NL8200340A

NL8200340A - Antiparasitic 2-benzimidazolylcarbanates prepn. - from substd. 1,2-diamino-benzenes and isothioureas

Info

Publication number: NL8200340A
Application number: NL8200340A
Authority: NL
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1972-12-29
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1982-06-01
Also published as: NL185344C; NL8200338A; NL185514B; NL185206C; NL185206B; NL8200339A; NL185514C

Abstract

2-Benzimidazolyl carbamates of formula (I): (where R is 1-4C alkyl; R1 is -SO2R2, -SOR2, -SCN, -SR2, -OR5 or M'(CH2)nMR7; M and M1 are O, S, SO or SO2; R7 is 1-4C alkyl or aryl; n = 1-4; R2 is 1-4C alkyl, 3-7C cycloalkyl, 3-6C alkenyl or alkynyl; aralkyl or aryl; R5 is lower alkenyl, lower alkynyl or aralkyl) possess broad-spectrum anthelmintic activity. They are also active as fungicides for plant treatment.

Description

-1- ‘p H.0. 30578-1- "p H.0. 30578

Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutiseke preparaten en fungicide preparaten en werkwijze ter bereiding van anthelmintisch en als fungicide werkzame 2-alkoxy-c arb onylamino-benzimidaz ooiderivaten.A process for the preparation or manufacture of anthelmintically active pharmaceutical preparations and fungicidal preparations and a process for the preparation of anthelmintic and fungicidal 2-alkoxycarboxylamino-benzimidaz ew derivatives.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding of vervaardiging van anthelmintisch werkzame farmaceutische preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benz-imidazoolderivaat in een voor therapeutische toepassing geschikte 5 vorm brengt, alsmede ter bereiding van fungicide preparaten, waarbij men een 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaat mengt met een drager.The present invention relates to a process for the preparation or manufacture of anthelmintically active pharmaceutical preparations, in which a 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazole derivative is brought into a form suitable for therapeutic use, and for the preparation of fungicidal preparations, in which a 2- alkoxycarbonylamino-benzimidazole derivative mixes with a carrier.

Een dergelijke werkwijze is bekend. Zo zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.574·845 anthelmintisch werkzame 2-alkoxy-10 carbonylamino-benzimidazoolderivaten beschreven, die in de benzeenkern één of twee alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, amino-, hydroxy-, nitro-, alkylmercapto-, alkylamino-, dialkylamino-, cyaan-, aeyl-amino-, carboxyl-, carbalkoxy-, N-alkylcarbamoyl- of N,N-dialkyl-carbamoylgroepen, of halogeenatomen als substituenten kunnen be-15 vatten. Uit het met dit Amerikaanse octrooischrift overeenkomende Israëlische octrooischrift 27006 blijkt, dat binnen de daarin beschreven grote groep van imidazoyl-2-carbaminezuuresters de 5(6)-n. butylimidazolylearbaminezuurmethylester (Parbendazool) de beste werking vertoont, terwijl 5(6)-alkoxyverbindingen eveneens een 20 goede werking vertonen, hoewel de methoxyverbinding een geringere activiteit heeft dan de butoxy- en propoxyverbindingen. Yoorts is in het Amerikaanse octrooischrift 3.010.968 een fungicide werking 4 vermeld van 2-alkoxycarbonylamino-benzimidaz o o1derivat en, die in de benzeenkem 1, 2 of 3 halogeenatomen, alkyl- en/of alkoxygroepen 25 en bovendien een chlooratoom of een nitro-, methyl- of ethylgroep als substituenten kunnen bevatten.Such a method is known. For example, U.S. Pat. No. 3,574,845 discloses anthelmintically active 2-alkoxy-10-carbonylamino-benzimidazole derivatives which contain, in the benzene core, one or two alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, amino, hydroxy, nitro, alkyl mercapto, alkylamino dialkylamino, cyano, aeyl-amino, carboxyl, carbalkoxy, N-alkylcarbamoyl or N, N-dialkylcarbamoyl groups, or contain halogen atoms as substituents. Israeli Patent 27006 corresponding to this U.S. Patent shows that within the large group of imidazoyl-2-carbamic acid esters described therein, the 5 (6) -n. butylimidazolylarbamic acid methyl ester (Parbendazole) shows the best activity, while 5 (6) -alkoxy compounds also show a good activity, although the methoxy compound has less activity than the butoxy and propoxy compounds. In U.S. Pat. No. 3,010,968, a fungicidal action 4 of 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazol derivative and containing in the benzene core 1, 2 or 3 halogen atoms, alkyl and / or alkoxy groups and additionally a chlorine atom or a nitro- , methyl or ethyl group as substituents.

Gevonden werd nu, dat de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad en zouten daarvan, in welke formule E een alkyl- •j groep met 1-4 koolstofatomen en E een zich op plaats 5(6) bevin-2 2 50 dende groep -S0E voorstellen, waarbij E een eventueel met halogeen of cyaan gesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eyeloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een alkenyl- of alkynyl- groep met 3-6 koolstofatomen of een eventueel met alkyl- of alkoxy-,en groep met 1-4 koolstofatomen gesubstitueerde benzyl-, fenethyl-, 8200340 1 , f -2-s naftyl- of fenylgroep betekent, een uitstekende anthelmintische en fungicide werking vertonen.It has now been found that the new compounds of formula I of the formula sheet and salts thereof, in which formula E is an alkyl group having 1-4 carbon atoms and E is a group 5 (6) - 2 2 50 -S0E, wherein E is an optionally halogen or cyano-substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, an eyeloalkyl group of 3-7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group of 3-6 carbon atoms, or an optionally alkyl or alkoxy, and a group of 1-4 carbon atoms substituted benzyl, phenethyl, 8200340, f -2-s naphthyl or phenyl group, exhibit excellent anthelmintic and fungicidal activity.

De verbindingen volgens de uitvinding en de niet-toxische zouten daarvan, die met farmaceutisch toelaatbare anorganische of 5 organische zuren of basen worden gevormd, bezitten een activiteit met een breed spectrum tegen parasieten van zoogdieren en de mens, dat wil zeggen zowel volwassen als onvolwassen parasitaire vormen, zoals bijvoorbeeld van geslachten Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia. Nematodirus en Stronglyoides en meer in het 10bijzonder tegen bijvoorbeeld Nematospiroides dubius, Hymenolepls nana, Syphacia obvelate en/of Aspiculuria tetraptera. In het bijzonder blijken de verbindingen een grote activiteit te vertonen tegen diverse helminteninfecties van het darmkanaal van economisch belangrijke dieren, hetgeen gepaard gaat met een geringe systemische toxi-15citeit van het als gastheer fungerende dier.The compounds of the invention and their non-toxic salts, which are formed with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or bases, have a broad spectrum activity against mammalian and human parasites, ie both adult and immature parasitic forms, such as, for example, of genera Trichostronglylus, Haemonchus, Ostertagia, Cooperia. Nematodirus and Stronglyoides and more in particular against Nematospiroides dubius, Hymenolepls nana, Syphacia obvelate and / or Aspiculuria tetraptera. In particular, the compounds appear to have high activity against various helminth infections of the intestinal tract of economically important animals, which is associated with a low systemic toxicity of the host animal.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn eveneens bruikbaar als fungiciden, in het bijzonder als systemische fungiciden voor het bestrijden van fungusziekten bij planten, die van economisch belang zijn.The compounds of the invention are also useful as fungicides, in particular as systemic fungicides for controlling fungal diseases in plants, which are of economic interest.

20 De anthelmintische werking van de verbindingen met formule 1 en hun zouten kan als volgt worden bepaald.The anthelmintic activity of the compounds of formula 1 and their salts can be determined as follows.

Tier jonge mannelijke Swiss-Webster muizen (16-20 g) worden kunstmatig geïnfecteerd met 200 larven van Nematospiroides dubius en Hymenolepis nana. alsmede natuurlijk geïnfecteerd met 15—40 251arven van Syphacia obvelata en Aspiculuris tetraptera. Het geneesmiddel wordt toegediend in een in de handel verkrijgbaar rat/muis dieet in de aangegeven doses en wel vanaf dag 1 tot en met dag 18.Tier young male Swiss-Webster mice (16-20 g) are artificially infected with 200 larvae of Nematospiroides dubius and Hymenolepis nana. as well as naturally infected with 15-40 251 larvae of Syphacia obvelata and Aspiculuris tetraptera. The drug is administered in a commercially available rat / mouse diet at the indicated doses from Day 1 to Day 18.

De infectie wordt op dag 0 bewerkstelligd. De dieren worden op dag 18 gedood en de parasieten, die achtergebleven zijn in de gehele 50 dunne darm, het coecum en de dikke darm worden geteld en naar soort verdeeld. Het gemiddelde aantal van elke soort parasiet in elke behandelde groep wordt vergeleken met het gemiddelde aantal dat in de controlegroep is achtergebleven. Deze vergelijking wordt uitgedrukt als percentage vermindering vergeleken met de parasieten in 55 de controlegroep.The infection is brought about on day 0. The animals are sacrificed on day 18 and the parasites remaining in the entire 50 small intestine, the cecum and the large intestine are counted and classified by species. The mean number of each parasite species in each treated group is compared to the mean number left in the control group. This comparison is expressed as a percent reduction compared to the parasites in the control group.

Aa

In de volgende tabel zijn de voor de 5(6)-R -2-methoxy-car-bonylaminobenzimidazool met formule 1 gevonden waarden tezamen met die van de overeenkomstige 5(6)-n.butylverbinding (Parbendazool)’ vermeld.The following table lists the values found for the 5 (6) -R -2-methoxy-carbonylaminobenzimidazole of Formula 1 together with those of the corresponding 5 (6) -n-butyl compound (Parbendazole).

Aa

8200340 3 TABEL.8200340 3 TABLE.

5 (6) -R -2-mefchoxycarbonylaminobenzirnidazolen.5 (6) -R -2-mefchoxycarbonylaminobenzirnidazoles.

agg) . Proeforganisme voor- dosis1 (% vermindering)__ R1 beeld ppm Nd Hn So At 5 Vergelijking. R1= 500 100 100 100 100 n.butyl (parbenda- 250 100 69 100 100 zool; US 3.574.845 .125 59 0 100 100 kolom 3, regel 33) 62.5 0 0 100 0 ethylsulfinyl I 500 ! 100 100 100 100 10 250 I 100 100 100 100 125 (2) j 97,5 34.5; 100 100 62.5 (2) : 88 15.5! 100 100 31 40 Oio 100 __‘_:__| j_ I - ί ί n.butylsulfinyl } I 500 ; 100 100 j 100 ; 100 15 ! 250 ’ 100 0 i 100 1 100 ! i 125 (2) ; 89.5ί 0 | 100 ? 100 ? 62.5 j 80 j 0 ί 100 ί 100agg). Test organism pre-dose1 (% reduction) __ R1 image ppm Nd Hn So At 5 Comparison. R1 = 500 100 100 100 100 n.butyl (parbenda- 250 100 69 100 100 sole; US 3,574,845 .125 59 0 100 100 column 3, line 33) 62.5 0 0 100 0 ethylsulfinyl I 500! 100 100 100 100 10 250 I 100 100 100 100 125 (2) j 97.5 34.5; 100 100 62.5 (2): 88 15.5! 100 100 31 40 Oio 100 __ "_: __ | J-I-n-butylsulfinyl} I 500; 100 100 100; 100 15! 250 '100 0 i 100 1 100! 125 (2); 89.5ί 0 | 100? 100? 62.5 y 80 y 0 ί 100 ί 100

j j ’ I ' Ij j 'I' I

n.propylsulfinyl I ! 500 100 ! 100 j 100 100 | 250 100 : 100 I 100 100 20 I 125 (2) 100 64 ! 100 100 j ; | 62.5 (2) : 94 i 16 | 100 100 j j 31 0 ; 0 I 100 30 jn.propylsulfinyl I! 500 100! 100 y 100 100 | 250 100: 100 I 100 100 20 I 125 (2) 100 64! 100 100 y; | 62.5 (2): 94 i 16 | 100 100 y 31 0; 0 I 100 30 j

! : si I! : si I

fenylsulfinyl ; IV ! 500 100 ί 100 M00 100 i IX · ·: 250 100 | 100 i 100 100 ! 25 j 125 100 r 100 ( 100 100 ! j 62.5 (5) S 83.4· 0 ? 100 100 i 31 (4) l 44.5; 0 : 100 100 | [ 16 (2) ; 0 ' 0 : 30 88 : i : 1 . ; cyclopentylsulfinyll I 250 j 100 j 0 100 ; 100 ; 30 j 125 ί 100 ' 0 100 ; 100 j | j 62.5 [ 33 ; 0 0 ; 100 j . ; I ; | ' prop-2-yn-1-ylsul- ! II ! 250 j 100 0 I 100 , 100 ! finyl ] l 125 (2) ί 100 0 ! 100 j 100 i j 62.5 (2) · 85.5; 0 (100 ! 100 35 | 31 0 1 0 i 86 | 0 t 8200340 i ί i ; prop-2-en-1-ylsul- II 250 100 0 j 100 | 100 | finyl ί I 125 (2) 100 0 ; 100 | 100 j ! 62.5 (2) 73 0 I 100 | 98 j i | 31 ; 26 0 ί 78 I 0 ! 4phenylsulfinyl; IV! 500 100 ί 100 M00 100 i IX · ·: 250 100 | 100 i 100 100! 25 j 125 100 r 100 (100 100! J 62.5 (5) S 83.4 0? 100 100 i 31 (4) l 44.5; 0: 100 100 | [16 (2); 0 '0: 30 88: i: 1.; Cyclopentylsulfinyll I 250 y 100 y 0 100; 100; 30 y 125 100 100 '0 100; 100 y | y 62.5 [33; 0 0; 100 y.; I; | prop-2-yn-1- ylsul-! II! 250 j 100 0 I 100, 100! finyl] l 125 (2) ί 100 0! 100 j 100 ij 62.5 (2) 85.5; 0 (100! 100 35 | 31 0 1 0 i 86 | 0 t 8200340 i ί i; prop-2-en-1-ylsul- II 250 100 0 j 100 | 100 | finyl ί I 125 (2) 100 0; 100 | 100 j! 62.5 (2) 73 0 I 100 | 98 ji | 31; 26 0 ί 78 I 0! 4

