NL8200340A - Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaten. - Google Patents

Description

-1- ‘p H.0. 30578

Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutiseke preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxy-c arb onylamino-benzimidaz ooiderivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benz-imidazoolderivaat in een voor therapeutische toepassing geschikte 5 vorm brengt, alsmede ter bereiding van fungicide preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaat mengt met een drager.

Een dergelijke werkwijze is bekend. Zo zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.574·845 anthelmintisch werkzame 2-alkoxy-10 carbonylamino-benzimidazoolderivaten beschreven, die in de benzeenkern één of twee alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, amino-, hydroxy-, nitro-, alkylmercapto-, alkylamino-, dialkylamino-, cyaan-, aeyl-amino-, carboxyl-, carbalkoxy-, N-alkylcarbamoyl- of N,N-dialkyl-carbamoylgroepen, of halogeenatomen als substituenten kunnen be-15 vatten. Uit het met dit Amerikaanse octrooischrift overeenkomende Israëlische octrooischrift 27006 blijkt, dat binnen de daarin beschreven grote groep van imidazoyl-2-carbaminezuuresters de 5(6)-n. butylimidazolylearbaminezuurmethylester (Parbendazool) de beste werking vertoont, terwijl 5(6)-alkoxyverbindingen eveneens een 20 goede werking vertonen, hoewel de methoxyverbinding een geringere activiteit heeft dan de butoxy- en propoxyverbindingen. Yoorts is in het Amerikaanse octrooischrift 3.010.968 een fungicide werking 4 vermeld van 2-alkoxycarbonylamino-benzimidaz o o1derivat en, die in de benzeenkem 1, 2 of 3 halogeenatomen, alkyl- en/of alkoxygroepen 25 en bovendien een chlooratoom of een nitro-, methyl- of ethylgroep als substituenten kunnen bevatten.

Gevonden werd nu, dat de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad en zouten daarvan, in welke formule E een alkyl- •j groep met 1-4 koolstofatomen en E een zich op plaats 5(6) bevin-2 2 50 dende groep -S0E voorstellen, waarbij E een eventueel met halogeen of cyaan gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eyeloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynyl- groep met 3-6 koolstofatomen of een eventueel met alkyl- of alkoxy-,en groep met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde benzyl-, fenethyl-, 8200340 1 , f -2-s naftyl- of fenylgroep betekent, een uitstekende anthelmintische en fungicide werking vertonen.

De verbindingen volgens de uitvinding en de niet-toxische zouten daarvan, die met farmaceutisch toelaatbare anorganische of 5 organische zuren of basen worden gevormd, bezitten een activiteit met een breed spectrum tegen parasieten van zoogdieren en de mens, dat wil zeggen zowel volwassen als onvolwassen parasitaire vormen, zoals bijvoorbeeld van geslachten Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia. Nematodirus en Stronglyoides en meer in het 10bijzonder tegen bijvoorbeeld Nematospiroides dubius, Hymenolepls nana, Syphacia obvelate en/of Aspiculuria tetraptera. In het bijzonder blijken de verbindingen een grote activiteit te vertonen tegen diverse helminteninfecties van het darmkanaal van economisch belangrijke dieren, hetgeen gepaard gaat met een geringe systemische toxi-15citeit van het als gastheer fungerende dier.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens bruikbaar als fungiciden, in het bijzonder als systemische fungiciden voor het bestrijden van fungusziekten bij planten, die van economisch belang zijn.

20 De anthelmintische werking van de verbindingen met formule 1 en hun zouten kan als volgt worden bepaald.

Tier jonge mannelijke Swiss-Webster muizen (16-20 g) worden kunstmatig geïnfecteerd met 200 larven van Nematospiroides dubius en Hymenolepis nana. alsmede natuurlijk geïnfecteerd met 15—40 251arven van Syphacia obvelata en Aspiculuris tetraptera. Het geneesmiddel wordt toegediend in een in de handel verkrijgbaar rat/muis dieet in de aangegeven doses en wel vanaf dag 1 tot en met dag 18.

De infectie wordt op dag 0 bewerkstelligd. De dieren worden op dag 18 gedood en de parasieten, die achtergebleven zijn in de gehele 50 dunne darm, het coecum en de dikke darm worden geteld en naar soort verdeeld. Het gemiddelde aantal van elke soort parasiet in elke behandelde groep wordt vergeleken met het gemiddelde aantal dat in de controlegroep is achtergebleven. Deze vergelijking wordt uitgedrukt als percentage vermindering vergeleken met de parasieten in 55 de controlegroep.

A

In de volgende tabel zijn de voor de 5(6)-R -2-methoxy-car-bonylaminobenzimidazool met formule 1 gevonden waarden tezamen met die van de overeenkomstige 5(6)-n.butylverbinding (Parbendazool)’ vermeld.

A

8200340 3 TABEL.

5 (6) -R -2-mefchoxycarbonylaminobenzirnidazolen.

agg) . Proeforganisme voor- dosis1 (% vermindering)__ R1 beeld ppm Nd Hn So At 5 Vergelijking. R1= 500 100 100 100 100 n.butyl (parbenda- 250 100 69 100 100 zool; US 3.574.845 .125 59 0 100 100 kolom 3, regel 33) 62.5 0 0 100 0 ethylsulfinyl I 500 ! 100 100 100 100 10 250 I 100 100 100 100 125 (2) j 97,5 34.5; 100 100 62.5 (2) : 88 15.5! 100 100 31 40 Oio 100 __‘_:__| j_ I - ί ί n.butylsulfinyl } I 500 ; 100 100 j 100 ; 100 15 ! 250 ’ 100 0 i 100 1 100 ! i 125 (2) ; 89.5ί 0 | 100 ? 100 ? 62.5 j 80 j 0 ί 100 ί 100

j j ’ I ' I

n.propylsulfinyl I ! 500 100 ! 100 j 100 100 | 250 100 : 100 I 100 100 20 I 125 (2) 100 64 ! 100 100 j ; | 62.5 (2) : 94 i 16 | 100 100 j j 31 0 ; 0 I 100 30 j

! : si I

fenylsulfinyl ; IV ! 500 100 ί 100 M00 100 i IX · ·: 250 100 | 100 i 100 100 ! 25 j 125 100 r 100 ( 100 100 ! j 62.5 (5) S 83.4· 0 ? 100 100 i 31 (4) l 44.5; 0 : 100 100 | [ 16 (2) ; 0 ' 0 : 30 88 : i : 1 . ; cyclopentylsulfinyll I 250 j 100 j 0 100 ; 100 ; 30 j 125 ί 100 ' 0 100 ; 100 j | j 62.5 [ 33 ; 0 0 ; 100 j . ; I ; | ' prop-2-yn-1-ylsul- ! II ! 250 j 100 0 I 100 , 100 ! finyl ] l 125 (2) ί 100 0 ! 100 j 100 i j 62.5 (2) · 85.5; 0 (100 ! 100 35 | 31 0 1 0 i 86 | 0 t 8200340 i ί i ; prop-2-en-1-ylsul- II 250 100 0 j 100 | 100 | finyl ί I 125 (2) 100 0 ; 100 | 100 j ! 62.5 (2) 73 0 I 100 | 98 j i | 31 ; 26 0 ί 78 I 0 ! 4

Il \ TABEL (vervolg) agc \ , „ Proeforganisme yoor- dosis ' (% vermindering)_ R1 beeld ppm lid Hri I. So At p-fluorfenylsul- V 125 100 0 100 100 finyl 62.5 (2) 81.5 0 94 100 31 0 0 0 100 16 0.0 0 29 2,2,2-trifluor- VI 125 100 0 100 100 ethylsulfinyl 62.5 (2) 100 0 100 100 31 51 0 49 83 16 0 0 0 74 naft-2'-ylsul- IV 125 100 46 100 100 finyl 62.5 (2) 80.5 0 100 100 31 35 0 82 100 2,2,3,3-tetrafluor- I VII 125 100 0 | 100 100 propylsulfinyl j 62.5 100 0 100 96 31 (2) 90 0 81 85 16 I 0 0 0 33 x) Het tussen haakjes geplaatste getal geeft het aantal proeven aan, waarvan de gemiddelde uitkomst hier is weergegeven.

xx) Nd = Nematospiroides dubius Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera « 8200340 .» ·» -5-

Volgens de uitvinding gebruikt men bij de in de eerste alinea van deze beschrijving gedefinieerde werkwijze als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een zout daarvan, in welke formule R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en E de zich op plaats 2 5 5(6) bevindende en boven nader gedefinieerde groep -SOR voorstellen.

