervolgens verhit men 2,3 g 4-(2-ethoxyethoxy) 2-nitroaceetanilide gedurende een half uur met 5 ml van een 5H natriumhydroxyde-oplossing en 30 ml methanol. Het mengsel wordt afgekoeld en met water verdund, waarna het 4-(2~ethoxyethoxy)-2-nitroaniline door fil-30 tratie wordt geïsoleerd.

Een mengsel van 1,8 g 4-(2-ethoxyethoxy) 2-nitroaniline en 0,3 g 5-piOcents palladium-op-houtskool als katalysator en 200 ml methanol wordt onder omgevingsomstandigheden gehydrogeneerd. Nadat de waterstofabsorptie is voltooid, wordt het mengsel gefiltreerd 35 en wordt het 1.2-diamino 4-(2-ethoxyethoxy)benzeen door afdamping uit het filtraat geïsoleerd.

Men behandelt 1,6 g 1.2-diamino 4-(2-ethoxyethoxy)benzeen in 12 ml ethanol, 12 ml water en 0,3 ml asLjnzuur met 2 g 1,3-bis (methoxycarbonyl) S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder 0200339 A- * - 22 - ι terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd, waarna men het produkt uit methanol/chloroform herkristal-liseert, waarbij men het 5(6)-(2-ethoxyethoxy) 2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 206-208°C, onder ontleding; 5 totale opbrengst 65 %·

Op soortgelijke wijze wordt onder toepassing van 2-broom-ethylfenylether het 5(6)-(2-fenoxyethoxy) 2-methoxycarbonylamino-benzimidazool bereid. Smeltpunt 221-225°C, onder ontleding; opbrengst 50 %. Het hydrochloride smelt bij 184°C.

10 Voorbeeld XI

Men behandelt 6 g 1-amino 2-nitro 4-thiocyanatobenzeen in 20 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met T, 17 8 natriumboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur van niet meer dan 30°0. Het mengsel wordt gedurende 1 uur bij een 15 temperatuur van 15 tot 20°C geroerd en vervolgens bij een temperatuur van 20 tot 25°C behandeld met 5 8 2-broomethylethylether. Het mengsel wordt gedurende 2 uren op een temperatuur van 100°C verhit, vervolgens afgekoeld en met water verdund. Men extraheert het produkt met chloroform en droogt de ehloroformoplossing op natrium-20 sulfaat, waarna men het 1-amino 2-nitro 4-(2-ethoxyethylthio)ben-• zeen door indamping van de oplossing verkrijgt.

Men behandelt 6,4 g 1-amino 2-nitro 4-(2-ethoxyethylthio)-benzeen in 100 ml methanol en 50 ml water met 16 ml natriumdithio-niet en 14 g natriumcarbonaat door onder een stikstofatmosfeer onder 25 terugvloeikoeling te koken. Het verhitten wordt gedurende een half uur voortgezet, waarna men de methanol uit het mengsel afdampt.

Het mengsel wordt met 100 ml water verdund en met chloroform geëxtraheerd. He ehloroformoplossing wordt op natriumsulfaat gedroogd, waarna men het 1,2-diamino 4-(2-ethoxyethylthio)benzeen door in-30 dampen van de oplossing verkrijgt.

Men behandelt 4»8 8 1«2-diamlno 4_(2-ethoxyethylthio)benzeen in 25 ml ethanol, 25 ml water en 1 ml azijnzuur met 7»5 8 1«3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en gefil-35 treerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkristal-liseerd, waarbij men het 5(6)-(2-ethoxyethylthio) 2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 185-188°C, onder ontleding.

Op soortgelijke wijze verkrijgt men onder toepassing van de 2-broomethylmethylether het overeenkomstige 5(6)-(2-methoxyethyl- ^.00339 , - 23 - ► thio) 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt 181°C, onder ontleding.

Voorbeeld XII

Men behandelt 1,8 g 5(6)-(2-ethoxyethylthio) 2-methoxycar-5 bonylaminobenzimidazool, dat volgens het voorschrift van voorbeeld XI is verkregen, in 200 ml chloroform en 1 ml azijnzuur met 1,55 g 30-procents perazijnzuur in azijnzuuroplossing bij een temperatuur van 15°0. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en dan ingedampt. Het residu wordt met diethylether getritureerd, waarna men 10 het vaste materiaal affiltreert . Door herkristallisatie uit metha-nol/chloroform verkrijgt men het 5(6)-(2-ethoxyethylsulfinyl) 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt 1é7-170°C, onder ontleding. Opbrengst Λ/ 60 %,

Op soortgelijke wijze wordt onder toepassing van het 5(6)-15 (2-methoxyethylthio) 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool, dat volgens het voorschrift van voorbeeld XI is bereid, het 5(6)-(2-me-thoxyethylsulfinyl) 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool bereid. Smeltpunt 197“200°C, onder ontleding? opbrengst /v 70 %·

Voorbeeld XIII

20 Een drenkpoeder wordt bereid met de volgende samenstelling: 5(6)-[2-(fenoxyethoxy)] 2-methoxycarbonyl- aminobenzimidazool 30 % "Carbowax" 6000 40 % "Myrj" 52 (polyoxyl-(40)-stearaat; 25 (een produkt van Atlas Chemical Co.) 30 %

Een drenkvloeistof wordt bereid door 25 g van dit poeder met 1 liter water te mengen, waarna een geschikte hoeveelheid hiervan (onder andere afhankelijk van het gewicht van het dier en de frequentie van toediening) aan het te behandelen dier wordt 30 toegediend.

- conclusies - 8200339

Claims (3)

1. Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmin-tisch werkzame farmaceutische preparaten, waarbij men een 2-alkoxy-carbonylaminobenzimidazoolderivaat in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm brengt, alsmede ter bereiding van fungicide 5 preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylaminobenzimidazool- derivaat mengt met een drager, met het kenme r_k, dat men als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een zout daarvan gebruikt, in welke formule n een geheel getal met een waarde -i van 1-4, R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R de rest 10 -M^(CH2)n-M-R^ voorstellen, waarbij M en elk -0-, -S- of -S(0)- en R^ e,en eventueel met fenyl of halogeen gesubstitueerde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een eventueel met halogeen, methyl en/of methoxy gesubstitueerde fenylgroep betekenen.

2. Werkwijze ter bereiding van voor gebruik bij de werkwijze 15 volgens conclusie 1 geschikte, anthelmintisch en fungicide werkzame ,2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolderivaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 en zouten daarvan zoals gedefinieerd in conclusie 1, op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt. 20

3· Werkwijze volgens conclusie 2,met het ken- •i merk, dat men een 1.2-diamino 5(6)-R -benzeen laat reageren met een 1.3-bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1, waarin in R ten minste één der symbolen M en een zwavelatoom voorstelt, oxideert. 8200339