Il \ TABEL (vervolg) agc \ , „ Proeforganisme yoor- dosis ' (% vermindering)_ R1 beeld ppm lid Hri I. So At p-fluorfenylsul- V 125 100 0 100 100 finyl 62.5 (2) 81.5 0 94 100 31 0 0 0 100 16 0.0 0 29 2,2,2-trifluor- VI 125 100 0 100 100 ethylsulfinyl 62.5 (2) 100 0 100 100 31 51 0 49 83 16 0 0 0 74 naft-2'-ylsul- IV 125 100 46 100 100 finyl 62.5 (2) 80.5 0 100 100 31 35 0 82 100 2,2,3,3-tetrafluor- I VII 125 100 0 | 100 100 propylsulfinyl j 62.5 100 0 100 96 31 (2) 90 0 81 85 16 I 0 0 0 33 x) Het tussen haakjes geplaatste getal geeft het aantal proeven aan, waarvan de gemiddelde uitkomst hier is weergegeven.Il \ TABLE (continued) agc, "Test organism dose" (% reduction) _ R1 image ppm lid Hri I. So At p-fluorophenylsul- V 125 100 0 100 100 finyl 62.5 (2) 81.5 0 94 100 31 0 0 0 100 16 0.0 0 29 2,2,2-trifluoro-VI 125 100 0 100 100 ethylsulfinyl 62.5 (2) 100 0 100 100 31 51 0 49 83 16 0 0 0 74 naphth-2'-ylsul- IV 125 100 46 100 100 finyl 62.5 (2) 80.5 0 100 100 31 35 0 82 100 2,2,3,3-tetrafluoro- I VII 125 100 0 | 100 100 propylsulfinyl 62.5 100 0 100 96 31 (2) 90 0 81 85 16 I 0 0 0 33 x) The number in brackets indicates the number of tests, the average result of which is given here.

xx) Nd = Nematospiroides dubius Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera « 8200340 .» ·» -5-xx) Nd = Nematospiroides dubius Hn = Hymenolepis nana So = Syphacia obvelata At = Aspiculuris tetraptera «8200340.» · »-5-

Volgens de uitvinding gebruikt men bij de in de eerste alinea van deze beschrijving gedefinieerde werkwijze als werkzame stof een verbinding met formule 1 of een zout daarvan, in welke formule R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en E de zich op plaats 2 5 5(6) bevindende en boven nader gedefinieerde groep -SOR voorstellen.According to the invention, in the process defined in the first paragraph of this description, the active substance used is a compound of formula 1 or a salt thereof, in which formula R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and E is in the position 2 5 5 ( 6) Proposals and above-defined group -SOR proposals.

Re term "alkylgroep", zoals deze bij de beschrijving van de uitvinding wordt toegepast, geeft alkylgroepen met een rechte of vertakte keten en hetzij in totaal 1-4 koolstofatomen, hetzij 1-6 koolstofatomen aan en omvat dus primaire, secundaire en tertiaire 10 alkylgroepen. Typische voorbeelden van deze alkylgroepen zijn bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, n.propyl-, isopropyl-, n.butyl-, isobutyl., tert.butyl-, n.amyl-, n.hexylgroepen en dergelijke. Re term "cyclo-alkylgroep" geeft een cyclische koolwaterstofrest met 3-7 koolstofatomen aan, zoals bijvoorbeeld cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyelo-15 hexylgroepen en dergelijke. Re term 11 alkenylgroep" geeft een onverzadigde koolwaterstofrest met 3-6 koolstofatomen en één enkele dubbele binding tussen twee koolstofatomen aan, met dien verstande, dat de dubbele binding niet aanwezig kan zijn aan de a-koolstofatomen. Typische voorbeelden van de alkenylgroepen zijn bijvoorbeeld de 2-20 propenyl-, 2-butenyl-, 3-¾^enylgroepen en dergelijke. Re term "alkynylgroep" geeft een onverzadigde koolwaterstofrest mét 3-6 koolstofatomen en één enkele drievoudige binding tussen twee koolstofatomen aan, met dien verstande, dat ook de drievoudige binding niet aan het a-koolstofatoom aanwezig kan zijn. Typische voorbeelden 25 van alkynylgroepen zijn bijvoorbeeld 2-propynyl-, 2-butynyl-, 3-bu- tynylgroepen en dergelijke. Een alkylgroep van de rest R kan eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer resten, bijvoorbeeld halogeenatomen of cyaangroepen. Re term "halogeenatoom" geeft een jood-, broom-, chloor- of fluoratoom aan. Re fenylgroep kan eventueel 30 gesubstitueerd zijn door één of meer halogeenatomen, alkyl- en/of alkoxygro epen.The term "alkyl group" as used in the description of the invention denotes straight or branched chain alkyl groups with either a total of 1-4 carbon atoms or 1-6 carbon atoms and thus includes primary, secondary and tertiary alkyl groups . Typical examples of these alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, tert.butyl, n.amyl, n.hexyl groups and the like. The term "cycloalkyl group" denotes a cyclic hydrocarbon radical having 3-7 carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyelo-hexyl groups and the like. The term 11 alkenyl group "denotes an unsaturated hydrocarbon radical having 3-6 carbon atoms and a single double bond between two carbon atoms, provided that the double bond cannot be present on the α-carbon atoms. Typical examples of the alkenyl groups include the 2-20 propenyl, 2-butenyl, 3-phenyl groups, etc. The term "alkynyl group" denotes an unsaturated hydrocarbon radical having 3-6 carbon atoms and a single triple bond between two carbon atoms, it being understood that also the triple bond cannot be present at the α-carbon atom. Typical examples of alkynyl groups are, for example, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl groups, etc. An alkyl group of the radical R may be optionally substituted by one or more radicals, for example, halogen or cyano groups. The term "halogen atom" denotes an iodine, bromine, chlorine or fluorine atom. The phenyl group may optionally be substituted by r one or more halogen atoms, alkyl and / or alkoxy groups.

Re term "niet-toxische zouten", zoals deze bij de beschrijving van de uitvinding wordt toegepast, heeft betrekking op farmaceutisch toelaatbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding 35 die niet een nadelig effect op de fungicide of anthelmintisehe eigenschappen van de basisverbinding bezitten, zoals de zouten, die op het onderhavige gebied gewoonlijk worden toegepast. Tot deze niet-toxische zouten behoren bijvoorbeeld zouten van anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld zwavelzuur, sulfonzuur, sulfaminezuur, salpeter-40 zuur, fosforzuur, zoutzuur en dergelijke, en zouten van organische 8200340 ‘ * * -6- zuren, zoals bijvoorbeeld van azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, pal-mitinezuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, maleinezuur, benzo?zuur en dergelijke.The term "non-toxic salts," as used in the description of the invention, refers to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention which do not have an adverse effect on the fungicidal or anthelmintic properties of the base compound, such as the salts commonly used in the present field. These non-toxic salts include, for example, salts of inorganic acids, such as, for example, sulfuric acid, sulfonic acid, sulfamic acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and the like, and salts of organic 8200340 * 6 acids, such as, for example, acetic acid, citric, lactic, palmitic, tartaric, succinic, maleic, benzoic and the like.

De preparaten worden op bekende wijze bereid, waarbij ze als 5 middelen ter bestrijding van fungi bij planten de gebruikelijke hulp- en versnijdingsmiddelen kunnen bevatten.The compositions are prepared in known manner, and may contain conventional auxiliaries and excipients as anti-fungal agents in plants.

De tegen helminten werkzame farmaceutische preparaten kunnen mengsels van diervoeders of diervoederbestanddelen met de werkzame stof zijn. Ook kan men andere preparaten voor orale toediening be-10 reiden en vervaardigen, zoals gevulde gelatinecapsules, tabletten, pillen, suspensies en dergelijke. In het algemeen wordt de werkzame stof daarbij gemengd met een vaste of vloeibare drager. Voorbeelden van vaste dragers zijn maïszetmeel, terra alba, lactose, sucrose, calciumfosfaat, gelatine, stearinezuur, agar en pectine. Voorbeelden 15 van geschikte vloeibare dragers zijn arachisolie, sesamolie en water.The helminth-active pharmaceutical preparations may be mixtures of animal feeds or animal feed components with the active substance. Other preparations for oral administration can also be prepared and manufactured, such as filled gelatin capsules, tablets, pills, suspensions and the like. In general, the active substance is mixed with a solid or liquid carrier. Examples of solid carriers are corn starch, terra alba, lactose, sucrose, calcium phosphate, gelatin, stearic acid, agar and pectin. Examples of suitable liquid carriers are arachis oil, sesame oil and water.

Tevens betreft de uitvinding een werkwijze ter bereiding van 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolderivaten met anthelmintische en fungicide werking, die geschikt zijn voor gebruik bij de bovenge-20 noemde werkwijze ter bereiding van farmaceutische en fungicide preparaten, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 en zouten daarvan, als boven gedefinieerd op voor de synthese van analoge verbindingen bekende wijze bereidt.The invention also relates to a process for the preparation of 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazole derivatives with anthelmintic and fungicidal activity, which are suitable for use in the above-mentioned process for the preparation of pharmaceutical and fungicidal preparations, characterized in that compounds of formula 1 and salts thereof, as defined above, in a manner known for the synthesis of analogous compounds.

In het algemeen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding 25 worden bereid uit benzeenuitgangsmaterialen met nitro- en amino- of acylamino- (bijvoorbeeld aceetamido-) substituenten op aangrenzende plaatsen van de benzeenkem (bijvoorbeeld op de plaatsen 1 en 2) en -j de gewenste rest R (of een rest, die tot omzetting kan worden ge-bracht onder vorming van de gewenste rest R ) op de plaats 4 of 5 30 van de benzeenkern (dat wil zeggen op de plaats, die later in de te bereiden benzimidazoolverbinding de plaats 5 of 6 zal zijn). De nitrogroep wordt tot een aminogroep gereduceerd, zodat men een benzeenderivaat verkrijgt met aminogroepen op de plaatsen 1 en 2.In general, the compounds of the invention may be prepared from benzene starting materials having nitro and amino or acylamino (eg acetamido) substituents at adjacent positions of the benzene core (eg positions 1 and 2) and the desired moiety. R (or a residue which can be reacted to form the desired residue R) at position 4 or 5 of the benzene core (ie at the position which is later located in the benzimidazole compound to be prepared or will be 6). The nitro group is reduced to an amino group to obtain a benzene derivative with amino groups in positions 1 and 2.

De diaminoverbinding wordt dan tot omzetting gebracht met een 1,3-35 bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum, waarbij men het overeen·*· komstige benzimidazool-2-carbamaatderivaat verkrijgt, dat op de plaats 5(6) is gesubstitueerd.The diamino compound is then reacted with a 1,3-35 bis- (alkoxycarbonyl) -S-alkylisothiourea to yield the corresponding benzimidazole-2-carbamate derivative substituted in position 5 (6).

De functionele rest op de plaats 4 of 5 van het als uitgangsmateriaal gebruikte benzeen kan bijvoorbeeld de thiocyanatogrcq? 2 40 zijn, die volgens bekende reacties kan worden omgezet in een R -thio- 8 2 0 Q 3 4 0 -7- groep, die op zijn beurt volgens bekende reacties omgezet kan wor-2 den in de R -sulfinylgroep. Re functionele rest op de plaats 4 of 2 5 kan eveneens een chlooratoom zijn» dat met een R -mercaptan tot omzetting kan worden gebracht voor het verkrijgen van de overeen-2 5 komstige R -thioverbinding, die op haar beurt kan worden omgezet 2 in een R -sulfinylverbinding. In dit verband moet worden opgemerkt, dat de thiocyanato- en ehloor-uitgangsmaterialen verbindingen zijn, die reeds in de literatuur zijn beschreven.The functional residue in position 4 or 5 of the benzene used as starting material may, for example, contain the thiocyanatogr 2 which can be converted into an R -thio-8 2 0 Q 3 4 0 -7 group according to known reactions, which in turn can be converted into the R -sulfinyl group according to known reactions. The functional moiety at position 4 or 2 5 may also be a chlorine atom which can be reacted with an R mercaptan to obtain the corresponding R 3 -thio compound which in turn can be converted 2 into an R-sulfinyl compound. In this regard, it should be noted that the thiocyanato and chlorine starting materials are compounds which have already been described in the literature.

Een synthese, die ter toelichting van deze trappen kan die-10 non en in het bijzonder geschikt is voor het bereiden van 5(6)“ alkylsulfinyl-benzimidazool-2-carbamaten wordt toegelicht aan de 2 hand van het reactieschema van fig. 1, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en in het bijzonder een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen voorstelt.A synthesis, which can illustrate these steps, which is particularly suitable for preparing 5 (6) "alkylsulfinyl-benzimidazole-2-carbamates, is illustrated by the reaction scheme of FIG. 1, wherein R has the above meaning and in particular represents an alkyl group with 1-6 carbon atoms.

15 Een synthese, die in het bijzonder geschikt is voor het bereiden van al dan niet gesubstitueerde 5(6)-arylsulfinyl-benz- imidazool-2-carbamaten wordt toegelicht aan de hand van het reactie- 2 schema van fig. 2, waarin R de bovengenoemde betekenis bezit en in het bijzonder een arylgroep voorstelt.A synthesis particularly suitable for preparing substituted or unsubstituted 5 (6) -arylsulfinyl-benzimidazole-2-carbamates is illustrated by the reaction scheme of Figure 2, wherein R has the above meaning and in particular represents an aryl group.

20 Een geschikt uitgangsmateriaal voor de synthese van fig. 1 is het 1-aceetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen (met de formule 2) dat bereid kan worden volgens de methode van E0 Challenger en A.T. Peters, j’Chem.Soc., 1364 (1928). Uitgangsmaterialen voor de andere i syntheses zijn bijvoorbeeld 1-amino-2-nitro-4-thiooyanatobenzeen, 25 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen en 2-aceetamido-4-chloor-1-nitro-benzeen.A suitable starting material for the synthesis of Fig. 1 is the 1-acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzene (of the formula 2) which can be prepared according to the method of E0 Challenger and AT Peters, C. Chem. Soc. , 1364 (1928). Starting materials for the other syntheses are, for example, 1-amino-2-nitro-4-thiooyanatobenzene, 2-amino-4-chloro-1-nitrobenzene and 2-acetamido-4-chloro-1-nitro-benzene.