Re term "alkylgroep", zoals deze bij de beschrijving van de uitvinding wordt toegepast, geeft alkylgroepen met een rechte of vertakte keten en hetzij in totaal 1-4 koolstofatomen, hetzij 1-6 koolstofatomen aan en omvat dus primaire, secundaire en tertiaire 10 alkylgroepen. Typische voorbeelden van deze alkylgroepen zijn bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, n.propyl-, isopropyl-, n.butyl-, isobutyl., tert.butyl-, n.amyl-, n.hexylgroepen en dergelijke. Re term "cyclo-alkylgroep" geeft een cyclische koolwaterstofrest met 3-7 koolstofatomen aan, zoals bijvoorbeeld cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyelo-15 hexylgroepen en dergelijke. Re term 11 alkenylgroep" geeft een onverzadigde koolwaterstofrest met 3-6 koolstofatomen en één enkele dubbele binding tussen twee koolstofatomen aan, met dien verstande, dat de dubbele binding niet aanwezig kan zijn aan de a-koolstofatomen. Typische voorbeelden van de alkenylgroepen zijn bijvoorbeeld de 2-20 propenyl-, 2-butenyl-, 3-¾^enylgroepen en dergelijke. Re term "alkynylgroep" geeft een onverzadigde koolwaterstofrest mét 3-6 koolstofatomen en één enkele drievoudige binding tussen twee koolstofatomen aan, met dien verstande, dat ook de drievoudige binding niet aan het a-koolstofatoom aanwezig kan zijn. Typische voorbeelden 25 van alkynylgroepen zijn bijvoorbeeld 2-propynyl-, 2-butynyl-, 3-bu- tynylgroepen en dergelijke. Een alkylgroep van de rest R kan eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer resten, bijvoorbeeld halogeenatomen of cyaangroepen. Re term "halogeenatoom" geeft een jood-, broom-, chloor- of fluoratoom aan. Re fenylgroep kan eventueel 30 gesubstitueerd zijn door één of meer halogeenatomen, alkyl- en/of alkoxygro epen.

Re term "niet-toxische zouten", zoals deze bij de beschrijving van de uitvinding wordt toegepast, heeft betrekking op farmaceutisch toelaatbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding 35 die niet een nadelig effect op de fungicide of anthelmintisehe eigenschappen van de basisverbinding bezitten, zoals de zouten, die op het onderhavige gebied gewoonlijk worden toegepast. Tot deze niet-toxische zouten behoren bijvoorbeeld zouten van anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld zwavelzuur, sulfonzuur, sulfaminezuur, salpeter-40 zuur, fosforzuur, zoutzuur en dergelijke, en zouten van organische 8200340 ‘ * * -6- zuren, zoals bijvoorbeeld van azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, pal-mitinezuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, maleinezuur, benzo?zuur en dergelijke.

De preparaten worden op bekende wijze bereid, waarbij ze als 5 middelen ter bestrijding van fungi bij planten de gebruikelijke hulp- en versnijdingsmiddelen kunnen bevatten.

De tegen helminten werkzame farmaceutische preparaten kunnen mengsels van diervoeders of diervoederbestanddelen met de werkzame stof zijn. Ook kan men andere preparaten voor orale toediening be-10 reiden en vervaardigen, zoals gevulde gelatinecapsules, tabletten, pillen, suspensies en dergelijke. In het algemeen wordt de werkzame stof daarbij gemengd met een vaste of vloeibare drager. Voorbeelden van vaste dragers zijn maïszetmeel, terra alba, lactose, sucrose, calciumfosfaat, gelatine, stearinezuur, agar en pectine. Voorbeelden 15 van geschikte vloeibare dragers zijn arachisolie, sesamolie en water.

Tevens betreft de uitvinding een werkwijze ter bereiding van 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaten met anthelmintische en fungicide werking, die geschikt zijn voor gebruik bij de bovenge-20 noemde werkwijze ter bereiding van farmaceutische en fungicide preparaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 en zouten daarvan, als boven gedefinieerd op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.

In het algemeen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding 25 worden bereid uit benzeenuitgangsmaterialen met nitro- en amino- of acylamino- (bijvoorbeeld aceetamido-) substituenten op aangrenzende plaatsen van de benzeenkem (bijvoorbeeld op de plaatsen 1 en 2) en -j de gewenste rest R (of een rest, die tot omzetting kan worden ge-bracht onder vorming van de gewenste rest R ) op de plaats 4 of 5 30 van de benzeenkern (dat wil zeggen op de plaats, die later in de te bereiden benzimidazoolverbinding de plaats 5 of 6 zal zijn). De nitrogroep wordt tot een aminogroep gereduceerd, zodat men een benzeenderivaat verkrijgt met aminogroepen op de plaatsen 1 en 2.

De diaminoverbinding wordt dan tot omzetting gebracht met een 1,3-35 bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum, waarbij men het overeen·*· komstige benzimidazool-2-carbamaatderivaat verkrijgt, dat op de plaats 5(6) is gesubstitueerd.

De functionele rest op de plaats 4 of 5 van het als uitgangsmateriaal gebruikte benzeen kan bijvoorbeeld de thiocyanatogrcq? 2 40 zijn, die volgens bekende reacties kan worden omgezet in een R -thio- 8 2 0 Q 3 4 0 -7- groep, die op zijn beurt volgens bekende reacties omgezet kan wor-2 den in de R -sulfinylgroep. Re functionele rest op de plaats 4 of 2 5 kan eveneens een chlooratoom zijn» dat met een R -mercaptan tot omzetting kan worden gebracht voor het verkrijgen van de overeen-2 5 komstige R -thioverbinding, die op haar beurt kan worden omgezet 2 in een R -sulfinylverbinding. In dit verband moet worden opgemerkt, dat de thiocyanato- en ehloor-uitgangsmaterialen verbindingen zijn, die reeds in de literatuur zijn beschreven.

Een synthese, die ter toelichting van deze trappen kan die-10 non en in het bijzonder geschikt is voor het bereiden van 5(6)“ alkylsulfinyl-benzimidazool-2-carbamaten wordt toegelicht aan de 2 hand van het reactieschema van fig. 1, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en in het bijzonder een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen voorstelt.

15 Een synthese, die in het bijzonder geschikt is voor het bereiden van al dan niet gesubstitueerde 5(6)-arylsulfinyl-benz- imidazool-2-carbamaten wordt toegelicht aan de hand van het reactie- 2 schema van fig. 2, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en in het bijzonder een arylgroep voorstelt.

20 Een geschikt uitgangsmateriaal voor de synthese van fig. 1 is het 1-aceetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen (met de formule 2) dat bereid kan worden volgens de methode van E0 Challenger en A.T. Peters, j’Chem.Soc., 1364 (1928). Uitgangsmaterialen voor de andere i syntheses zijn bijvoorbeeld 1-amino-2-nitro-4-thiooyanatobenzeen, 25 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen en 2-aceetamido-4-chloor-1-nitro-benzeen.

Re omzetting van een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceet-amidogroep, in een aminogroep, zoals bijvoorbeeld wordt toegelicht aan de hand van reactietrappen III en XI, kan worden uitgevoerd door 50 de acylaminogroep bevattende verbinding met een sterk zuur, zoals zoutzuur, of een sterke base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydro-xyde, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat in waterig methanol gedurende ongeveer 1/4 tot ongeveer 24 uren te behandelen bij een temperatuur van ongeveer 20 °C tot ongeveer 100 °C.

35 Re reductie van de nitrogroep tot een aminogroep, zoals toe gelicht wordt aan de hand van reactietrappen IT, YII en XII kan volgens allerlei technieken worden uitgevoerd. Zo kan de nitrogroep bijvoorbeeld katalytisch worden gereduceerd onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een palladium/houtskool-katalysator.

8200340 ' ' ’ -8-

Deze omzetting wordt uitgevoerdin een inert oplosmiddel, zoals methanol, in verloop van ongeveer een ^ tot ongeveer 2 uren hij een temperatuur van ongeveer 0 °C - 35 °C en. in het algemeen hij ongeveer kamertemperatuur. Andere geschikte inerte oplosmiddelen ijn ethyl-5 acetaat, 'azijnzuur en ethanol. Deze techniek is in het bijzonder geschikt voor verbindingen, die een arylsulfinyigroep op de plaats 4 of 5 van de henzeenkern bevatten.

Volgens een andere geschikte reductietechniek wordt de nitro-verbinding behandeld met ijzerpoeder en ferrozout, zoals ferrosul-10 faat of ferrochloride, in waterig methanol, waarbij het mengsel onder neutrale omstandigheden gedurende ongeveer 1-6 uren onder terug-vloeikoeling wordt gekookt. Andere geschikte reactiemilieus zijn azijnzuur en geconcentreerd zoutzuur, terwijl ook andere geschikte metalen kunnen worden toegepast, zoals zink. Eet is gewenst het 15 ijzerpoeder in gedeelten toe te voegen (en dus niet ineens) en de reactiecomponenten en reactie-omstandigheden zorgvuldig te regelen om bijvoorbeeld te waarborgen, dat sulfinylverbindingen niet tot de overeenkomstige thioverbindingen worden gereduceerd. Deze techniek is geschikt voor materialen, die een arylthio- of arylsulfonyl-20 substituent bevatten.

Yolgens een reduotieteohniek, die geschikt is om bij aryl·* thioverbindingen te worden toegepast, worden deze verbindingen met stannoohloride ±n geconcentreerd zoutzuur behandeld bij een temperatuur binnen een traject van ongeveer -20 °C tot ongeveer +100 °C, 25 in het algemeen bij kamertemperatuur, waarbij een reactieperiode van ongeveer een § tot ongeveer 6 uren wordt toegepast. Er dient een overmaat stannoohloride als reactiecomponent te worden gebruikt, in het algemeen ongeveer 5 gew.din per gew.dl van de uitgangsver-binding.

30 De reductie kan eveneens worden uitgevoerd met natriumdi- thioniet (natriumhydrosulfiet) in alkalisch waterig methanol, door gedurende 10 minuten tot 6 uren onder terugvloeikoeling te koken.

De diaminoverbindingen, zoals bijvoorbeeld de verbindingen met de formules 7> 11 en 16, worden in de overeenkomstige benzimid-35 azool-2-carbamaatverbindingen omgezet, bijvoorbeeld volgens reactie-trappen Y, YIII, respectievelijk XIII, door de dlaminoverbinding met een 1,3-bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum, bijvoorbeeld 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-S-methylisothioureum in een waterig alcoholisch milieu, 8200340 -9- bijvoorbeeld waterig methanol of waterig ethanol tot omzetting te brengen bij een temperatuur binnen het traject van ongeveer kamertemperatuur tot de temperatuur, waarbij het reactiemilieu onder terugvloeikoeling kookt, waarbij een reactietijd van ongeveer een 5 tot ongeveer 6 uren wordt toegepast. Het reactiemilieu wordt bij voorkeur tot een pH van ongeveer 4-6 aangezuurd met bijvoorbeeld een voldoende hoeveelheid (bijvoorbeeld 1-2 mol) azijnzuur. Ongeveer 1-2 mol, in het algemeen ongeveer 1,1 mol van de isothioureum-' reactieeomponent wordt per mol van de diaminoverbinding gebruikt.

10 De omzetting van de thiocyanatogroep van het als uitgangs materiaal gebruikte 1-aceetamido-1-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 2 een R -thiogroep gelijktijdig met de omzetting van de aceetamido-groep in een aminogroep, zoals aangegeven door reactietrap I', kan worden uitgevoerd door de thiocyanatoverbinding (bijvoorbeeld de 15 . verbinding met de formule 2), te behandelen met een alkylhalogenide, een cycloalkylhalogenide of een geactiveerd arylhalogenide, in dimethylformamide of een alcoholisch milieu, .zoals methanol of ethanol, bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De omzetting 20 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 10 °C tot ongeveer 50 °C, in het algemeen bij ongeveer kamertemperatuur, in verloop van een periode van ongeveer i tot ongeveer 12 uren, waarbij in hoofdzaak een molaire verhouding van de belangrijkste reactiecompo-nenten wordt gebruikt. Wanneer de koolwaterstofrest van de halogeni-25 dereactiecomponent een andere koolwaterstofrest is dan de koolwaterstofrest van het alcoholische reactiemilieu, wordt de omzetting bij voorkeur uitgevoerd in isopropanol of dimethylformamide. Eventueel 2 kan de thiocyanatogroep worden omgezet in een R -thiogroep zonder daarbij de aceetamidogroep te wijzigen, zoals toegelicht wordt aan 50 de hand van reactietrap I, door het als uitgangsmateriaal gebruikte 1-aoeetamido-2-nitro-4-thiooyanatobenzeen bij kamertemperatuur gedurende ongeveer i tot ongeveer 2 uren met natriumboorhydride in dimethylformamide te behandelen, gevolgd door behandeling met één van de bovengenoemde halogenidereactiecomponenten onder de boven-35 beschreven omstandigheden.

De omzetting van een aminogroep in een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceetamidogroep, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen I" en IX, kan op geschikte wijze worden uitgevoerd door behandeling met een acylhalogenide, bijvoorbeeld acetyl-40 chloride, of azijnzuuranhydride in een inert organisch reactiemilieu 8200340 -10- dat geschikt is of geschikt gemaakt is om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. Geschikte organische reactiemilieus zijn bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij aanwezigheid van pyridine, aceton bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde of kali-5 umcarbonaat, of pyridine als zodanig. Azijnzuuranhydride kan als acyleringsreactiecomponent worden gebruikt en kan bovendien als reactiemilieu worden benut. Indien het azijnzuurannydride op deze wijze wordt gebruikt, is het in een aanzienlijke overmaat aanwezig, in het algemeen in een voldoende hoeveelheid om de om te zetten ver-10 binding op te lossen. De algemeen bekende Schotten-Baumann-reactie kan eveneens voor het bovenbeschreven doel worden toegepast. Bij deze omzetting wordt de te behandelen verbinding opgelost in een waterige base, waarna een overmaat azijnzuuranhydride wordt toegevoegd en het neergeslagen produkt door filtratie wordt verzameld.