Re omzetting van een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceet-amidogroep, in een aminogroep, zoals bijvoorbeeld wordt toegelicht aan de hand van reactietrappen III en XI, kan worden uitgevoerd door 50 de acylaminogroep bevattende verbinding met een sterk zuur, zoals zoutzuur, of een sterke base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydro-xyde, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat in waterig methanol gedurende ongeveer 1/4 tot ongeveer 24 uren te behandelen bij een temperatuur van ongeveer 20 °C tot ongeveer 100 °C.The conversion of an acylamino group, for example an acetamido group, into an amino group, as illustrated for example by reaction steps III and XI, can be carried out by adding the acylamino group-containing compound with a strong acid, such as hydrochloric acid, or a strong base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or sodium carbonate in aqueous methanol for about 1/4 to about 24 hours at a temperature from about 20 ° C to about 100 ° C.

35 Re reductie van de nitrogroep tot een aminogroep, zoals toe gelicht wordt aan de hand van reactietrappen IT, YII en XII kan volgens allerlei technieken worden uitgevoerd. Zo kan de nitrogroep bijvoorbeeld katalytisch worden gereduceerd onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een palladium/houtskool-katalysator.The reduction of the nitro group to an amino group, as illustrated by reaction steps IT, YII and XII, can be carried out by various techniques. For example, the nitro group can be catalytically reduced using hydrogen in the presence of a palladium / charcoal catalyst.

8200340 ' ' ’ -8-8200340 '' -8-

Deze omzetting wordt uitgevoerdin een inert oplosmiddel, zoals methanol, in verloop van ongeveer een ^ tot ongeveer 2 uren hij een temperatuur van ongeveer 0 °C - 35 °C en. in het algemeen hij ongeveer kamertemperatuur. Andere geschikte inerte oplosmiddelen ijn ethyl-5 acetaat, 'azijnzuur en ethanol. Deze techniek is in het bijzonder geschikt voor verbindingen, die een arylsulfinyigroep op de plaats 4 of 5 van de henzeenkern bevatten.This conversion is carried out in an inert solvent, such as methanol, in the course of about 1 to about 2 hours at a temperature of about 0 ° C - 35 ° C and. generally it is about room temperature. Other suitable inert solvents are ethyl acetate, acetic acid and ethanol. This technique is especially suitable for compounds containing an arylsulfinyi group in position 4 or 5 of the henzene core.

Volgens een andere geschikte reductietechniek wordt de nitro-verbinding behandeld met ijzerpoeder en ferrozout, zoals ferrosul-10 faat of ferrochloride, in waterig methanol, waarbij het mengsel onder neutrale omstandigheden gedurende ongeveer 1-6 uren onder terug-vloeikoeling wordt gekookt. Andere geschikte reactiemilieus zijn azijnzuur en geconcentreerd zoutzuur, terwijl ook andere geschikte metalen kunnen worden toegepast, zoals zink. Eet is gewenst het 15 ijzerpoeder in gedeelten toe te voegen (en dus niet ineens) en de reactiecomponenten en reactie-omstandigheden zorgvuldig te regelen om bijvoorbeeld te waarborgen, dat sulfinylverbindingen niet tot de overeenkomstige thioverbindingen worden gereduceerd. Deze techniek is geschikt voor materialen, die een arylthio- of arylsulfonyl-20 substituent bevatten.According to another suitable reduction technique, the nitro compound is treated with iron powder and ferrous salt, such as ferrous sulfate or ferrous chloride, in aqueous methanol, the mixture being refluxed under neutral conditions for about 1-6 hours. Other suitable reaction mediums are acetic acid and concentrated hydrochloric acid, while other suitable metals can also be used, such as zinc. It is desirable to add the iron powder in portions (and thus not all of a sudden) and carefully control the reactants and reaction conditions to ensure, for example, that sulfinyl compounds are not reduced to the corresponding thio compounds. This technique is suitable for materials containing an arylthio or arylsulfonyl substituent.

Yolgens een reduotieteohniek, die geschikt is om bij aryl·* thioverbindingen te worden toegepast, worden deze verbindingen met stannoohloride ±n geconcentreerd zoutzuur behandeld bij een temperatuur binnen een traject van ongeveer -20 °C tot ongeveer +100 °C, 25 in het algemeen bij kamertemperatuur, waarbij een reactieperiode van ongeveer een § tot ongeveer 6 uren wordt toegepast. Er dient een overmaat stannoohloride als reactiecomponent te worden gebruikt, in het algemeen ongeveer 5 gew.din per gew.dl van de uitgangsver-binding.According to a reduction technique suitable for use with arylthio compounds, these compounds are treated with stannous chloride ± n concentrated hydrochloric acid at a temperature within a range of about -20 ° C to about +100 ° C, generally at room temperature, using a reaction period from about one to about 6 hours. An excess of stannous chloride should be used as the reactant, generally about 5 parts by weight per part by weight of the starting compound.

30 De reductie kan eveneens worden uitgevoerd met natriumdi- thioniet (natriumhydrosulfiet) in alkalisch waterig methanol, door gedurende 10 minuten tot 6 uren onder terugvloeikoeling te koken.The reduction can also be carried out with sodium dithionite (sodium hydrosulfite) in alkaline aqueous methanol, by refluxing for 10 minutes to 6 hours.

De diaminoverbindingen, zoals bijvoorbeeld de verbindingen met de formules 7> 11 en 16, worden in de overeenkomstige benzimid-35 azool-2-carbamaatverbindingen omgezet, bijvoorbeeld volgens reactie-trappen Y, YIII, respectievelijk XIII, door de dlaminoverbinding met een 1,3-bis-(alkoxycarbonyl)-S-alkylisothioureum, bijvoorbeeld 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-S-methylisothioureum in een waterig alcoholisch milieu, 8200340 -9- bijvoorbeeld waterig methanol of waterig ethanol tot omzetting te brengen bij een temperatuur binnen het traject van ongeveer kamertemperatuur tot de temperatuur, waarbij het reactiemilieu onder terugvloeikoeling kookt, waarbij een reactietijd van ongeveer een 5 tot ongeveer 6 uren wordt toegepast. Het reactiemilieu wordt bij voorkeur tot een pH van ongeveer 4-6 aangezuurd met bijvoorbeeld een voldoende hoeveelheid (bijvoorbeeld 1-2 mol) azijnzuur. Ongeveer 1-2 mol, in het algemeen ongeveer 1,1 mol van de isothioureum-' reactieeomponent wordt per mol van de diaminoverbinding gebruikt.The diamino compounds, such as, for example, the compounds of formulas 7> 11 and 16, are converted into the corresponding benzimid-35-azole-2-carbamate compounds, for example, according to reaction steps Y, YIII and XIII, respectively, by the dlamino compound having a 1.3 -bis- (alkoxycarbonyl) -S-alkylisothiourea, for example 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea or 1,3-bis- (ethoxy-carbonyl) -S-methylisothiourea in an aqueous alcoholic medium, 8200340 -9 for example, reacting aqueous methanol or aqueous ethanol at a temperature within the range of from about room temperature to the temperature at which the reaction medium is refluxed, using a reaction time of about 5 to about 6 hours. The reaction medium is preferably acidified to a pH of about 4-6 with, for example, a sufficient amount (e.g. 1-2 moles) of acetic acid. About 1-2 moles, generally about 1.1 moles, of the isothiourea reaction component are used per mole of the diamino compound.

10 De omzetting van de thiocyanatogroep van het als uitgangs materiaal gebruikte 1-aceetamido-1-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 2 een R -thiogroep gelijktijdig met de omzetting van de aceetamido-groep in een aminogroep, zoals aangegeven door reactietrap I', kan worden uitgevoerd door de thiocyanatoverbinding (bijvoorbeeld de 15 . verbinding met de formule 2), te behandelen met een alkylhalogenide, een cycloalkylhalogenide of een geactiveerd arylhalogenide, in dimethylformamide of een alcoholisch milieu, .zoals methanol of ethanol, bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde, natriumhydroxyde, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat. De omzetting 20 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 10 °C tot ongeveer 50 °C, in het algemeen bij ongeveer kamertemperatuur, in verloop van een periode van ongeveer i tot ongeveer 12 uren, waarbij in hoofdzaak een molaire verhouding van de belangrijkste reactiecompo-nenten wordt gebruikt. Wanneer de koolwaterstofrest van de halogeni-25 dereactiecomponent een andere koolwaterstofrest is dan de koolwaterstofrest van het alcoholische reactiemilieu, wordt de omzetting bij voorkeur uitgevoerd in isopropanol of dimethylformamide. Eventueel 2 kan de thiocyanatogroep worden omgezet in een R -thiogroep zonder daarbij de aceetamidogroep te wijzigen, zoals toegelicht wordt aan 50 de hand van reactietrap I, door het als uitgangsmateriaal gebruikte 1-aoeetamido-2-nitro-4-thiooyanatobenzeen bij kamertemperatuur gedurende ongeveer i tot ongeveer 2 uren met natriumboorhydride in dimethylformamide te behandelen, gevolgd door behandeling met één van de bovengenoemde halogenidereactiecomponenten onder de boven-35 beschreven omstandigheden.The conversion of the thiocyanato group of the 1-acetamido-1-nitro-4-thiocyanatobenzene used as starting material to 2 an R-thio group simultaneously with the conversion of the acetamido group to an amino group, as indicated by reaction step I ', can are carried out by treating the thiocyanato compound (for example, the compound of the formula II) with an alkyl halide, a cycloalkyl halide or an activated aryl halide, in dimethylformamide or an alcoholic medium such as methanol or ethanol, in the presence of a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium carbonate. The conversion 20 is carried out at a temperature from about 10 ° C to about 50 ° C, generally at about room temperature, over a period of from about 1 to about 12 hours, with essentially a molar ratio of the major reaction components. nents is used. When the hydrocarbon residue of the halide reaction component is a different hydrocarbon residue from the hydrocarbon residue of the alcoholic reaction medium, the conversion is preferably carried out in isopropanol or dimethylformamide. Optionally, 2, the thiocyanato group can be converted to an R-thio group without altering the acetamido group, as illustrated by reaction step I, by using the 1-acetamido-2-nitro-4-thiooyanatobenzene used as starting material at room temperature for about i to treat with sodium borohydride in dimethylformamide for up to about 2 hours, followed by treatment with one of the above halide reaction components under the conditions described above.

De omzetting van een aminogroep in een acylaminogroep, bijvoorbeeld een aceetamidogroep, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen I" en IX, kan op geschikte wijze worden uitgevoerd door behandeling met een acylhalogenide, bijvoorbeeld acetyl-40 chloride, of azijnzuuranhydride in een inert organisch reactiemilieu 8200340 -10- dat geschikt is of geschikt gemaakt is om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. Geschikte organische reactiemilieus zijn bijvoorbeeld tetrahydrofuran bij aanwezigheid van pyridine, aceton bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxyde of kali-5 umcarbonaat, of pyridine als zodanig. Azijnzuuranhydride kan als acyleringsreactiecomponent worden gebruikt en kan bovendien als reactiemilieu worden benut. Indien het azijnzuurannydride op deze wijze wordt gebruikt, is het in een aanzienlijke overmaat aanwezig, in het algemeen in een voldoende hoeveelheid om de om te zetten ver-10 binding op te lossen. De algemeen bekende Schotten-Baumann-reactie kan eveneens voor het bovenbeschreven doel worden toegepast. Bij deze omzetting wordt de te behandelen verbinding opgelost in een waterige base, waarna een overmaat azijnzuuranhydride wordt toegevoegd en het neergeslagen produkt door filtratie wordt verzameld.The conversion of an amino group to an acylamino group, for example an acetamido group, as illustrated by reaction steps I "and IX, can conveniently be carried out by treatment with an acyl halide, for example acetyl-40 chloride, or acetic anhydride in an inert organic reaction medium 8200340-10- which is suitable or made suitable for dissolving the compound to be treated Suitable organic reaction environments are, for example, tetrahydrofuran in the presence of pyridine, acetone in the presence of a base, such as potassium hydroxide or potassium carbonate, or pyridine as such Acetic anhydride can be used as an acylation reactant and additionally can be used as a reaction medium When used in this way, the acetic anhydride is present in a substantial excess, generally in an amount sufficient to convert. fix bond The well-known Scots-Baumann reaction can also be used for the above-described purpose. In this conversion, the compound to be treated is dissolved in an aqueous base, an excess of acetic anhydride is added and the precipitated product is collected by filtration.

15 Indien azijnzuuranhydride bij deze omzettingen wordt gebruikt, Van het in combinatie met een zure katalysator, zoals zwavelzuur of p-tolueensulfonzuur, worden gebruikt. Deze omzettingen worden in het bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30 °C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer 20 een -^juur tot ongeveer 24 uren onder toepassing van een geringe overmaat (ongeveer 1,5-2 mol) van het acyleringsmiddel.If acetic anhydride is used in these conversions, it may be used in combination with an acidic catalyst, such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. These conversions are typically performed at a temperature from about -30 ° C to about room temperature over a period of from about 20 hours to about 24 hours using a slight excess (about 1.5-2 moles) of the acylating agent.