15 Indien azijnzuuranhydride bij deze omzettingen wordt gebruikt, Van het in combinatie met een zure katalysator, zoals zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur, worden gebruikt. Deze omzettingen worden in het bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30 °C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer 20 een -^juur tot ongeveer 24 uren onder toepassing van een geringe overmaat (ongeveer 1,5-2 mol) van het acyleringsmiddel.

2

De omzetting van de R -thiogroep in de overeenkomstige sul-finylgroep, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen II, X en X’, wordt op geschikte wijze uitgevoerd door behandeling 25 met een perzuur, zoals perazijnzuur, perbenzoëzuur, m-chloorperben-zoëzuur of perftaalzuur, in een inert oplosmiddel voor de te behandelen verbinding. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld dichloor-methaan en chloroform. Indien de te behandelen verbinding niet oplosbaar is in het bepaalde reactiemilieu, dat men wenst toe te 30 passen, dient een hul^poplosmiddel, zoals azijnzuur of methanol, te worden gebruikt in een voldoende hoeveelheid om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. De omzetting wordt in het bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30 °C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer een 35 ;§uur tot ongeveer 6 uren. Indien het gewenst is de R -thiogroep in de overeenkomstige sulfinylgroep om te zetten, worden molaire hoeveelheden toegepast en worden de reactie-omstandigheden zorgvuldig geregeld om te waarborgen, dat de reactie niet verder verloopt dan gewenst is. Desgewenst kan deze omzetting worden uitgevoerd door 40 behandeling met perjodaat in waterig methanol of waterig acetonitril 8200340 j -11- bij een temperatuur van ongeveer -20 °C tot ongeveer -50 °C in verloop van een periode van ongeveer een £ tot ongeveer 12 uren.

Indien 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen (met de formule 9) of 2-aceetamido-4-chloor-1-nitrobenzeen als uitgangsmateriaal wordt 5 gebruikt, kan het in de overeenkomstige al dan niet gesubstitueerde 4-fenylthioverbinding worden omgezet, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrap VI* door het tot omzetting te brengen met het betreffende arylmercaptan, zoals fenylmercaptan, p-ehloorfenylmer-captan of p-methoxyfenylmercaptan, in een inert oplosmiddel, zoals 10 dimethylformamide, ethanol of methanol, bij aanwezigheid van een ge-geschikte anorganische base, zoals kaliumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxyde of natriumhydride. Deze omzetting wordt meestal uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 20 °C tot ongeveer 150 °C (dat wil zeggen ongeveer de temperatuur, waarbij 15 het oplosmiddelmateriaal .onder terugvloeikoeling kookt) in verloop van een periode, van ongeveer een § tot ongeveer 6 uren onder toepassing van een geringe overmaat (1,5 - 2 mol) van de mercaptan-reactiecomponent. Reactietrap XIY kan worden uitgevoerd, zoals beschreven voor reactietrap VI, hoewel deze omzetting bij voorkeur in 20 dimethylformamide wordt uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld 2-aceetamido-4-chloor-1-nitrobenzeen (met de formule 18) als uitgangsmateriaal.

Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding, die beantwoorden aan de formule 1, zijn onder andere de volgende ver-25 bindingen:

5(6)-ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -n.propylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -n.butylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 30 5(6)-p-fluorfenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazooi; smeltpunt 273 °C

5(6)-naft-2f-ylsulfinyl-3-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-trifluormethylmethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azoolj smeltpunt y300 °C

35 5(6)-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpunt 213 °C (onder ontleding) 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazoolj smeltpunt >300 °C (onder ontleding)

Deze verbindingen verdienen op het ogenblik de voorkeur, 8200340 -12- omdat zij een aanzienlijke activiteit vertonen tegen de "bovenstaand specifiek genoemde helminten.

Andere representatieve verbindingen, die "binnen het kader van de uitvinding vallen, zijn bijvoorbeeld 5 5(6)-n.hexylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-p-chloorfenylsnifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -m->-chloorf enyl snif inyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5 ( 6 ) -p-me thylf enyl snif inyl-2-me thoxyc arbonyl aminob enzimi daz o o 1 5(6) -p-methoxyf enyl snifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 10 5(6)-m-methoxyfenylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazooi 5(6)-eyaanme thylsnlfinyl-2-methoxycarbonylamihobenzimi dazool 5(6)-fenethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-trichloormethylmethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-zool 15 5(6)-tribroommethylmethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azool

5(6)-(2,2,3,3>-tetraflnorprop-1-ylsnifinyl)-2-methoxycarbonylamino-benzimidazoolj smeltpunt} 310 °C

5(6)-(2,2,3,3,3-pentaflnorprop-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylamino-20 benzimidazool; smeltpnnt >300 °C

5(6)-oyolopentylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpnnt 295-298 °C (onder ontleding) 5(6)-cyclohexylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-benzylsnlfinyl-2-me thoxyc arb onylaminob enzimi daz o ol 25 5(6)-(2-cyaanethylsnlfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpnnt 227-228 °C (onder ontleding) en de overeenkomstige 2-ethoxycarbonylamino-, 2-propoxycarbonylamino-en 2-bntoxycarbonylaminoverbindingen.

Bereidingsvoorschrift 30 Men koelt 175 S S-methylisothinróninmsnlfaat in 1 liter water tot een temperatnnr vanCPo af, waarna men 162,5 ë methylchloor-formiaat toevoegt, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 250 g kalinmhydroxyde in 750 ml water op een temperatnnr van 0-5 °C.

Het ruwe prodnkt wordt met benzeen geëxtraheerd, waarna het benzeen-35 extract wordt gedroogd en ingedampt en het residn nit methanol wordt herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze het 1,3-bis-(methoxy-c arbonyl)-S-methyli so thi onrenm.

Op soortgelijke wijze door het methylchloorformiaat te vervangen door ethylchloorformiaat, propylchloorformiaat en bntylchloor- ____________Λ 8200340 -13- formiaat worden het 1,3-bis-(ethoxyearbonyl)-S-methylisothioureum, < 1.3- bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, respectievelijk het 1.3- bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothióureum bereid.

Voorbeeld I

5 Men behandelt 5 8 1-aceetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 70 ml n.propanol, dat 4,8 g kaliumhydroxyde bevat, met 2,6 g n.propylbromide. Het mengsel wordt gedurende een nacht bij een temperatuur van 15-20 °C geroerd en vervolgens in water uitgegoten en met chloroform geëxtraheerd. De gedroogde extracten worden in 10 vacuo gestript, waarna men de als residu verkregen rode olie in 25 ml azijnzuuranhydride oplost. Enkele druppels zwavelzuur worden toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende één uur bij een temperatuur van 20-25 °C laat staan. Vervolgens wordt natriumacetaat toegevoegd, waarna het oplosmiddel in vacuo wordt verwijderd. Het 15 residu wordt met water behandeld, waarna men het ruwe produkt affiltreert. Door herkristallisatie uit methanol verkrijgt men het 1- aceetamido-2-nitro-4-n.propylthiobenzeen. (Dit tussenprodukt kan eveneens direkt worden verkregen door alkylering van 1-aceetamido- 2- nitro-4-thiocyanatobenzeen met n.propylbromide in dimethylforma-20 mide bij aanwezigheid van natriumboorhydride).

Men behandelt 3,81 8 1-aceetamido-2-nitro-4-u.propylthiobenzeen in 35 ml chloroform bij een temperatuur van -20 °0 tot -15 % met een oplossing van 3»0 δ 40-Ρ^°οθηΐ3 perazijnzuur in 3 ml methanol. Men laat de temperatuur van het mengsel oplopen tot 20 °C, 25 waarna men het nog 4 uren bij een temperatuur van 15-25 °C roert en het met een natriumbisulfietoplossing en een natriumbiearbonaat-oplossing wast. Ha verwijdering van het chloroform blijft een gomachtig materiaal achter, dat gedurende één uur op een stoombad met 15 ml van een 5 H natriumhydroxyde-oplossing wordt behandeld. Het 30 mengsel wordt afgekoeld, met chloroform geëxtraheerd en gescheiden, waarna het oplosmiddel wordt verwijderd. Het ruwe residu wordt uit benzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1-amino-2-nitro-4-u.propyl sulfiny1benzeen verkrijgt.

Men hydrogeneert 1,14 g 1-amino-2-nitro-4-n.propylsulfinyl-55 benzeen in 100 ml methanol onder een druk van 1 atmosfeer bij aanwezigheid van 1 g 5% palladium-op-kool, totdat de theoretische waterstofabsorptie is bereikt. De katalysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het als residu verkregen gomachtige materiaal wordt met 1,2 g 1,3-bis(methoxycar-40 bonyl)-S-methylisothioureum en 0,3 ml azijnzuur behandeld in een 8200340 -14- kokend mengsel van 10 ml ethanol en 10 ml water. Na verloop van 3 uren wordt het mengsel afgekoeld en afgefiltreerd, waarna het 5(6)-n.propylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool uit ethanol wordt herkristalliseerd. Smeltpunt 197 °C, onder ontleding.

5 Het hydrochloride smelt hij 151 °C onder ontleding.

Hoor het n.propylhromide te vervangen door methyljodide, ethyljodide, isopropylhromide, hutylhromide, isohutylhromide, pentyl bromide, hexylbromide, cyclopropylbromide, cyclopentylbromide en cyclohexylbromide verkrijgt men op dezelfde wijze het overeenkom-10stige 1-amino-2-nitro-4-alkylsulfinylbenzeen en 1-amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzeen, waaruit de overeenkomstige 5(6)-alkylsul-finyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool- en 5(6)-cyc1oalky1sulfi-nyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindingen worden bereid, zoals 5(6)-cyclopentylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 15(smeltpunt 295-298 °C, onder ontleding), 5(6)-methylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 237 °0, onder ontleding) , 5(6)-ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 285 °G, onder ontleding), 5(6)-isopropylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 200 °C, onder ontleding). 20en5(6)-n.butylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 222 °C, onder ontleding).

Hoor de op deze wijze verkregen 1-amino-2-nitro-4-alkylsul-finylbenzeen- en 1-amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzeenverbin-dingen met 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, 1,3-bis-25 (ethoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum tot omzetting te brengen verkrijgt men de overeenkomstige 5(6)-alkyl-sulfinyl-2-alkocarbonylaminobenzimidazooi- en 5(6)-cycloalkylsulf i-nyl-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindingen, waarin R een 30 methyl-, ethyl-, propyl-'of butylgroep voorstelt.

Voorbeeld II

Men behandelt 5»85 S 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 20 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 1,14 g natriumboorhydride bij een temperatuur van niet meer dan 30 °C. Het 35 mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15-20 °C geroerd en vervolgens met 5 ml propargylbromide behandeld bij een temperatuur van 20-25 °c· Ha verloop van nog 3 uren wordt water toegevoegd en wordt het ruwe produkt met chloroform geëxtraheerd. He gedroogde chloroformoplossing wordt door een kiezelgelkolom geleid

..........A

820Q340 -15- om een geringe hoeveelheid polair materiaal te verwijderen. Het zuivere 1-amino-2-nitro-4-(prop-2-yiï-1-ylthio)benzeen wordt uit Het eluaat verkregen.

Men behandelt 4>Ö S 1-amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-ylthio)-5benzeen in 14 ml geconcentreerd zoutzuur met een oplossing van 24 g stannochloride in 14 ml geconcentreerd zoutzuur bij een temperatuur van 20-30 °C. Na verloop van ongeveer 30 minuten wordt het mengsel geneutraliseerd met een verzadigde kaliumwaterstofcarbonaatoplossing, waarna chloroform wordt toegevoegd. Het mengsel wordt afgefiltreerd, 10 waarna de chloroformfase wordt afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waarbij men het 1,2-diamino-4-(prop-2-yn-1-ylthio)benzeen verkrijgt. Overall opbrengst 75 %·

Men behandelt vervolgens 4?0 g 1,2-diamino-4-(prop-2-yn-1-yl-thio)benzeen in 25 ml ethanol en 25 ml water met 4>9 S 1,3-his-(me-15 thoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 1,5 ml azijnzuur, waarbij men het mengsel gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling kookt. Het mengsel wordt daarna afgekoeld, waarna het 5(6)-(prop-2-yn-1-ylthio)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool door filtratie wordt geïsoleerd. Een herkristallisatie kan worden uitgevoerd uit methanol/chloroform. 20 Smeltpunt 212-212,5 °C; opbrengst $2 %.

Men lost 1,31 g 5(6)-(prop-2-yn~1-ylthio)-1-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool in een mengsel van 65 ml azijnzuur en 65 ml chloroform op. Een oplossing van 1,02 g m-chloorperbenzoëzuur in 20 ml chloroform wordt bij een temperatuur van -20 °0 tot -I5 °C 25 toegevoegd. Men laat de temperatuur van het mengsel langzaam tot 20 °G oplopen en laat het gedurende 5 uren staan. De oplosmiddelen worden in vacuo verwijders, waarna men het residu met een natrium-waterstofcarbonaatoplossing behandelt. Het 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsul-finyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool wordt afgefiltreerd en 30 kan uit methanol/chloroform worden herkristalliseerd. Smeltpunt 300 °G, onder ontleding; massaspectrum m/c = 277 (m+); basispiek = 216.

Door het propargylbromide te vervangen door 2-propenyl-bromide, 2-butenylbromide, 3 butenylbromide, 2-pentenylbromide, 35 2-hexenylbromide, 2-butynylbromide, 3-hutynylbromide, 2-pentynyl-bromide of 2-hexynylbromide verkrijgt men op dezelfde wijze de overeenkomstige 5(6)-alkenylthio-, 5(6) -alkynyl thi o-, 5(6.)-alkenyl-sulfinyl- en 5(6)-alkynylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azoolverbindingen met inbegrip van 5(6)-(prop-2-een-1-ylthio)-2- 820 0 3 40 -16- methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 201-201,5 °C) en 5(6)-(prop-2-een--1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 213 °C, onder ontleding).

Op soortgelijke wijze onder toepassing van 1,2-diamino-4-5 alkenylthiobenzeen-of 1,2-diamino-4-alkynylthiobenzeenverbindingen, diejvolgens dit voorbeeld worden bereid, en bet 1,3-bis-(methoxy-carbonyl)-S-metbylisotbioureum te vervangen door 1,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-S-methylisotbioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum of 1,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum ver-10 krijgt men de overeenkomstige 5(6)-alkeny11hio-, 5(6)-alkyny1thio-, 5(6)-alkenylsulfinyl- of 5(6)-alkynylsulfinyl-2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolverbindingen, waarin S ethyl, propyl of butyl is. Voorbeeld III

Men behandelt 2,37 g 1-aceetamido-2-nitro-4-thioeyanatoben-15 zeen in 10 ml dimethylformamide onder stikstof met 0,38 g natrium-boorhydride bij een temperatuur van 20-25 °C. Na verloop van één uur worden 2,4 ml benzylbromide toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende 2 uren laat staan, vervolgens met water verdunt en filtreert, het residu met cyclohexaan wast en uit methanol h'erkristal-20 liseert, waarbij men het 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzeen verkrijgt.