22

De omzetting van de R -thiogroep in de overeenkomstige sul-finylgroep, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrappen II, X en X’, wordt op geschikte wijze uitgevoerd door behandeling 25 met een perzuur, zoals perazijnzuur, perbenzoëzuur, m-chloorperben-zoëzuur of perftaalzuur, in een inert oplosmiddel voor de te behandelen verbinding. Geschikte oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld dichloor-methaan en chloroform. Indien de te behandelen verbinding niet oplosbaar is in het bepaalde reactiemilieu, dat men wenst toe te 30 passen, dient een hul^poplosmiddel, zoals azijnzuur of methanol, te worden gebruikt in een voldoende hoeveelheid om de te behandelen verbinding in oplossing te doen gaan. De omzetting wordt in het bijzonder uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -30 °C tot ongeveer kamertemperatuur in verloop van een periode van ongeveer een 35 ;§uur tot ongeveer 6 uren. Indien het gewenst is de R -thiogroep in de overeenkomstige sulfinylgroep om te zetten, worden molaire hoeveelheden toegepast en worden de reactie-omstandigheden zorgvuldig geregeld om te waarborgen, dat de reactie niet verder verloopt dan gewenst is. Desgewenst kan deze omzetting worden uitgevoerd door 40 behandeling met perjodaat in waterig methanol of waterig acetonitril 8200340 j -11- bij een temperatuur van ongeveer -20 °C tot ongeveer -50 °C in verloop van een periode van ongeveer een £ tot ongeveer 12 uren.The conversion of the R -thio group to the corresponding sulfophyl group, as illustrated by reaction steps II, X and X ', is suitably carried out by treatment with a peracid, such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenben- zoic or perphthalic acid, in an inert solvent for the compound to be treated. Suitable solvents are, for example, dichloromethane and chloroform. If the compound to be treated is not soluble in the particular reaction medium desired to be used, an auxiliary solvent, such as acetic acid or methanol, should be used in an amount sufficient to dissolve the compound to be treated. In particular, the conversion is carried out at a temperature from about -30 ° C to about room temperature over a period from about 35 hours to about 6 hours. If it is desired to convert the R-thio group to the corresponding sulfinyl group, molar amounts are used and the reaction conditions are carefully controlled to ensure that the reaction does not proceed beyond what is desired. If desired, this conversion can be carried out by treatment with periodate in aqueous methanol or aqueous acetonitrile 8200340 -11- at a temperature from about -20 ° C to about -50 ° C over a period from about 1 to about 12 hours .

Indien 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen (met de formule 9) of 2-aceetamido-4-chloor-1-nitrobenzeen als uitgangsmateriaal wordt 5 gebruikt, kan het in de overeenkomstige al dan niet gesubstitueerde 4-fenylthioverbinding worden omgezet, zoals toegelicht wordt aan de hand van reactietrap VI* door het tot omzetting te brengen met het betreffende arylmercaptan, zoals fenylmercaptan, p-ehloorfenylmer-captan of p-methoxyfenylmercaptan, in een inert oplosmiddel, zoals 10 dimethylformamide, ethanol of methanol, bij aanwezigheid van een ge-geschikte anorganische base, zoals kaliumhydroxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydroxyde of natriumhydride. Deze omzetting wordt meestal uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 20 °C tot ongeveer 150 °C (dat wil zeggen ongeveer de temperatuur, waarbij 15 het oplosmiddelmateriaal .onder terugvloeikoeling kookt) in verloop van een periode, van ongeveer een § tot ongeveer 6 uren onder toepassing van een geringe overmaat (1,5 - 2 mol) van de mercaptan-reactiecomponent. Reactietrap XIY kan worden uitgevoerd, zoals beschreven voor reactietrap VI, hoewel deze omzetting bij voorkeur in 20 dimethylformamide wordt uitgevoerd onder toepassing van bijvoorbeeld 2-aceetamido-4-chloor-1-nitrobenzeen (met de formule 18) als uitgangsmateriaal.If 2-amino-4-chloro-1-nitrobenzene (of the formula 9) or 2-acetamido-4-chloro-1-nitrobenzene is used as starting material, it can be converted into the corresponding substituted or unsubstituted 4-phenylthio compound as illustrated by reaction step VI * by reacting it with the appropriate aryl mercaptan, such as phenyl mercaptan, p-chlorophenyl mercaptan or p-methoxyphenyl mercaptan, in an inert solvent, such as dimethylformamide, ethanol or methanol, in the presence of a suitable inorganic base, such as potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride. This conversion is usually carried out at a temperature from about 20 ° C to about 150 ° C (ie about the temperature at which the solvent material is refluxed) over a period from about one to about 6 hours under use of a slight excess (1.5-2 mol) of the mercaptan reactant. Reaction step XIY can be carried out as described for reaction step VI, although this conversion is preferably carried out in dimethylformamide using, for example, 2-acetamido-4-chloro-1-nitrobenzene (of the formula 18) as starting material.

Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding, die beantwoorden aan de formule 1, zijn onder andere de volgende ver-25 bindingen:Examples of the compounds of the invention corresponding to Formula 1 include the following compounds:

5(6)-ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -n.propylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -n.butylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 30 5(6)-p-fluorfenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazooi; smeltpunt 273 °C5 (6) -ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -n. p-fluorophenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole; mp 273 ° C

5(6)-naft-2f-ylsulfinyl-3-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-trifluormethylmethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azoolj smeltpunt y300 °C5 (6) -naphth-2f-ylsulfinyl-3-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -trifluoromethylmethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azole mp y300 ° C

35 5(6)-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpunt 213 °C (onder ontleding) 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazoolj smeltpunt >300 °C (onder ontleding)5 (6) - (prop-2-en-1-ylsulfinyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole; melting point 213 ° C (with decomposition) 5 (6) - (prop-2-yn-1-ylsulfinyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole melting point> 300 ° C (with decomposition)

Deze verbindingen verdienen op het ogenblik de voorkeur, 8200340 -12- omdat zij een aanzienlijke activiteit vertonen tegen de "bovenstaand specifiek genoemde helminten.These compounds are currently preferred, 8200340-12 because they exhibit substantial activity against the helminths specifically mentioned above.

Andere representatieve verbindingen, die "binnen het kader van de uitvinding vallen, zijn bijvoorbeeld 5 5(6)-n.hexylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-p-chloorfenylsnifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6) -m->-chloorf enyl snif inyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5 ( 6 ) -p-me thylf enyl snif inyl-2-me thoxyc arbonyl aminob enzimi daz o o 1 5(6) -p-methoxyf enyl snifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 10 5(6)-m-methoxyfenylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazooi 5(6)-eyaanme thylsnlfinyl-2-methoxycarbonylamihobenzimi dazool 5(6)-fenethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-trichloormethylmethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-zool 15 5(6)-tribroommethylmethylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azoolOther representative compounds which are "within the scope of the invention include, for example, 5 5 (6) -n-hexyl snl-vinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -p-chlorophenyl snifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -m -> - chlorophenyl snif inyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -p-methylthyl enyl snif inyl-2-me thoxyc arbonyl aminob enzimi daz oo 1 5 (6) -p-methoxyphenyl snifinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 10 5 -m-methoxyphenylnflinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -eyanomethylnlflinyl-2-methoxycarbonylamihobenzimidazole 5 (6) -phenethylnl-vinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -trichloromethyl 2-methoxycarbonylaminobenzimid-azole

5(6)-(2,2,3,3>-tetraflnorprop-1-ylsnifinyl)-2-methoxycarbonylamino-benzimidazoolj smeltpunt} 310 °C5 (6) - (2,2,3,3> -tetrafloroprop-1-ylsnifinyl) -2-methoxycarbonylamino-benzimidazole melting point} 310 ° C

5(6)-(2,2,3,3,3-pentaflnorprop-1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylamino-20 benzimidazool; smeltpnnt >300 °C5 (6) - (2,2,3,3,3-Pentafloroprop-1-ylsulfinyl) -2-methoxycarbonylamino-20 benzimidazole; melting point> 300 ° C

5(6)-oyolopentylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpnnt 295-298 °C (onder ontleding) 5(6)-cyclohexylsnlfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 5(6)-benzylsnlfinyl-2-me thoxyc arb onylaminob enzimi daz o ol 25 5(6)-(2-cyaanethylsnlfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool; smeltpnnt 227-228 °C (onder ontleding) en de overeenkomstige 2-ethoxycarbonylamino-, 2-propoxycarbonylamino-en 2-bntoxycarbonylaminoverbindingen.5 (6) -oyolopentylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole; melting point 295 - 298 ° C (with decomposition) 5 (6) -cyclohexylnflinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 5 (6) -benzylnflinyl-2-methoxycarb onylaminob enzimi dazole ol 5 (6) - (2-cyanoethylnflinyl) -2 -methoxycarbonylaminobenzimidazole; melting point 227-228 ° C (with decomposition) and the corresponding 2-ethoxycarbonylamino, 2-propoxycarbonylamino and 2-ethoxycarbonylamino compounds.

Bereidingsvoorschrift 30 Men koelt 175 S S-methylisothinróninmsnlfaat in 1 liter water tot een temperatnnr vanCPo af, waarna men 162,5 ë methylchloor-formiaat toevoegt, gevolgd door toevoeging van een oplossing van 250 g kalinmhydroxyde in 750 ml water op een temperatnnr van 0-5 °C.Preparation procedure 30 S of S-methylisothinone sulfonate in 1 liter of water are cooled to a temperature of CPO, then 162.5 of methyl chloroformate is added, followed by addition of a solution of 250 g of potassium hydroxide in 750 ml of water at a temperature of 0- 5 ° C.

Het ruwe prodnkt wordt met benzeen geëxtraheerd, waarna het benzeen-35 extract wordt gedroogd en ingedampt en het residn nit methanol wordt herkristalliseerd. Men verkrijgt op deze wijze het 1,3-bis-(methoxy-c arbonyl)-S-methyli so thi onrenm.The crude product is extracted with benzene, the benzene extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized from methanol. The 1,3-bis- (methoxy-carbononyl) -S-methylisothinone is obtained in this way.

Op soortgelijke wijze door het methylchloorformiaat te vervangen door ethylchloorformiaat, propylchloorformiaat en bntylchloor- ____________Λ 8200340 -13- formiaat worden het 1,3-bis-(ethoxyearbonyl)-S-methylisothioureum, < 1.3- bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, respectievelijk het 1.3- bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothióureum bereid.Similarly, by replacing the methyl chloroformate with ethyl chloroformate, propyl chloroformate, and btyl chlorine ____________ Λ 8200 340 -13 formate, the 1,3-bis- (ethoxyearbonyl) -S-methylisothiourea, <1,3-bis- (propoxycarbonyl) -S-methylisothiourea, 1,3-bis- (butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea, respectively.

Voorbeeld IExample I

5 Men behandelt 5 8 1-aceetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 70 ml n.propanol, dat 4,8 g kaliumhydroxyde bevat, met 2,6 g n.propylbromide. Het mengsel wordt gedurende een nacht bij een temperatuur van 15-20 °C geroerd en vervolgens in water uitgegoten en met chloroform geëxtraheerd. De gedroogde extracten worden in 10 vacuo gestript, waarna men de als residu verkregen rode olie in 25 ml azijnzuuranhydride oplost. Enkele druppels zwavelzuur worden toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende één uur bij een temperatuur van 20-25 °C laat staan. Vervolgens wordt natriumacetaat toegevoegd, waarna het oplosmiddel in vacuo wordt verwijderd. Het 15 residu wordt met water behandeld, waarna men het ruwe produkt affiltreert. Door herkristallisatie uit methanol verkrijgt men het 1- aceetamido-2-nitro-4-n.propylthiobenzeen. (Dit tussenprodukt kan eveneens direkt worden verkregen door alkylering van 1-aceetamido- 2- nitro-4-thiocyanatobenzeen met n.propylbromide in dimethylforma-20 mide bij aanwezigheid van natriumboorhydride).5 8 1-Acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 70 ml of n-propanol, containing 4.8 g of potassium hydroxide, is treated with 2.6 g of n-propyl bromide. The mixture is stirred at a temperature of 15-20 ° C overnight, then poured into water and extracted with chloroform. The dried extracts are stripped in vacuo and the red oil obtained as a residue is dissolved in 25 ml of acetic anhydride. A few drops of sulfuric acid are added and the mixture is allowed to stand at a temperature of 20-25 ° C for one hour. Sodium acetate is then added and the solvent is removed in vacuo. The residue is treated with water and the crude product is filtered off. The 1-acetamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzene is obtained by recrystallization from methanol. (This intermediate can also be obtained directly by alkylation of 1-acetamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzene with n-propyl bromide in dimethylformamide-20 in the presence of sodium borohydride).

Men behandelt 3,81 8 1-aceetamido-2-nitro-4-u.propylthiobenzeen in 35 ml chloroform bij een temperatuur van -20 °0 tot -15 % met een oplossing van 3»0 δ 40-Ρ^°οθηΐ3 perazijnzuur in 3 ml methanol. Men laat de temperatuur van het mengsel oplopen tot 20 °C, 25 waarna men het nog 4 uren bij een temperatuur van 15-25 °C roert en het met een natriumbisulfietoplossing en een natriumbiearbonaat-oplossing wast. Ha verwijdering van het chloroform blijft een gomachtig materiaal achter, dat gedurende één uur op een stoombad met 15 ml van een 5 H natriumhydroxyde-oplossing wordt behandeld. Het 30 mengsel wordt afgekoeld, met chloroform geëxtraheerd en gescheiden, waarna het oplosmiddel wordt verwijderd. Het ruwe residu wordt uit benzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1-amino-2-nitro-4-u.propyl sulfiny1benzeen verkrijgt.3.81 8 1-acetamido-2-nitro-4-u.propylthiobenzene in 35 ml of chloroform at a temperature of -20 ° 0 to -15% is treated with a solution of 3 »0 δ 40-Ρ ^ ° οθηΐ3 peracetic acid in 3 ml of methanol. The temperature of the mixture is allowed to rise to 20 ° C, after which it is stirred for a further 4 hours at a temperature of 15-25 ° C and washed with a sodium bisulfite solution and a sodium bicarbonate solution. After removal of the chloroform, a gummy material remains, which is treated for one hour on a steam bath with 15 ml of a 5 H sodium hydroxide solution. The mixture is cooled, extracted with chloroform and separated, after which the solvent is removed. The crude residue is recrystallized from benzene to yield the 1-amino-2-nitro-4-u-propyl sulfinyl benzene.