Men behandelt 2,42 g 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylthioben-zeen in 25 ml chloroform bij een temperatuur van -20 °C tot -15 °C met 1,6 g 40-procents perazijnzuur in 2 ml methanol. Men laat de 25 temperatuur van het mengsel langzaam tot kamertemperatuur oplopen en houdt het gedurende 6 uren op kamertemperatuur, waarna men met een natriumwaterstofsulfietoplossing en een natriumwaterstofcarbo-naatoplossing was, droogt en stript. Het residu wordt uit methanol herkristalliseerd, waarbij men het 1-amido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-30 benzeen verkrijgt.

Men behandelt 2,14 g 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-benzeen met 4 ml van een 5 H natriumhydroxydeoplossing en 12 ml methanol gedurende 30 minuten op een stoombad, waarna men het mengsel met water verdunt en affiltreert, waarbij men het 1-amino-2-35 nitro-4-benzylsulfinylbenzeen verkrijgt.

Men behandelt 1,8 g 1-amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzeen in 120 ml methanol en 30 ml water met 1,8 g ijzerpoeder en 0,9 g ferrosulfaat door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken, waarna men het mengsel filtreert en het filtraat in vacuo concen- 8200340 -17- treert. Het residu wordt met chloroform geëxtraheerd en door afdam-ping geïsoleerd. Het residu wordt vervolgens uit dichloormethaan/ henzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1,2-diamino-4-benzyl-sulfinylbenzeen verkrijgt. Overall-opbrengst 60-70 %.

5 Een mengsel van 0,55 € 1,2-diamino-4-benzylsulfinylbenzeen en 0,44 g 1,5-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 0,15 ml azijnzuur in 20 ml ethanol en 20 ml water wordt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens gefiltreerd, waarna het ruwe produkt uit ethanol wordt herkristalliseerd, waarbij men 10het 5(6)-benzylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool met een smeltpunt van 224,5-226 °C verkrijgt. Opbrengst 85 %·

Voorbeeld IY

Men voegt 5 g 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen bij een oplossing van natriumfenylmercaptide, die onder stikstof is bereid 15 uit 2,55 g 57-P^oeents natriumhydride en 6,2 ml thiofenol in 20 ml dimethylformamide, onder naspoeling met 10 ml dimethylformamide. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij een temperatuur van 20-30 °C geroerd en vervolgens met water verdund. Het ruwe produkt wordt met water en hexaan gewassen en vervolgens uit methanol herkristalliseerd, 20 waarbij men het 2-amino-4-fenylthio-1-nitrobenzeen verkrijgt.

Men lost 6,0 g 2-amino-4-fenylthio~1-nitrobenzeen in 80 ml azijnzuuranhydride op en behandelt het met enkele druppels zwavelzuur. Men laat het mengsel gedurende 2 uren bij een temperatuur van 20-30 °C staan, waarna men een kleine hoeveelheid natriumaeetaat 25 toevoegt en het oplosmiddel in vacuo verwijdert. Het residu wordt met water behandeld en afgefiltreerd, waarna men het uit methanol herkristalliseert, waarbij men het 2-aceetamido-4-fenylthio-1-nitro-benzeen verkrijgt. Dit materiaal kan eveneens worden verkregen door omzetting van 2-aceetamido-4~ehloor-1-nitrobenzeen met natriumfenyl-50 mercaptide volgens in hoofdzaak het bovenstaande voorschrift voor het vrije amine.

Men lost 7»0 g 2-aceetamido-4~fenylthio-1-nitrobenzeen in 70 ml chloroform op en behandelt het bij een temperatuur van -20 °C tot -15 °C met een oplossing van 5»0 g 40-procents perazijnzuur in 35 10 ml methanol. Men laat de temperatuur van het mengsel langzaam oplopen tot 20 °C en roert het gedurende 4 uren. Het reactiemengsel wordt met een natriumwaterstofsulfietoplossing en vervolgens met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt.

Het als residu verkregen gomachtigde materiaal van 2-'aceetamido-4- 8200345 — I o- fenylsulfinyl-1-nitrobenzeen wordt met 20 ml van een 5N natriumhydro-xyde-oplossing en 40 ml methanol gedurende één uur "behandeld bij een temperatuur van 20-25 °C. Hierna wordt water toegevoegd, waarna het nagenoeg zuivere 2-amino-4-fenylsul£inyl-1-nitrobenzeen wordt 5 afgefiltreerd. Een herkristallisatie kan uit benzeen worden uitgevoerd.

Men hydrogeneert 5,4 g 2-amino-4-fenylsul£inyl-1-nitroben-zeen onder een druk van 1 afmosfeer in 500 ml methanol bij aanwezigheid van 5 g 5% palladium-op-kool, totdat de theoretische hoeveel-10 heid waterstof is geabsorbeerd. De katalysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat in vacuo wordt gestript. Het residu wordt uit methanol/benzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1,2-diamino-4-fenylsulfinylbenzeen verkrijgt.

Een mengsel van 5>5 S 1,2-diamino-4~fenylsulfinylbenzeen, 15 4i3 ë 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 1,2 ml azijnzuur in 100 ml ethanol en 100 ml water wordt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt afgekoeld, waarna het vrijwel zuivere 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenz-imidazool wordt afgefiltreerd en met methanol gewassen. Een her-20 kristallisatie kan worden uitgevoerd uit methanol/chloroform, waarna het materiaal bij een temperatuur van 253 °C onder ontleding smelt. Opbrengst 95 %· Overall opbrengst ongeveer 80-85 %·

Door het 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum te vervangen door 1,3-bis-(ëthoxycarbonyl)-S-methylisothioÏireum, 25 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(butoxy- carbonyl)-S-methylisothioureum verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 2-alkoxycarbonylamino-5(6)-fenylsul£inylbenz-imidazoolverbindingen, waarin E een ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt. Smeltpunt van de butylverbinding: 127,5-152,5 °C.

30 Door het natriumfenylmercaptide te vervangen door natrium- naft-2-ylmercaptide verkrijgt men op soortgelijke wijze het 5(6)-naft-2-ylsul£inyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt y 300 °C; massaspectrum m/c-= 3^5 (m+); basispiek = 317»

Yoorbeeld 7 35 Een mengsel van 2,5 g 2-amino-4-ckloor-1-nitrobenzeen, 3>6 gjp-thiocresol en 4»2 g kaliumcarbonaat in 20 ml dimethylformamide wordt gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in water uitgegoten. Na herkristallisatie van het ruwe produkt uit methanol verkrijgt men het 2-amino-4-(p-fflethylfenylthio)-1-nitro-40 benzeen.

8200340 -19- 3,35 g 2-amino-4-(p-methy$fHïo)-1 -nitrob enz e en in 16 ml geconcentreerd zoutzuur en 16 ml azijnzuur worden behandeld met 16 g stannochloride gedurende één uur op een stoombad. Het mengsel wordt afgekoeld, met een overmaat kaliumwaterstofcarbonaat behandeld 5 en met chloroform geëxtraheerd. Hoor afdamping van het chloroform verkrijgt men het 1,2-diamino-4-(p-methylfenylthio)-benzeen.

Overall opbrengst $0 %.