Men hydrogeneert 1,14 g 1-amino-2-nitro-4-n.propylsulfinyl-55 benzeen in 100 ml methanol onder een druk van 1 atmosfeer bij aanwezigheid van 1 g 5% palladium-op-kool, totdat de theoretische waterstofabsorptie is bereikt. De katalysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt ingedampt. Het als residu verkregen gomachtige materiaal wordt met 1,2 g 1,3-bis(methoxycar-40 bonyl)-S-methylisothioureum en 0,3 ml azijnzuur behandeld in een 8200340 -14- kokend mengsel van 10 ml ethanol en 10 ml water. Na verloop van 3 uren wordt het mengsel afgekoeld en afgefiltreerd, waarna het 5(6)-n.propylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool uit ethanol wordt herkristalliseerd. Smeltpunt 197 °C, onder ontleding.1.14 g of 1-amino-2-nitro-4-n-propylsulfinyl-55 benzene are hydrogenated in 100 ml of methanol under a pressure of 1 atmosphere in the presence of 1 g of 5% palladium-on-carbon, until the theoretical hydrogen absorption reached. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated. The gummy material obtained as residue is treated with 1.2 g of 1,3-bis (methoxycar-40-bonyl) -S-methylisothiourea and 0.3 ml of acetic acid in a 8200340-14-boiling mixture of 10 ml of ethanol and 10 ml of water . After 3 hours, the mixture is cooled and filtered and the 5 (6) -n-propylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole is recrystallized from ethanol. Melting point 197 ° C, with decomposition.

5 Het hydrochloride smelt hij 151 °C onder ontleding.He melts the hydrochloride at 151 ° C with decomposition.

Hoor het n.propylhromide te vervangen door methyljodide, ethyljodide, isopropylhromide, hutylhromide, isohutylhromide, pentyl bromide, hexylbromide, cyclopropylbromide, cyclopentylbromide en cyclohexylbromide verkrijgt men op dezelfde wijze het overeenkom-10stige 1-amino-2-nitro-4-alkylsulfinylbenzeen en 1-amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzeen, waaruit de overeenkomstige 5(6)-alkylsul-finyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool- en 5(6)-cyc1oalky1sulfi-nyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindingen worden bereid, zoals 5(6)-cyclopentylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool 15(smeltpunt 295-298 °C, onder ontleding), 5(6)-methylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 237 °0, onder ontleding) , 5(6)-ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 285 °G, onder ontleding), 5(6)-isopropylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 200 °C, onder ontleding). 20en5(6)-n.butylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 222 °C, onder ontleding).Hear to replace the n-propyl bromide with methyl iodide, ethyl iodide, isopropyl bromide, hutyl bromide, isohutyl bromide, pentyl bromide, hexyl bromide, cyclopropyl bromide, cyclopentyl bromide and cyclohexyl bromide to give the corresponding 4-alkyl-1-nitro-1-amino-1-sulfoninyl -amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzene, from which the corresponding 5 (6) -alkylsulfin-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole and 5 (6) -cycloalkylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole-6-compounds) -sulfinyl (5) are prepared -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole 15 (melting point 295-298 ° C, under decomposition), 5 (6) -methylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole (melting point 237 ° 0, under decomposition), 5 (6) -ethylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole ° G, with decomposition), 5 (6) -isopropylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole (melting point 200 ° C, with decomposition). 20 and 5 (6) -n-butylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole (mp 222 ° C, decomposition).

Hoor de op deze wijze verkregen 1-amino-2-nitro-4-alkylsul-finylbenzeen- en 1-amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzeenverbin-dingen met 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, 1,3-bis-25 (ethoxycarbonyl)-S-methylisothioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum tot omzetting te brengen verkrijgt men de overeenkomstige 5(6)-alkyl-sulfinyl-2-alkocarbonylaminobenzimidazooi- en 5(6)-cycloalkylsulf i-nyl-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindingen, waarin R een 30 methyl-, ethyl-, propyl-'of butylgroep voorstelt.Hear the 1-amino-2-nitro-4-alkyl-sulfyl-benzene and 1-amino-2-nitro-4-cycloalkylsulfinylbenzene compounds thus obtained with 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea, 1 3-bis-25 (ethoxycarbonyl) -S-methylisothiourea, 1,3-bis- (propoxycarbonyl) -S-methylisothiourea or 1,3-bis- (butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea are obtained, the corresponding 5 (6) -alkyl-sulfinyl-2-alkocarbonylaminobenzimidazole and 5 (6) -cycloalkylsulfinyl-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazole compounds, wherein R represents a methyl, ethyl, propyl or butyl group.

Voorbeeld IIExample II

Men behandelt 5»85 S 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 20 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 1,14 g natriumboorhydride bij een temperatuur van niet meer dan 30 °C. Het 35 mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15-20 °C geroerd en vervolgens met 5 ml propargylbromide behandeld bij een temperatuur van 20-25 °c· Ha verloop van nog 3 uren wordt water toegevoegd en wordt het ruwe produkt met chloroform geëxtraheerd. He gedroogde chloroformoplossing wordt door een kiezelgelkolom geleid5.85 S of 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 20 ml of dimethylformamide are treated under a nitrogen atmosphere with 1.14 g of sodium borohydride at a temperature of not more than 30 ° C. The mixture is stirred at a temperature of 15-20 ° C for one hour and then treated with 5 ml of propargyl bromide at a temperature of 20-25 ° C. After a further 3 hours, water is added and the crude product is mixed with chloroform extracted. The dried chloroform solution is passed through a silica gel column

..........A..........A

820Q340 -15- om een geringe hoeveelheid polair materiaal te verwijderen. Het zuivere 1-amino-2-nitro-4-(prop-2-yiï-1-ylthio)benzeen wordt uit Het eluaat verkregen.820Q340 -15- to remove a small amount of polar material. The pure 1-amino-2-nitro-4- (prop-2-yi-1-ylthio) benzene is obtained from the eluate.

Men behandelt 4>Ö S 1-amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-ylthio)-5benzeen in 14 ml geconcentreerd zoutzuur met een oplossing van 24 g stannochloride in 14 ml geconcentreerd zoutzuur bij een temperatuur van 20-30 °C. Na verloop van ongeveer 30 minuten wordt het mengsel geneutraliseerd met een verzadigde kaliumwaterstofcarbonaatoplossing, waarna chloroform wordt toegevoegd. Het mengsel wordt afgefiltreerd, 10 waarna de chloroformfase wordt afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waarbij men het 1,2-diamino-4-(prop-2-yn-1-ylthio)benzeen verkrijgt. Overall opbrengst 75 %·4> S 1-amino-2-nitro-4- (prop-2-yn-1-ylthio) -5-benzene in 14 ml of concentrated hydrochloric acid is treated with a solution of 24 g of stannous chloride in 14 ml of concentrated hydrochloric acid at a temperature of 20-30 ° C. After about 30 minutes, the mixture is neutralized with a saturated potassium hydrogen carbonate solution and chloroform is added. The mixture is filtered, then the chloroform phase is separated, dried and evaporated to give the 1,2-diamino-4- (prop-2-yn-1-ylthio) benzene. Overall yield 75%

Men behandelt vervolgens 4?0 g 1,2-diamino-4-(prop-2-yn-1-yl-thio)benzeen in 25 ml ethanol en 25 ml water met 4>9 S 1,3-his-(me-15 thoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 1,5 ml azijnzuur, waarbij men het mengsel gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling kookt. Het mengsel wordt daarna afgekoeld, waarna het 5(6)-(prop-2-yn-1-ylthio)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool door filtratie wordt geïsoleerd. Een herkristallisatie kan worden uitgevoerd uit methanol/chloroform. 20 Smeltpunt 212-212,5 °C; opbrengst $2 %.4.0 g of 1,2-diamino-4- (prop-2-yn-1-yl-thio) benzene is then treated in 25 ml of ethanol and 25 ml of water with 4> 9 S 1,3-his- (me -15 thoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 1.5 ml acetic acid, refluxing the mixture for 3 hours. The mixture is then cooled and the 5 (6) - (prop-2-yn-1-ylthio) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole isolated by filtration. Recrystallization can be carried out from methanol / chloroform. Mp 212-212.5 ° C; yield $ 2%.

Men lost 1,31 g 5(6)-(prop-2-yn~1-ylthio)-1-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool in een mengsel van 65 ml azijnzuur en 65 ml chloroform op. Een oplossing van 1,02 g m-chloorperbenzoëzuur in 20 ml chloroform wordt bij een temperatuur van -20 °0 tot -I5 °C 25 toegevoegd. Men laat de temperatuur van het mengsel langzaam tot 20 °G oplopen en laat het gedurende 5 uren staan. De oplosmiddelen worden in vacuo verwijders, waarna men het residu met een natrium-waterstofcarbonaatoplossing behandelt. Het 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsul-finyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool wordt afgefiltreerd en 30 kan uit methanol/chloroform worden herkristalliseerd. Smeltpunt 300 °G, onder ontleding; massaspectrum m/c = 277 (m+); basispiek = 216.1.31 g of 5 (6) - (prop-2-yn-1-ylthio) -1-methoxycarbonyl-aminobenzimidazole are dissolved in a mixture of 65 ml of acetic acid and 65 ml of chloroform. A solution of 1.02 g of m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of chloroform is added at a temperature of -20 ° to -15 ° C. The temperature of the mixture is allowed to slowly rise to 20 ° G and left to stand for 5 hours. The solvents are removed in vacuo and the residue is treated with a sodium hydrogen carbonate solution. The 5 (6) - (prop-2-yn-1-ylsul-finyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole is filtered off and can be recrystallized from methanol / chloroform. Melting point 300 ° G, with decomposition; mass spectrum m / c = 277 (m +); base peak = 216.

Door het propargylbromide te vervangen door 2-propenyl-bromide, 2-butenylbromide, 3 butenylbromide, 2-pentenylbromide, 35 2-hexenylbromide, 2-butynylbromide, 3-hutynylbromide, 2-pentynyl-bromide of 2-hexynylbromide verkrijgt men op dezelfde wijze de overeenkomstige 5(6)-alkenylthio-, 5(6) -alkynyl thi o-, 5(6.)-alkenyl-sulfinyl- en 5(6)-alkynylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimid-azoolverbindingen met inbegrip van 5(6)-(prop-2-een-1-ylthio)-2- 820 0 3 40 -16- methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 201-201,5 °C) en 5(6)-(prop-2-een--1-ylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 213 °C, onder ontleding).By replacing the propargyl bromide with 2-propenyl bromide, 2-butenyl bromide, 3 butenyl bromide, 2-pentenyl bromide, 35 2-hexenyl bromide, 2-butynyl bromide, 3-hutynyl bromide, 2-pentynyl bromide or 2-hexynyl bromide obtains the same way the corresponding 5 (6) -alkenylthio-, 5 (6) -alkynyl thio, 5 (6.) - alkenylsulfinyl- and 5 (6) -alkynylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole compounds including 5 (6) - (prop-2-en-1-ylthio) -2- 820 0 3 40 -16- methoxycarbonylaminobenzimidazole (melting point 201-201.5 ° C) and 5 (6) - (prop-2-en - 1-ylsulfinyl -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole (mp 213 ° C, with decomposition).

Op soortgelijke wijze onder toepassing van 1,2-diamino-4-5 alkenylthiobenzeen-of 1,2-diamino-4-alkynylthiobenzeenverbindingen, diejvolgens dit voorbeeld worden bereid, en bet 1,3-bis-(methoxy-carbonyl)-S-metbylisotbioureum te vervangen door 1,3-bis-(ethoxy-carbonyl)-S-methylisotbioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum of 1,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum ver-10 krijgt men de overeenkomstige 5(6)-alkeny11hio-, 5(6)-alkyny1thio-, 5(6)-alkenylsulfinyl- of 5(6)-alkynylsulfinyl-2-alkoxycarbonylamino-benzimidazoolverbindingen, waarin S ethyl, propyl of butyl is. Voorbeeld IIISimilarly, using 1,2-diamino-4-5 alkenylthiobenzene or 1,2-diamino-4-alkynylthiobenzene compounds prepared according to this example, and employ 1,3-bis- (methoxy-carbonyl) -S- replace methyl isotiourea with 1,3-bis- (ethoxy-carbonyl) -S-methylisotiourea, 1,3-bis- (propoxycarbonyl) -S-methylisothiourea or 1,3-bis- (butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea -10 gives the corresponding 5 (6) -alkeny11hio-, 5 (6) -alkynylthio-, 5 (6) -alkenylsulfinyl- or 5 (6) -alkynylsulfinyl-2-alkoxycarbonylamino-benzimidazole compounds, wherein S is ethyl, propyl or butyl is. Example III

Men behandelt 2,37 g 1-aceetamido-2-nitro-4-thioeyanatoben-15 zeen in 10 ml dimethylformamide onder stikstof met 0,38 g natrium-boorhydride bij een temperatuur van 20-25 °C. Na verloop van één uur worden 2,4 ml benzylbromide toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende 2 uren laat staan, vervolgens met water verdunt en filtreert, het residu met cyclohexaan wast en uit methanol h'erkristal-20 liseert, waarbij men het 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzeen verkrijgt.2.37 g of 1-acetamido-2-nitro-4-thioeyanatoben-15-zene are treated in 10 ml of dimethylformamide under nitrogen with 0.38 g of sodium borohydride at a temperature of 20-25 ° C. After one hour, 2.4 ml of benzyl bromide are added, the mixture is then left to stand for 2 hours, then diluted with water and filtered, the residue is washed with cyclohexane and it is re-crystallized from methanol, 1 to 1. acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzene.

Men behandelt 2,42 g 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylthioben-zeen in 25 ml chloroform bij een temperatuur van -20 °C tot -15 °C met 1,6 g 40-procents perazijnzuur in 2 ml methanol. Men laat de 25 temperatuur van het mengsel langzaam tot kamertemperatuur oplopen en houdt het gedurende 6 uren op kamertemperatuur, waarna men met een natriumwaterstofsulfietoplossing en een natriumwaterstofcarbo-naatoplossing was, droogt en stript. Het residu wordt uit methanol herkristalliseerd, waarbij men het 1-amido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-30 benzeen verkrijgt.2.42 g of 1-acetamido-2-nitro-4-benzylthiobenzene in 25 ml of chloroform at a temperature of -20 ° C to -15 ° C are treated with 1.6 g of 40% peracetic acid in 2 ml of methanol. The temperature of the mixture is allowed to slowly rise to room temperature and kept at room temperature for 6 hours, after which it is washed, dried and stripped with sodium hydrogen sulfite solution and sodium hydrogen carbonate solution. The residue is recrystallized from methanol to give the 1-amido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-30 benzene.