Een mengsel van 2,5 g 1,2-diamino-4-(p-methylfenylthio)-benzeen, 2,35 g 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 10 0,75 ml azijnzuur wordt in 50 ml water en 50 ml ethanol gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt afgefil-treerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 2-methoxycarbonylamino-5(6)-p-methyl-fenylthio)benzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 226 °C, onderpntleding; 15 opbrengst 90 %.

Men lost 1,88 g 5(6)-(p-methylfenylthio)-2-met/hoxycarbonyl- t— aminobenzimidazool in een mengsel van 150 ml azijnzuur en 150 ml chloroform op. Een oplossing van 1,22 g m-chloorperbenzoëzuur in 20 ml chloroform wordt bij een temperatuur van -15 °C tot -10 °C 20 toegevoegd, waarna men de temperatuur van het mengsel langzaam laat oplopen tot 20 tot 25 °G. Ha verloop van 6 uren wordt het oplosmiddel in vacuo bij een temperatuur van 20 tot 30 °0 verwijderd, waarna men het residu met natriumwaterstofcarbonaatoplossing behandelt. Het produkt wordt afgefiltreerd en uit methanol/chloroform 25 herkristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(p-methylfenylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool met een smeltpunt van 265 tot 267 °0 verkrijgt (onder ontleding). Opbrengst 90 %·

Hoor het p-thiocresol te vervangen door p-chloorfenylmercap-tide, p-methoxyfenylmereaptide en p-fluorfenylmercaptide verkrijgt 30 men op eenzelfde wijze het 5(6)-(p-chloorfenylsulfinyl)-2-methoxy-carbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 292 °C, onder ontleding), 5(6)-(p-me thoxyfenylsulfinyl)-2-me thoxycarb onylaminobenz imi daz o o1 (smeltpunt 275 °0» onder ontleding), respectievelijk het 5(6)-(p-fluorfenylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smelt-35 punt 273 °C, onder ontleding).

Onder toepassing van de volgens dit voorbeeld bereide 1,2-diaminoverbindingen en door het 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum te vervangen door 1,3-bis-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 8200340 * * ' -20- 1 ,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 5(6)-(p-methylfenylsulfinyl)-, 5(6)-(p-chloorfenylsulfinyl)-, 5(6)-(p-methoxyfenylsulfinyl)- en 5(6)-(p-fluorfenylsulfinyl)-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindin-T 5 en, waarin R de ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt.

Voorbeeld 71

Men behandelt 4,4 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 10 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,85 g natriumboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur 10 van niet meer dan 30 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd en vervolgens bij een temperatuur van 20 tot 25 °C behandeld met 5 g 1,1,1-trifluor-2-broom-ethaan. Het mengsel wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van 100 °G verhit, afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt 15 met chloroform geëxtraheerd, waarna de ehloroformoplossing op natriumsulfaat wordt gedroogd. Het 2-nitro-4-(2,2,2-trifluorethyl-thio)aniline wordt verkregen door de oplossing af te dampen.

Men behandelt 4,1 g 2-nitro-4-(2,2,2-trifluorethylthio)ani-line in 60 ml methanol en 12 ml water met 1,25 g ferrosulfaat en 20 3,3 g ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Na verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3» 3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet. Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en gefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluorethylthio)benzeen wordt verkregen 25 door het filtraat in te dampen.

Men behandelt 3»4 g 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluorethylthio)-benzeen in 17 ml ethanol, 17 ml water en 1 ml azijnzuur met 3>5 g 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en 30 gefiltreerd, waarna men het produkt uit methanol/chloroform herkris-talliseert, waarbij men het 5(6)-(2,2,2-trifluorethylthio)-2-metho-xycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt.

Men behandelt 1,2 g 5( 6 )-(2,2,2-tri fluor e-thylthio)-2-metho-xyoarbonylaminobenzimidazool in 480 ml chloroform, 120 ml methanol 35 en 2 ml azijnzuur met 0,75 g 85-procents m-chloorperbenzoëzuur bij een temperatuur van 0 °C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en met water gewassen. De ehloroformoplossing wordt op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit 40 methanol verkrijgt men het 5(6)-(2,2,2-trifluorethylsulfinyl)-2- 8200340 -21- methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt } 300 °G; massaspectrum: m/c = 321 (m+)j basispiek = 206.

Voorbeeld 711

Men verwarmt 5 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 5 20 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,97 8 natriumboorhydride in 20 ml dimethylformamide op een temperatuur van niet meer dan J0 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd en vervolgens met 6 g 1- jood-2,2,3,3-tetrafluorpropaan behandeld. Het mengseiwordt gedu-10 rende 4 uren op een temperatuur van 100 °C verhit, vervolgens afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt met chloroform geëxtraheerd. Na afdampen van de chloroform wordt een rode olie verkregen. Hoor chromatograferen aan kiezelgel verkrijgt men het 2-nitro- 4-(2,2,3,3~tetrafluorpropylthio)aniline.

15 Men behandelt 4 8 2-nitro-4-(2,2,3,3-teΐrafluorpropylthio)- aniline met 24 g stannochloride in 25 g geconcentreerd zoutzuur.

Het mengsel wordt gedurende een half uur geroerd, met ammonia alkalisch gemaakt en met chloroform geëxtraheerd. He chloroform-oplossing wordt afgefiltreerd, op natriumsulfaat gedroogd en inge-20 dampt, waarbij men het 1,2-diamino-4-(2,2,3,3-'tetrafluorpropylthio)-benzeen verkrijgt.

Men behandelt 3»5 g 1,2-diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl-thio)-benzeen in 20 mo ethanol, 20 ml water en 0,8 ml azijnzuur met 4,5 g 1,3-Ms-(methoxycarbonyl)-S-inethylisothioureum door gedurende 25 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afge koeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit methanol wordt her-kristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)- 2- me thoxyc arb onylaminobenzimi daz o o1 verkrijgt.

Ben oplossing van 10 g 5(6)-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)~ 30 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool in 10 ml azijnzuur wordt bij een temperatuur van 20 °C behandeld met 0,8 g 30-procents perazijn-zuur in azijnzuuroplossing. He oplossing wordt gedurende een half uur geroerd en met 150 ml wat.er verdund. Het mengsel wordt af gefiltreerd, waarna het vaste materiaal uit methanol wordt herkristalli-35 seerd, waarbij men het 5(6)-(2,2,3*3-tetrafluorpropylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt. Smeltpunt^ 310 °C; massaspectrum: m/c = 2J6 (m+); basispiek = 276.

Voorbeeld VIII

Het voorschrift van voorbeeld VII wordt gevolgd onder toe- 8200340 i Λ -22- passing van (a) 1-jood-2,2,3,3>3“Pentafluorpropaan, (b) de reductie met ijzerpoeder gedurende 4 uren met i00 ml methanol, 10 ml azijnzuur en 10 g ijzerpoeder en (c) 4>1-8 1,2-diamino-4-(2,2,3,3>5“ pentafluorpropylthio)benzeen, 5 8 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-5 methylisothioureum, 30 ml ethanol, 30 ml water en 1 ml azijnzuur bij de trap voor de verwarming van het benzimidazool, waarbij men het 5(6)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-2-methoxycarbonylamino-benzimidazool en 5(6)-(2,2,3,3»3-pentafluorpropylsulfinyl)-2-methoxycarbonyl^aminobenzimidzool verkrijgt. Smeltpunt >300 °C; 10 massaspectrum: m/o = 371 (m+); basispiek = 69.