Men behandelt 2,14 g 1-aceetamido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-benzeen met 4 ml van een 5 H natriumhydroxydeoplossing en 12 ml methanol gedurende 30 minuten op een stoombad, waarna men het mengsel met water verdunt en affiltreert, waarbij men het 1-amino-2-35 nitro-4-benzylsulfinylbenzeen verkrijgt.2.14 g of 1-acetamido-2-nitro-4-benzylsulfinyl-benzene are treated with 4 ml of a 5 H sodium hydroxide solution and 12 ml of methanol for 30 minutes on a steam bath, then the mixture is diluted with water and filtered. obtain the 1-amino-2-35 nitro-4-benzylsulfinylbenzene.

Men behandelt 1,8 g 1-amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzeen in 120 ml methanol en 30 ml water met 1,8 g ijzerpoeder en 0,9 g ferrosulfaat door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken, waarna men het mengsel filtreert en het filtraat in vacuo concen- 8200340 -17- treert. Het residu wordt met chloroform geëxtraheerd en door afdam-ping geïsoleerd. Het residu wordt vervolgens uit dichloormethaan/ henzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1,2-diamino-4-benzyl-sulfinylbenzeen verkrijgt. Overall-opbrengst 60-70 %.1.8 g of 1-amino-2-nitro-4-benzylsulfinylbenzene in 120 ml of methanol and 30 ml of water are treated with 1.8 g of iron powder and 0.9 g of ferrous sulfate by refluxing for 4 hours, after which the mixture is filter and concentrate the filtrate in vacuo. The residue is extracted with chloroform and isolated by evaporation. The residue is then recrystallized from dichloromethane / henzene to give 1,2-diamino-4-benzylsulfinylbenzene. Overall yield 60-70%.

5 Een mengsel van 0,55 € 1,2-diamino-4-benzylsulfinylbenzeen en 0,44 g 1,5-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 0,15 ml azijnzuur in 20 ml ethanol en 20 ml water wordt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens gefiltreerd, waarna het ruwe produkt uit ethanol wordt herkristalliseerd, waarbij men 10het 5(6)-benzylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool met een smeltpunt van 224,5-226 °C verkrijgt. Opbrengst 85 %·A mixture of 0.55 € 1,2-diamino-4-benzylsulfinylbenzene and 0.44 g of 1,5-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 0.15 ml of acetic acid in 20 ml of ethanol and 20 ml of water is Refluxed for 4 hours and then filtered, after which the crude product is recrystallized from ethanol to give 5 (6) -benzylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole, mp 224.5-226 ° C. Yield 85%

Voorbeeld IYExample IY

Men voegt 5 g 2-amino-4-chloor-1-nitrobenzeen bij een oplossing van natriumfenylmercaptide, die onder stikstof is bereid 15 uit 2,55 g 57-P^oeents natriumhydride en 6,2 ml thiofenol in 20 ml dimethylformamide, onder naspoeling met 10 ml dimethylformamide. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij een temperatuur van 20-30 °C geroerd en vervolgens met water verdund. Het ruwe produkt wordt met water en hexaan gewassen en vervolgens uit methanol herkristalliseerd, 20 waarbij men het 2-amino-4-fenylthio-1-nitrobenzeen verkrijgt.5 g of 2-amino-4-chloro-1-nitrobenzene are added to a solution of sodium phenyl mercaptide, prepared under nitrogen, from 2.55 g of 57-P-ethylene sodium hydride and 6.2 ml of thiophenol in 20 ml of dimethylformamide, under rinse with 10 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred at a temperature of 20-30 ° C for 3 hours and then diluted with water. The crude product is washed with water and hexane and then recrystallized from methanol to give the 2-amino-4-phenylthio-1-nitrobenzene.

Men lost 6,0 g 2-amino-4-fenylthio~1-nitrobenzeen in 80 ml azijnzuuranhydride op en behandelt het met enkele druppels zwavelzuur. Men laat het mengsel gedurende 2 uren bij een temperatuur van 20-30 °C staan, waarna men een kleine hoeveelheid natriumaeetaat 25 toevoegt en het oplosmiddel in vacuo verwijdert. Het residu wordt met water behandeld en afgefiltreerd, waarna men het uit methanol herkristalliseert, waarbij men het 2-aceetamido-4-fenylthio-1-nitro-benzeen verkrijgt. Dit materiaal kan eveneens worden verkregen door omzetting van 2-aceetamido-4~ehloor-1-nitrobenzeen met natriumfenyl-50 mercaptide volgens in hoofdzaak het bovenstaande voorschrift voor het vrije amine.6.0 g of 2-amino-4-phenylthio-1-nitrobenzene are dissolved in 80 ml of acetic anhydride and treated with a few drops of sulfuric acid. The mixture is allowed to stand at a temperature of 20-30 ° C for 2 hours, then a small amount of sodium acetate is added and the solvent is removed in vacuo. The residue is treated with water and filtered, after which it is recrystallized from methanol to obtain the 2-acetamido-4-phenylthio-1-nitro-benzene. This material can also be obtained by reacting 2-acetamido-4-chloro-1-nitrobenzene with sodium phenyl-50 mercaptide according to substantially the above procedure for the free amine.

Men lost 7»0 g 2-aceetamido-4~fenylthio-1-nitrobenzeen in 70 ml chloroform op en behandelt het bij een temperatuur van -20 °C tot -15 °C met een oplossing van 5»0 g 40-procents perazijnzuur in 35 10 ml methanol. Men laat de temperatuur van het mengsel langzaam oplopen tot 20 °C en roert het gedurende 4 uren. Het reactiemengsel wordt met een natriumwaterstofsulfietoplossing en vervolgens met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt.7 0 g of 2-acetamido-4-phenylthio-1-nitrobenzene are dissolved in 70 ml of chloroform and treated at a temperature of -20 ° C to -15 ° C with a solution of 5 0 g of 40% peracetic acid. in 35 ml of methanol. The temperature of the mixture is allowed to slowly rise to 20 ° C and stir for 4 hours. The reaction mixture is washed with a sodium hydrogen sulfite solution and then with a sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated.

Het als residu verkregen gomachtigde materiaal van 2-'aceetamido-4- 8200345 — I o- fenylsulfinyl-1-nitrobenzeen wordt met 20 ml van een 5N natriumhydro-xyde-oplossing en 40 ml methanol gedurende één uur "behandeld bij een temperatuur van 20-25 °C. Hierna wordt water toegevoegd, waarna het nagenoeg zuivere 2-amino-4-fenylsul£inyl-1-nitrobenzeen wordt 5 afgefiltreerd. Een herkristallisatie kan uit benzeen worden uitgevoerd.The residual gum-like material of 2-acetamido-4-8200345 - 10-phenylsulfinyl-1-nitrobenzene is treated with 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution and 40 ml of methanol for one hour at a temperature of 20 -25 [deg.] C. After this, water is added, after which the substantially pure 2-amino-4-phenylsulfonyl-1-nitrobenzene is filtered off. Recrystallization can be carried out from benzene.

Men hydrogeneert 5,4 g 2-amino-4-fenylsul£inyl-1-nitroben-zeen onder een druk van 1 afmosfeer in 500 ml methanol bij aanwezigheid van 5 g 5% palladium-op-kool, totdat de theoretische hoeveel-10 heid waterstof is geabsorbeerd. De katalysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat in vacuo wordt gestript. Het residu wordt uit methanol/benzeen herkristalliseerd, waarbij men het 1,2-diamino-4-fenylsulfinylbenzeen verkrijgt.5.4 g of 2-amino-4-phenylsulfonyl-1-nitrobenzene are hydrogenated under a pressure of 1 atmosphere in 500 ml of methanol in the presence of 5 g of 5% palladium on carbon until the theoretical quantity hydrogen is absorbed. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is stripped in vacuo. The residue is recrystallized from methanol / benzene to yield 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene.

Een mengsel van 5>5 S 1,2-diamino-4~fenylsulfinylbenzeen, 15 4i3 ë 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 1,2 ml azijnzuur in 100 ml ethanol en 100 ml water wordt gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt afgekoeld, waarna het vrijwel zuivere 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenz-imidazool wordt afgefiltreerd en met methanol gewassen. Een her-20 kristallisatie kan worden uitgevoerd uit methanol/chloroform, waarna het materiaal bij een temperatuur van 253 °C onder ontleding smelt. Opbrengst 95 %· Overall opbrengst ongeveer 80-85 %·A mixture of 5> 5 S 1,2-diamino-4-phenylsulfinylbenzene, 15 4i3, 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 1.2 ml acetic acid in 100 ml ethanol and 100 ml water is left for 4 refluxed for hours. The mixture is cooled and the nearly pure 5 (6) -phenylsulfinyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole is filtered off and washed with methanol. A recrystallization can be carried out from methanol / chloroform, after which the material melts at a temperature of 253 ° C with decomposition. Yield 95% Overall yield about 80-85%

Door het 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum te vervangen door 1,3-bis-(ëthoxycarbonyl)-S-methylisothioÏireum, 25 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 1,3-bis-(butoxy- carbonyl)-S-methylisothioureum verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 2-alkoxycarbonylamino-5(6)-fenylsul£inylbenz-imidazoolverbindingen, waarin E een ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt. Smeltpunt van de butylverbinding: 127,5-152,5 °C.By replacing the 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea with 1,3-bis- (ethoxycarbonyl) -S-methylisothioireum, 1,3-bis- (propoxycarbonyl) -S-methylisothiourea or 1,3 bis- (butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea similarly yields the corresponding 2-alkoxycarbonylamino-5 (6) -phenylsulphylbenzimidazole compounds wherein E represents an ethyl, propyl or butyl group. Melting point of the butyl compound: 127.5-152.5 ° C.

30 Door het natriumfenylmercaptide te vervangen door natrium- naft-2-ylmercaptide verkrijgt men op soortgelijke wijze het 5(6)-naft-2-ylsul£inyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt y 300 °C; massaspectrum m/c-= 3^5 (m+); basispiek = 317»By replacing the sodium phenyl mercaptide with sodium naphth-2-yl mercaptide, the 5 (6) -naphth-2-ylsulphyl-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole is obtained in a similar manner. Melting point y 300 ° C; mass spectrum m / c- = 3 ^ 5 (m +); base peak = 317 »

Yoorbeeld 7 35 Een mengsel van 2,5 g 2-amino-4-ckloor-1-nitrobenzeen, 3>6 gjp-thiocresol en 4»2 g kaliumcarbonaat in 20 ml dimethylformamide wordt gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in water uitgegoten. Na herkristallisatie van het ruwe produkt uit methanol verkrijgt men het 2-amino-4-(p-fflethylfenylthio)-1-nitro-40 benzeen.Example 7 A mixture of 2.5 g of 2-amino-4-chloro-1-nitrobenzene, 3 g of 6-yl-thiocresol and 4 g of 2 potassium carbonate in 20 ml of dimethylformamide is stirred overnight at room temperature and then poured into water . After recrystallization of the crude product from methanol, the 2-amino-4- (p -flethylphenylthio) -1-nitro-40-benzene is obtained.

8200340 -19- 3,35 g 2-amino-4-(p-methy$fHïo)-1 -nitrob enz e en in 16 ml geconcentreerd zoutzuur en 16 ml azijnzuur worden behandeld met 16 g stannochloride gedurende één uur op een stoombad. Het mengsel wordt afgekoeld, met een overmaat kaliumwaterstofcarbonaat behandeld 5 en met chloroform geëxtraheerd. Hoor afdamping van het chloroform verkrijgt men het 1,2-diamino-4-(p-methylfenylthio)-benzeen.8200340 -19- 3.35 g of 2-amino-4- (p-methylphiO) -1-nitrob etc e and in 16 ml of concentrated hydrochloric acid and 16 ml of acetic acid are treated with 16 g of stannous chloride for one hour on a steam bath. The mixture is cooled, treated with an excess of potassium hydrogen carbonate and extracted with chloroform. The 1,2-diamino-4- (p-methylphenylthio) -benzene is obtained after evaporation of the chloroform.

Overall opbrengst $0 %.Overall proceeds $ 0%.

Een mengsel van 2,5 g 1,2-diamino-4-(p-methylfenylthio)-benzeen, 2,35 g 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum en 10 0,75 ml azijnzuur wordt in 50 ml water en 50 ml ethanol gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel wordt afgefil-treerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 2-methoxycarbonylamino-5(6)-p-methyl-fenylthio)benzimidazool verkrijgt. Smeltpunt 226 °C, onderpntleding; 15 opbrengst 90 %.A mixture of 2.5 g of 1,2-diamino-4- (p-methylphenylthio) -benzene, 2.35 g of 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methylisothiourea and 10 0.75 ml of acetic acid is added in 50 ml of water and 50 ml of ethanol refluxed for 3 hours. The mixture is filtered and the product is recrystallized from methanol / chloroform to give the 2-methoxycarbonylamino-5 (6) -p-methyl-phenylthio) benzimidazole. Melting point 226 ° C, undercoat; Yield 90%.

Men lost 1,88 g 5(6)-(p-methylfenylthio)-2-met/hoxycarbonyl- t— aminobenzimidazool in een mengsel van 150 ml azijnzuur en 150 ml chloroform op. Een oplossing van 1,22 g m-chloorperbenzoëzuur in 20 ml chloroform wordt bij een temperatuur van -15 °C tot -10 °C 20 toegevoegd, waarna men de temperatuur van het mengsel langzaam laat oplopen tot 20 tot 25 °G. Ha verloop van 6 uren wordt het oplosmiddel in vacuo bij een temperatuur van 20 tot 30 °0 verwijderd, waarna men het residu met natriumwaterstofcarbonaatoplossing behandelt. Het produkt wordt afgefiltreerd en uit methanol/chloroform 25 herkristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(p-methylfenylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool met een smeltpunt van 265 tot 267 °0 verkrijgt (onder ontleding). Opbrengst 90 %·1.88 g of 5 (6) - (p-methylphenylthio) -2-methoxycarbonylt-aminobenzimidazole are dissolved in a mixture of 150 ml of acetic acid and 150 ml of chloroform. A solution of 1.22 g of m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of chloroform is added at a temperature of -15 ° C to -10 ° C and the temperature of the mixture is allowed to slowly rise to 20 to 25 ° G. After 6 hours, the solvent is removed in vacuo at a temperature of 20 to 30 ° C and the residue is treated with sodium hydrogen carbonate solution. The product is filtered off and recrystallized from methanol / chloroform 25 to give 5 (6) - (p-methylphenylsulfinyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole, m.p. 265 to 267 ° (decomposition). Yield 90%

Hoor het p-thiocresol te vervangen door p-chloorfenylmercap-tide, p-methoxyfenylmereaptide en p-fluorfenylmercaptide verkrijgt 30 men op eenzelfde wijze het 5(6)-(p-chloorfenylsulfinyl)-2-methoxy-carbonylaminobenzimidazool (smeltpunt 292 °C, onder ontleding), 5(6)-(p-me thoxyfenylsulfinyl)-2-me thoxycarb onylaminobenz imi daz o o1 (smeltpunt 275 °0» onder ontleding), respectievelijk het 5(6)-(p-fluorfenylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool (smelt-35 punt 273 °C, onder ontleding).Hearing to replace the p-thiocresol with p-chlorophenyl mercaptide, p-methoxyphenyl mercaptide and p-fluorophenyl mercaptide similarly gives 5 (6) - (p-chlorophenylsulfinyl) -2-methoxy-carbonylaminobenzimidazole (mp 292 ° C, under decomposition), 5 (6) - (p-me thoxyphenylsulfinyl) -2-me thoxycarb onylaminobenz imi daz o o1 (melting point 275 ° 0 »under decomposition), and the 5 (6) - (p-fluorophenylsulfinyl) -2- methoxycarbonylaminobenzimidazole (melting point 353 ° C, decomposition).

Onder toepassing van de volgens dit voorbeeld bereide 1,2-diaminoverbindingen en door het 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum te vervangen door 1,3-bis-(ethoxycarbonyl)-S-methyl-isothioureum, 1,3-bis-(propoxycarbonyl)-S-methylisothioureum of 8200340 * * ' -20- 1 ,3-bis-(butoxycarbonyl)-S-methylisothioureum verkrijgt men op eenzelfde wijze de overeenkomstige 5(6)-(p-methylfenylsulfinyl)-, 5(6)-(p-chloorfenylsulfinyl)-, 5(6)-(p-methoxyfenylsulfinyl)- en 5(6)-(p-fluorfenylsulfinyl)-2-alkoxycarbonylaminobenzimidazoolverbindin-T 5 en, waarin R de ethyl-, propyl- of butylgroep voorstelt.Using the 1,2-diamino compounds prepared according to this example and replacing the 1,3-bis- (methoxycarbonyl) -S-methyl isothiourea with 1,3-bis- (ethoxycarbonyl) -S-methyl isothiourea, 1,3-bis- (propoxycarbonyl) -S-methylisothiourea or 8200340 * * -1-20-1,3-bis- (butoxycarbonyl) -S-methylisothiourea is obtained in the same way the corresponding 5 (6) - (p-methylphenylsulfinyl) ) -, 5 (6) - (p-chlorophenylsulfinyl) -, 5 (6) - (p-methoxyphenylsulfinyl) - and 5 (6) - (p-fluorophenylsulfinyl) -2-alkoxycarbonylaminobenzimidazole compound-T 5 and, where R is the ethyl -, propyl or butyl group.

Voorbeeld 71Example 71

Men behandelt 4,4 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 10 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,85 g natriumboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur 10 van niet meer dan 30 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd en vervolgens bij een temperatuur van 20 tot 25 °C behandeld met 5 g 1,1,1-trifluor-2-broom-ethaan. Het mengsel wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van 100 °G verhit, afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt 15 met chloroform geëxtraheerd, waarna de ehloroformoplossing op natriumsulfaat wordt gedroogd. Het 2-nitro-4-(2,2,2-trifluorethyl-thio)aniline wordt verkregen door de oplossing af te dampen.4.4 g of 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 10 ml of dimethylformamide are treated under a nitrogen atmosphere with 0.85 g of sodium borohydride in 10 ml of dimethylformamide at a temperature of not more than 30 ° C. The mixture is stirred at a temperature of 15 to 20 ° C for one hour and then treated with 5 g of 1,1,1-trifluoro-2-bromoethane at a temperature of 20 to 25 ° C. The mixture is heated at a temperature of 100 ° G for 3 hours, cooled and diluted with water. The mixture is extracted with chloroform, after which the chloroform solution is dried over sodium sulfate. The 2-nitro-4- (2,2,2-trifluoroethyl-thio) aniline is obtained by evaporating the solution.

Men behandelt 4,1 g 2-nitro-4-(2,2,2-trifluorethylthio)ani-line in 60 ml methanol en 12 ml water met 1,25 g ferrosulfaat en 20 3,3 g ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Na verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3» 3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet. Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en gefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluorethylthio)benzeen wordt verkregen 25 door het filtraat in te dampen.4.1 g of 2-nitro-4- (2,2,2-trifluoroethylthio) aniline in 60 ml of methanol and 12 ml of water are treated with 1.25 g of ferrous sulfate and 3.3 g of iron powder under reflux . After 2 hours, an additional 1.25 g of ferrous sulfate and 3.3 g of iron powder are added, after which heating is continued for another 4 hours. The mixture is poured into 600 ml of hot tetrahydrofuran and filtered. The 1,2-diamino-4- (2,2,2-trifluoroethylthio) benzene is obtained by evaporating the filtrate.

Men behandelt 3»4 g 1,2-diamino-4-(2,2,2-trifluorethylthio)-benzeen in 17 ml ethanol, 17 ml water en 1 ml azijnzuur met 3>5 g 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en 30 gefiltreerd, waarna men het produkt uit methanol/chloroform herkris-talliseert, waarbij men het 5(6)-(2,2,2-trifluorethylthio)-2-metho-xycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt.3 4 g 1,2-diamino-4- (2,2,2-trifluoroethylthio) -benzene is treated in 17 ml ethanol, 17 ml water and 1 ml acetic acid with 3> 5 g 1,3-bis- (methoxycarbonyl -S-methyl isothiourea by refluxing for 4 hours. The mixture is cooled and filtered, and the product is recrystallized from methanol / chloroform to give 5 (6) - (2,2,2-trifluoroethylthio) -2-metho-xycarbonylaminobenzimidazole.

Men behandelt 1,2 g 5( 6 )-(2,2,2-tri fluor e-thylthio)-2-metho-xyoarbonylaminobenzimidazool in 480 ml chloroform, 120 ml methanol 35 en 2 ml azijnzuur met 0,75 g 85-procents m-chloorperbenzoëzuur bij een temperatuur van 0 °C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaat-oplossing en met water gewassen. De ehloroformoplossing wordt op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit 40 methanol verkrijgt men het 5(6)-(2,2,2-trifluorethylsulfinyl)-2- 8200340 -21- methoxycarbonylaminobenzimidazool. Smeltpunt } 300 °G; massaspectrum: m/c = 321 (m+)j basispiek = 206.1.2 g of 5 (6) - (2,2,2-trifluoro-ethyl-thio) -2-metho-xyoarbonylaminobenzimidazole are treated in 480 ml of chloroform, 120 ml of methanol 35 and 2 ml of acetic acid with 0.75 g of 85- percent m-chloroperbenzoic acid at a temperature of 0 ° C. The solution is stirred for one hour and then washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. Recrystallization from 40 methanol gives the 5 (6) - (2,2,2-trifluoroethylsulfinyl) -2-8200340-21-methoxycarbonylaminobenzimidazole. Melting point} 300 ° G; mass spectrum: m / c = 321 (m +) j base peak = 206.

Voorbeeld 711Example 711

Men verwarmt 5 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 5 20 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,97 8 natriumboorhydride in 20 ml dimethylformamide op een temperatuur van niet meer dan J0 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd en vervolgens met 6 g 1- jood-2,2,3,3-tetrafluorpropaan behandeld. Het mengseiwordt gedu-10 rende 4 uren op een temperatuur van 100 °C verhit, vervolgens afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt met chloroform geëxtraheerd. Na afdampen van de chloroform wordt een rode olie verkregen. Hoor chromatograferen aan kiezelgel verkrijgt men het 2-nitro- 4-(2,2,3,3~tetrafluorpropylthio)aniline.5 g of 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 5 ml of dimethylformamide are heated under a nitrogen atmosphere with 0.97 sodium borohydride in 20 ml of dimethylformamide at a temperature of not more than 10 ° C. The mixture is stirred at a temperature of 15 to 20 ° C for one hour and then treated with 6 g of 1-iodo-2,2,3,3-tetrafluoropropane. The mixture is heated at a temperature of 100 ° C for 4 hours, then cooled and diluted with water. The mixture is extracted with chloroform. A red oil is obtained after evaporation of the chloroform. Chromatographing on silica gel gives the 2-nitro-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropylthio) aniline.

15 Men behandelt 4 8 2-nitro-4-(2,2,3,3-teΐrafluorpropylthio)- aniline met 24 g stannochloride in 25 g geconcentreerd zoutzuur.4 8 2-Nitro-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropylthio) aniline is treated with 24 g of stannous chloride in 25 g of concentrated hydrochloric acid.

Het mengsel wordt gedurende een half uur geroerd, met ammonia alkalisch gemaakt en met chloroform geëxtraheerd. He chloroform-oplossing wordt afgefiltreerd, op natriumsulfaat gedroogd en inge-20 dampt, waarbij men het 1,2-diamino-4-(2,2,3,3-'tetrafluorpropylthio)-benzeen verkrijgt.The mixture is stirred for half an hour, made alkaline with ammonia and extracted with chloroform. The chloroform solution is filtered, dried over sodium sulfate and evaporated, yielding the 1,2-diamino-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropylthio) benzene.

Men behandelt 3»5 g 1,2-diamino-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl-thio)-benzeen in 20 mo ethanol, 20 ml water en 0,8 ml azijnzuur met 4,5 g 1,3-Ms-(methoxycarbonyl)-S-inethylisothioureum door gedurende 25 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afge koeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit methanol wordt her-kristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)- 2- me thoxyc arb onylaminobenzimi daz o o1 verkrijgt.3 5 g of 1,2-diamino-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropyl-thio) -benzene in 20 mo of ethanol, 20 ml of water and 0.8 ml of acetic acid are treated with 4.5 g of 1 3-Ms- (methoxycarbonyl) -S-inethylisothiourea by refluxing for 4 hours. The mixture is cooled and filtered, and the product is recrystallized from methanol to give the 5 (6) - (2,2,3,3-tetrafluoropropylthio) -2-me thoxyc arb onylaminobenzimi daz oO1.

Ben oplossing van 10 g 5(6)-(2,2,3,3-tetrafluorpropylthio)~ 30 2-methoxycarbonylaminobenzimidazool in 10 ml azijnzuur wordt bij een temperatuur van 20 °C behandeld met 0,8 g 30-procents perazijn-zuur in azijnzuuroplossing. He oplossing wordt gedurende een half uur geroerd en met 150 ml wat.er verdund. Het mengsel wordt af gefiltreerd, waarna het vaste materiaal uit methanol wordt herkristalli-35 seerd, waarbij men het 5(6)-(2,2,3*3-tetrafluorpropylsulfinyl)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt. Smeltpunt^ 310 °C; massaspectrum: m/c = 2J6 (m+); basispiek = 276.A solution of 10 g of 5 (6) - (2,2,3,3-tetrafluoropropylthio) ~ 30 2-methoxycarbonylaminobenzimidazole in 10 ml of acetic acid is treated with 0.8 g of 30% peracetic acid at a temperature of 20 ° C. in acetic acid solution. The solution is stirred for half an hour and diluted with 150 ml. The mixture is filtered and the solid is recrystallized from methanol to give the 5 (6) - (2,2,3 * 3-tetrafluoropropylsulfinyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole. Melting point ^ 310 ° C; mass spectrum: m / c = 2J6 (m +); base peak = 276.

Voorbeeld VIIIExample VIII

Het voorschrift van voorbeeld VII wordt gevolgd onder toe- 8200340 i Λ -22- passing van (a) 1-jood-2,2,3,3>3“Pentafluorpropaan, (b) de reductie met ijzerpoeder gedurende 4 uren met i00 ml methanol, 10 ml azijnzuur en 10 g ijzerpoeder en (c) 4>1-8 1,2-diamino-4-(2,2,3,3>5“ pentafluorpropylthio)benzeen, 5 8 1,3-bis-(methoxycarbonyl)-S-5 methylisothioureum, 30 ml ethanol, 30 ml water en 1 ml azijnzuur bij de trap voor de verwarming van het benzimidazool, waarbij men het 5(6)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylthio)-2-methoxycarbonylamino-benzimidazool en 5(6)-(2,2,3,3»3-pentafluorpropylsulfinyl)-2-methoxycarbonyl^aminobenzimidzool verkrijgt. Smeltpunt >300 °C; 10 massaspectrum: m/o = 371 (m+); basispiek = 69.The procedure of Example VII is followed using (a) 1-iodo-2,2,3,3> 3 "Pentafluoropropane, (b) the reduction with iron powder for 4 hours with 100 ml methanol, 10 ml acetic acid and 10 g iron powder and (c) 4> 1-8 1,2-diamino-4- (2,2,3,3> 5 "pentafluoropropylthio) benzene, 5 8 1,3-bis- ( methoxycarbonyl) -S-5 methyl isothiourea, 30 ml ethanol, 30 ml water and 1 ml acetic acid in the benzimidazole heating step, using the 5 (6) - (2,2,3,3,3-pentafluoropropylthio) -2-methoxycarbonylamino-benzimidazole and 5 (6) - (2,2,3,3-3-pentafluoropropylsulfinyl) -2-methoxycarbonyl-aminobenzimidzole. Melting point> 300 ° C; Mass spectrum: m / o = 371 (m +); base peak = 69.

Voorbeeld IXExample IX

Een mengsel van 6,0 kg 1-amino-2-nitro-4-chloorbenzeen en 7,2 kg kaliumcarbonaat in 25 1 dimethylformamide wordt onder een stikstofatmosfeer behandeld met 4>0 kg thiofenol. Het mengsel 15 wordt gedurende 2 uren geroerd, afgekoeld en met 140 1 ijswater verdund. Het mengsel wordt gedurende één uur geroerd, waarna het 1-amino-2-nitro-5“fenylthiobenzeen door filtratie wordt geïsoleerd.A mixture of 6.0 kg of 1-amino-2-nitro-4-chlorobenzene and 7.2 kg of potassium carbonate in 25 l of dimethylformamide is treated with 4> 0 kg of thiophenol under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for 2 hours, cooled and diluted with 140 L of ice water. The mixture is stirred for one hour, after which the 1-amino-2-nitro-5 "phenylthiobenzene is isolated by filtration.