Voorbeeld IX

Een mengsel van 6,0 kg 1-amino-2-nitro-4-chloorbenzeen en 7,2 kg kaliumcarbonaat in 25 1 dimethylformamide wordt onder een stikstofatmosfeer behandeld met 4>0 kg thiofenol. Het mengsel 15 wordt gedurende 2 uren geroerd, afgekoeld en met 140 1 ijswater verdund. Het mengsel wordt gedurende één uur geroerd, waarna het 1-amino-2-nitro-5“fenylthiobenzeen door filtratie wordt geïsoleerd.

Men behandelt 4*5 kg 1-amino-2-nitro-5-fenylthiobenzeen in 60 1 methanol en 30 1 water onder een stikstofatmosfeer met 8,0 20 kg natriumdithioniet en 2,0 kg natriumcarbonaat door onder terug-v.loeikoeling te koken. Het mengsel wordt gedurende 2 uren verhit, waarna het methanol door destillatie wordt verwijderd. Het mengsel wordt afgekoeld en met dichloormethaan geëxtraheerd. De diohloor-methaanoplossing wordt gefiltreerd en op natriumsulfaat gedroogd, 25 waarna het 1,2-diamino-4-f enylthiobenzeen door af damping wordt geïsoleerd.

Men behandelt 3>25 kg 1,2-diamino-4-fenylthiobenzeen in 45 1 ethanol, 45 1 water en 2 1 azijnzuur met 4,3 kg 1,3-bis-(methoxy-carbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terug— 30 vloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld, waarna het 5(6)-fenylthio-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool door filtratie wordt geïsoleerd.

Men behandelt 3>26 kg 5(6)-fenylthio-2-methoxycarbonylamino-benzimidazool in 30 1 azijnzuur met 2,70 kg 30-procents perazijnzuur 35 in azijnzuuroplossing. De oplossing wordt gedurende één nacht geroerd en met 300 1 water verdund. Het 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxy-earbonylaminobenzimidazool wordt door filtratie geïsoleerd. Smeltpunt 253 °C, onder ontleding.

Voorbeeld X

8200340 -23- k '

Een drenkpoeder wordt bereid met de volgende samenstelling: 5(6)-fenylsulfinyl-2-me thoxyc arbonyl-aminobenzimidazool 50 % "Carbowax1’ 6000 40 % 5 "Myrj" 52 (polyoxyl-(40)-stearaat een produkt van Atlas Chemical Co.) 30 %

Een drenkvloeistof wordt bereid door 25 g van dit poeder met 1 1 water te mengen, waarna een geschikte hoeveelheid hiervan (onder andere afhankelijk van het gewicht van het dier en de ftsquentie 10 van toediening) aan het te behandelen dier wordt toegediend.

Voorbeeld XI

Men behandelt 5 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 15 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,97 ë natrinmboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur O * 15 van meer dan 30 C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd, waarna het met 4>5 ë 3-pro-pionitrile wordt behandeld bij een temperatuur van 20 tot 25 °C.

. Het mengsel wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van 100 °C verhit, afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt met 20 chloroform geëxtraheerd, waarna de chloroformoplossing op natrium-sulfaat wordt gedroogd. Het 1-amino-2-nitro-4-(2-cyaanethylthio)-benzeen wordt verkregen door de oplossing in te dampen.

Men behandelt 2,3 g 1-amino-2-nitro-4-(2-cyaanethylthio)-benzeen in 30 ml methanol en 6 ml water met 2,5 g ferrosulfaat 25 en 3j3 ë ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Ma verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3> 3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet.·

Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en gefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-(2-cyaanethylthio)benzeen wordt 3.0 verkregen door het filtraat in te dampen.

Men behandelt 1,9 g van de op de bovenbeschreven wijze verkregen diaminoverbinding in 10 ml ethanol, 10 ml water en 1 ml azijnzuur met 2,1 g 1,3-bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het meng-35 sel wordt afgekoeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit methanol/ chloroform wordt herkristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(2-cyaan-ethylthio)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt.

Men behandelt 1,2 g 5(6)-(2-cyaanethylthio)-2-methoxycarbo-nylaminobenzimidazool in 400 ml chloroform, 100 ml methanol en 2 40 mi azijnzuur met 0,85 g 85-Pr°cents m-ehloorperbenzoëzuur bij een 8200340 -24- temperatuur van O °C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en met water gewassen. De chloroformoplossing wordt op natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit methanol 5 verkrijgt men het 5(6)-(2-cyaanethylsulfinyl)-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool. Smeltpunt 227-228 °C, onder ontleding.

Yoorbeeld XII

Men behandelt 4>4 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 10 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,85 g 10 natriumboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur van niet meer dan 30 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd, waarna het bij een temperatuur van 20 tot 25 °0 wordt behandeld met 5 g chlooracetonitrile.

Het mengsel wordt gedurende een nacht bij kamertemperatuur behandeld.

15 en dan in water uitgegoten. Door filtratie gevolgd door herkristalli-satie uit methanol verkrijgt men het 1-amino-2-nitro-4-cyaanmethyl-thiobenzeen.

Men behandelt 4>1 g 1-amino-2-nitro-4-cyaanmethylthioben-zeen in 60 ml methanol en 12 ml water met 1,25 g ferrosulfaat en 20 3)3 g ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Ha verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3,3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet. Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en afgefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-oyaanmethylthiobenzeen wordt verkregen 25 door het filtraat in te dampen.

Men behandelt 3,4 g 1,2-diamino-4-cyaanmethylthiobenzeen in 17 ml ethanol, 17 ml water en 1 ml azijnzuur met 3j5 g 1,3~bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en gefil-30 treerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 5(6)-cyaanmethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool verkrijgt.

Men behandelt 1,2 g 5(6)-cyaanmethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool in 48Ö ml chloroform, 120 ml methanol en 2 ml 35 azijnzuur met 0,75 g 85-procents m-chloorperbenzoëzuur bij een temperatuur van 0°C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en met water gewassen. De chloroformoplossing wordt op natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit methanol _________d 8200340 -25- verkrijgt men het 5(6)-cyaanmethylsulfinyl~2-methoxycarbonylamino-benzimidazool. Smeltpunt)’ 525 °C, massaspectirum: m/c = 278 (m+)j basispiek = 206.

8200340

Claims (3)

1. Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonyl- amino-benzimidazoolderivaat in een voor therapeutische toepassing geschikte vorm brengt, alsmede ter bereiding van fungicide preparaten, 5 waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaat mengt met een drager, met het kenmerk, dat men als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een zout daarvan toepast, in welke formule R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R een 2. zich op plaats 5(6) bevindende groep -SOR voorstellen, waarbij R 10 een eventueel met halogeen of cyaan gesubstitueerde alkylgroep met 1- 6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynylgroep met 3-6 koolstofatomen, of een eventueel met alkyl- of alkoxygroepen met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde benzyl-, fenethyl-, naftyl- of fenylgroep betekent.

2. Werkwijze ter bereiding van voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1 geschikte, anthelmintisch en fungicide werkzame 2- alkoxycarbonylaminobenzimidazoolderivaten, met het kenmerk,' dat men verbindingen met formule 1 en zouten daarvan, als gedefinieerd in conclusie 1, op voor de Synthese van analoge ver- 20 bindingen bekende wijze bereidt.

3. Werkwijze volgens conclusie 2,met het kenmerk, 2 2 dat men een 1.2-diamino 5(6)-R S- of-5(6)-R SO-benzeen laat reageren met een 1.3-bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum en 1 2 een verkregen verbinding met formule 1, waarin R de rest -SR 25 voorstelt, oxideert. .......... ....________^ 8200340