Men behandelt 4*5 kg 1-amino-2-nitro-5-fenylthiobenzeen in 60 1 methanol en 30 1 water onder een stikstofatmosfeer met 8,0 20 kg natriumdithioniet en 2,0 kg natriumcarbonaat door onder terug-v.loeikoeling te koken. Het mengsel wordt gedurende 2 uren verhit, waarna het methanol door destillatie wordt verwijderd. Het mengsel wordt afgekoeld en met dichloormethaan geëxtraheerd. De diohloor-methaanoplossing wordt gefiltreerd en op natriumsulfaat gedroogd, 25 waarna het 1,2-diamino-4-f enylthiobenzeen door af damping wordt geïsoleerd.4 * 5 kg of 1-amino-2-nitro-5-phenylthiobenzene in 60 l of methanol and 30 l of water are treated under a nitrogen atmosphere with 8.0, 20 kg of sodium dithionite and 2.0 kg of sodium carbonate by refluxing . The mixture is heated for 2 hours, after which the methanol is removed by distillation. The mixture is cooled and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution is filtered and dried over sodium sulfate, after which the 1,2-diamino-4-phenylthiobenzene is isolated by evaporation.

Men behandelt 3>25 kg 1,2-diamino-4-fenylthiobenzeen in 45 1 ethanol, 45 1 water en 2 1 azijnzuur met 4,3 kg 1,3-bis-(methoxy-carbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terug— 30 vloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld, waarna het 5(6)-fenylthio-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool door filtratie wordt geïsoleerd.3> 25 kg of 1,2-diamino-4-phenylthiobenzene in 45 l of ethanol, 45 l of water and 2 l of acetic acid are treated with 4.3 kg of 1,3-bis- (methoxy-carbonyl) -S-methylisothiourea for 4 reflux for hours. The mixture is cooled and the 5 (6) -phenylthio-2-methoxycarbonylaminobenzimidazole isolated by filtration.

Men behandelt 3>26 kg 5(6)-fenylthio-2-methoxycarbonylamino-benzimidazool in 30 1 azijnzuur met 2,70 kg 30-procents perazijnzuur 35 in azijnzuuroplossing. De oplossing wordt gedurende één nacht geroerd en met 300 1 water verdund. Het 5(6)-fenylsulfinyl-2-methoxy-earbonylaminobenzimidazool wordt door filtratie geïsoleerd. Smeltpunt 253 °C, onder ontleding.3> 26 kg of 5 (6) -phenylthio-2-methoxycarbonylamino-benzimidazole in 30 l of acetic acid are treated with 2.70 kg of 30% peracetic acid in acetic acid solution. The solution is stirred overnight and diluted with 300 L of water. The 5 (6) -phenylsulfinyl-2-methoxy-earbonylaminobenzimidazole is isolated by filtration. Melting point 253 ° C, with decomposition.

Voorbeeld XExample X.

8200340 -23- k '8200340 -23- k '

Een drenkpoeder wordt bereid met de volgende samenstelling: 5(6)-fenylsulfinyl-2-me thoxyc arbonyl-aminobenzimidazool 50 % "Carbowax1’ 6000 40 % 5 "Myrj" 52 (polyoxyl-(40)-stearaat een produkt van Atlas Chemical Co.) 30 %A soaking powder is prepared with the following composition: 5 (6) -phenylsulfinyl-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazole 50% "Carbowax" 6000 40% 5 "Myrj" 52 (polyoxyl (40) stearate) a product of Atlas Chemical Co .) 30%

Een drenkvloeistof wordt bereid door 25 g van dit poeder met 1 1 water te mengen, waarna een geschikte hoeveelheid hiervan (onder andere afhankelijk van het gewicht van het dier en de ftsquentie 10 van toediening) aan het te behandelen dier wordt toegediend.A soaking liquid is prepared by mixing 25 g of this powder with 1 L of water, after which an appropriate amount thereof (depending inter alia on the weight of the animal and the frequency of administration) is administered to the animal to be treated.

Voorbeeld XIExample XI

Men behandelt 5 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 15 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,97 ë natrinmboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur O * 15 van meer dan 30 C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd, waarna het met 4>5 ë 3-pro-pionitrile wordt behandeld bij een temperatuur van 20 tot 25 °C.5 g of 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 15 ml of dimethylformamide are treated under a nitrogen atmosphere with 0.97-sodium sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide at a temperature of O * 15 above 30 ° C. The mixture is stirred for one hour stirred at a temperature of 15 to 20 ° C, after which it is treated with 4> 5 and 3-pro-pionitrile at a temperature of 20 to 25 ° C.

. Het mengsel wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van 100 °C verhit, afgekoeld en met water verdund. Het mengsel wordt met 20 chloroform geëxtraheerd, waarna de chloroformoplossing op natrium-sulfaat wordt gedroogd. Het 1-amino-2-nitro-4-(2-cyaanethylthio)-benzeen wordt verkregen door de oplossing in te dampen.. The mixture is heated at 100 ° C for 3 hours, cooled and diluted with water. The mixture is extracted with chloroform and the chloroform solution is dried over sodium sulfate. The 1-amino-2-nitro-4- (2-cyanoethylthio) -benzene is obtained by evaporating the solution.

Men behandelt 2,3 g 1-amino-2-nitro-4-(2-cyaanethylthio)-benzeen in 30 ml methanol en 6 ml water met 2,5 g ferrosulfaat 25 en 3j3 ë ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Ma verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3> 3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet.·2.3 g of 1-amino-2-nitro-4- (2-cyanoethylthio) -benzene in 30 ml of methanol and 6 ml of water are treated with 2.5 g of ferrous sulfate and 3 3 of iron powder by reflux. After 2 hours, 1.25 g of ferrous sulfate and 3> 3 g of iron powder are added, after which heating is continued for another 4 hours.

Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en gefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-(2-cyaanethylthio)benzeen wordt 3.0 verkregen door het filtraat in te dampen.The mixture is poured into 600 ml of hot tetrahydrofuran and filtered. The 1,2-diamino-4- (2-cyanoethylthio) benzene is 3.0 obtained by evaporating the filtrate.

Men behandelt 1,9 g van de op de bovenbeschreven wijze verkregen diaminoverbinding in 10 ml ethanol, 10 ml water en 1 ml azijnzuur met 2,1 g 1,3-bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het meng-35 sel wordt afgekoeld en gefiltreerd, waarna het produkt uit methanol/ chloroform wordt herkristalliseerd, waarbij men het 5(6)-(2-cyaan-ethylthio)-2-methoxycarbonylaminobenzimidazool verkrijgt.1.9 g of the diamino compound obtained in the above-described manner in 10 ml of ethanol, 10 ml of water and 1 ml of acetic acid are treated with 2.1 g of 1,3-bis- (methoxyearbonyl) -S-methylisothiourea by refluxing for 4 hours to cook. The mixture is cooled and filtered and the product is recrystallized from methanol / chloroform to give 5 (6) - (2-cyanoethylthio) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole.

Men behandelt 1,2 g 5(6)-(2-cyaanethylthio)-2-methoxycarbo-nylaminobenzimidazool in 400 ml chloroform, 100 ml methanol en 2 40 mi azijnzuur met 0,85 g 85-Pr°cents m-ehloorperbenzoëzuur bij een 8200340 -24- temperatuur van O °C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en met water gewassen. De chloroformoplossing wordt op natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit methanol 5 verkrijgt men het 5(6)-(2-cyaanethylsulfinyl)-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool. Smeltpunt 227-228 °C, onder ontleding.1.2 g of 5 (6) - (2-cyanoethylthio) -2-methoxycarbonyl aminobenzimidazole are treated in 400 ml of chloroform, 100 ml of methanol and 2 40 ml of acetic acid with 0.85 g of 85-Pr ° m-chloroperbenzoic acid at a 8200340 -24- temperature of O ° C. The solution is stirred for one hour and then washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. Recrystallization from methanol 5 gives the 5 (6) - (2-cyanoethylsulfinyl) -2-methoxycarbonylaminobenzimidazole. Melting point 227-228 ° C, with decomposition.

Yoorbeeld XIIYoorbeeld XII

Men behandelt 4>4 g 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzeen in 10 ml dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer met 0,85 g 10 natriumboorhydride in 10 ml dimethylformamide bij een temperatuur van niet meer dan 30 °C. Het mengsel wordt gedurende één uur bij een temperatuur van 15 tot 20 °C geroerd, waarna het bij een temperatuur van 20 tot 25 °0 wordt behandeld met 5 g chlooracetonitrile.4> 4 g of 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzene in 10 ml of dimethylformamide are treated under a nitrogen atmosphere with 0.85 g of sodium borohydride in 10 ml of dimethylformamide at a temperature of not more than 30 ° C. The mixture is stirred at a temperature of 15 to 20 ° C for one hour, after which it is treated with 5 g of chloroacetonitrile at a temperature of 20 to 25 ° C.

Het mengsel wordt gedurende een nacht bij kamertemperatuur behandeld.The mixture is treated at room temperature overnight.

15 en dan in water uitgegoten. Door filtratie gevolgd door herkristalli-satie uit methanol verkrijgt men het 1-amino-2-nitro-4-cyaanmethyl-thiobenzeen.15 and then poured into water. The 1-amino-2-nitro-4-cyanomethyl-thiobenzene is obtained by filtration followed by recrystallization from methanol.

Men behandelt 4>1 g 1-amino-2-nitro-4-cyaanmethylthioben-zeen in 60 ml methanol en 12 ml water met 1,25 g ferrosulfaat en 20 3)3 g ijzerpoeder door onder terugvloeikoeling te koken. Ha verloop van 2 uren worden nog 1,25 g ferrosulfaat en 3,3 g ijzerpoeder toegevoegd, waarna het verhitten nog 4 uren wordt voortgezet. Het mengsel wordt in 600 ml heet tetrahydrofuran uitgegoten en afgefiltreerd. Het 1,2-diamino-4-oyaanmethylthiobenzeen wordt verkregen 25 door het filtraat in te dampen.4> 1 g of 1-amino-2-nitro-4-cyanomethylthiobenzene in 60 ml of methanol and 12 ml of water are treated with 1.25 g of ferrous sulfate and 20.3 g of iron powder under reflux. After 2 hours, 1.25 g of ferrous sulfate and 3.3 g of iron powder are added, after which heating is continued for 4 hours. The mixture is poured into 600 ml of hot tetrahydrofuran and filtered. The 1,2-diamino-4-cyanomethylthiobenzene is obtained by evaporating the filtrate.

Men behandelt 3,4 g 1,2-diamino-4-cyaanmethylthiobenzeen in 17 ml ethanol, 17 ml water en 1 ml azijnzuur met 3j5 g 1,3~bis-(methoxyearbonyl)-S-methylisothioureum door gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling te koken. Het mengsel wordt afgekoeld en gefil-30 treerd, waarna het produkt uit methanol/chloroform wordt herkris-talliseerd, waarbij men het 5(6)-cyaanmethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool verkrijgt.3.4 g of 1,2-diamino-4-cyanomethylthiobenzene in 17 ml of ethanol, 17 ml of water and 1 ml of acetic acid are treated with 31 g of 1,3-bis- (methoxyearbonyl) -S-methylisothiourea by refluxing for 4 hours Cook. The mixture is cooled and filtered, after which the product is recrystallized from methanol / chloroform to give the 5 (6) cyanomethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazole.

Men behandelt 1,2 g 5(6)-cyaanmethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazool in 48Ö ml chloroform, 120 ml methanol en 2 ml 35 azijnzuur met 0,75 g 85-procents m-chloorperbenzoëzuur bij een temperatuur van 0°C. De oplossing wordt gedurende één uur geroerd en vervolgens met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en met water gewassen. De chloroformoplossing wordt op natriumsul-faat gedroogd en ingedampt. Door herkristallisatie uit methanol _________d 8200340 -25- verkrijgt men het 5(6)-cyaanmethylsulfinyl~2-methoxycarbonylamino-benzimidazool. Smeltpunt)’ 525 °C, massaspectirum: m/c = 278 (m+)j basispiek = 206.1.2 g of 5 (6) -cyanomethylthio-2-methoxycarbonyl-aminobenzimidazole are treated in 48 ml of chloroform, 120 ml of methanol and 2 ml of acetic acid with 0.75 g of 85% m-chloroperbenzoic acid at a temperature of 0 ° C. The solution is stirred for one hour and then washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. Recrystallization from methanol 8200340-25 gives 5 (6) cyanomethylsulfinyl-2-methoxycarbonylamino-benzimidazole. Melting point) 525 ° C, mass spectirum: m / c = 278 (m +) j base peak = 206.

82003408200340

Claims

A process for the preparation or manufacture of anthelmintically active pharmaceutical preparations, in which a 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazole derivative is brought into a form suitable for therapeutic use, and for the preparation of fungicidal preparations, wherein a 2-alkoxycarbonylamino-benzimidazole derivative is mixed with a carrier, characterized in that the active substance used is a compound of formula 1 or a salt thereof, in which formula R is an alkyl group with 1-4 carbon atoms and R is a 2. -SOR group located in position 5 (6) where R 10 is an optionally halogen or cyano-substituted alkyl group of 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3-7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group of 3-6 carbon atoms, or an optionally of alkyl or alkoxy groups of 1-4 carbon atoms means substituted benzyl, phenethyl, naphthyl or phenyl group.

2. A process for preparing anthelmintic and fungicidally active 2-alkoxycarbonylaminobenzimidazole derivatives suitable for use in the process according to claim 1, characterized in that compounds of formula 1 and salts thereof, as defined in claim 1, are prepared for the Synthesis of analogous compounds in a known manner.

Process according to claim 2, characterized in that a 1,2-diamino 5 (6) -R S- or -5 (6) -R SO benzene is reacted with a 1,3-bis- (alkoxycarbonyl) - S-alkyl isothiourea and 1 2 oxidizes a obtained compound of formula 1, wherein R represents the residue -SR 25. .......... ....________ ^ 8200340