Předložený vynález se týká způsobu výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5(6)-ylsulfonové kyseliny, které jsou použitelné jako anthelminticky účinné látky.

2-aLkoxykarbonylaminobenzimidazolyl-deriváty s alkylovými, acylovými, fenoxylovými zbytky a fenylthioskupinaml v poloze 5(6) jsou již jako anthelmintika známé [P. Actor a další, Nátuře 215, 321 (1967), DOS 2 029 637, DOS 2 164 690, DŮS 2 363 348].

Předmětem vynálezu jsou anthelminticky účinné fenylestery 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazolyl-5(6)-sulfonové kyseliny obecného vzorce 1 J ' ’

o-^s%YqT r-NH-coOR^

H (1) v němž . '' ’

Ri znamená alkylový zbytek s 1 áž 4 atomy uhlíku,

Rz a Rs Znamenají vždy nezávisle na sobě vodík, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen,, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, áíkoxykarbonylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo kyanoskupinu.

Jako alkylové zbytky v substituentech Ri, Rz a R3 přicházejí v úvahu: methyl, ethyl, propyl, isopropýl, butyl, sek.butyl, terč.butyl. Jako alkoxyskupiny v substituentech Rz a R3 přicházejí v úvahu: methoxyskupina, . ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina. Jako atomy halogenu v substituentech Rz a R3 přicházejí v úvahu: fluor, chlor, brom a jod. Jako alkoxykarbpnylové skupiny v substituentech Rz a R3 přicházejí v úvahu methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina nebo butoxykarbonylová skupina. . . ; . - .

Zvláště výhodné jsou · sloučeniny vzorce 1, v němž Ri znamená methyl, Rz znamená vodík a R3 znamená vodík, chlor, brom, trifluormethyl, methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž R3 je se zvláštní výhodou v poloze 3 fenylového kruhu.

Předmětem vynálezů je způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5;(6 Jylsulf onové kyseliny vzorce 1, v němž Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, který spočívá v tom, že se derivát o-fenylendiaminu obecného vKorcc 2

kondenzuje s kyanamidkárboxylátem obecného vzorce 4

NC—N—COORi , ' ·’. I . H (4) v němž

Rz a Rí mají shora uvedený význam,¹ v němž

Ri má stejný význam jako ve vzorci 1, v rozmezí pH od 1 do 6, výhodně oď 2 do 5.

'Průběh reakcí lze znázornit následujícími reakčními schématy:.

NH.

^W2.

NC-NCa+ CICOOR^—> NC-N-COOfy no, ^H,4J (2Μ4λ

OSO:

N_v

-NH-COOR (1)

Za účelem provádění reakce podle vynálezu se přidá nejprve ester kyseliny chlormravenčí vzorce 10, k vodné suspenzi kyanamidu ve formě soli, výhodně ve formě vápenaté soli vzorce 11, přičemž se reakční teplota chlazením udržuje mezi 40 .až 60 °C.

Po odfiltrování vyloučených tmavých vedlejších produktů se získá ve filtrátu kyanamidkarhoxylát vzorce 4.

Takto získaný kyanamidkarboxylát vzorce 4 se smísí s o-fenyle.ndiaminem vzorce 2 a- směs se přidáním minerální kyseliny,-například koncentrované kyseliny chlorovodíkové, upraví, na . pH* mezi 1 až 6, výhodně mezi 2 až 4. £a účelem -reakce se udržuje reakční směs účelně mezi 30 a 100 °C, a to podle reaktivity derivátu o-fenylendiaminu mezi 30 minutami a 10 hodinami. ^!Po ochlazení reakční směsi se vyloučený reakční produkt vzorce 1 izoluje odfiltrováním a promytím. , . - , , .

Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2 se může používat buď ve formě volného aminu, nebo. ve formě své adiční soli s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina šťavelová nebo pod.

Jako estery kyseliny chlormravenčí vzorce 10 přicházejí v úvahu například:

fe methýlester kyseliny chlormravenčí, ethylester kyseliny chlormravěnčí, propylester kyseliny chlormravenčí, isopropylester kyseliny, chlormravenčí, butylester kyseliny chlormravenčí, ísobutylester kyseliny chlormravenčí a terc.butylester kyseliny chlormravenčí.

Jako' deriváty o-fenylendiaminu vzorce 2 přicházejí v úvahu například:

fenylešter 3,4-dláminoberizenšulfonové kyseliny, - ... 4-chlorfenylester 3,4-diamhiobenzensulfo-. nové kyseliny,

3- chlorfenylester 3,4-diaminobenžeňsulfonové kyseliny, . . . ,···«··

2- chloríenylester 3,4-diaminobeijzensulfo‘ nové kyseliny, ·· .

2.5- dichlorfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

3.5- dichlorfenylešter. 3,4-diaminobenzen' sulfohové'kyšeliny, .

4- břomfenylester 3,4-diamlnobenzensulfo- ^: nové kyseliny;

3- bromfehylester 3,4-diaminQbenzensulfonové kyseliny, .....

2- bromfenylester 3,4-díamlnbbenzensulfonové kyseliny,'

4- methylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny, ... . . .. . . .

3- meťhylfehytester 3,4-diaminobenzensulfo- ^: nové kyseliny, .

2-methylfenylester 3,4-diamínobenzensulfo. nové kyseliny,

4- terc.butylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2,4-dimethy lf enylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2'Chlor-4-methylfenyíester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

2- chlor-6-methylfenylester 3,4-diamino• benzensulfonově kyseliny, -'

3- chlor-4-methylfenylester' 3,4-diamino-? .'benzensulfonově kyseliny, '

3- 'chIor-6-meíhylfenylestér 3,4-diáminobenzensulfonové kyseliny,

3~éhIor-4-ka!rbeťhoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny,

4- chlor-2-methylfenylestěr 3,4-diamino- sbenzensulforiové kyseliny,

4-chlor-3-meťhylfeny]:ester 3,4-diaminObenzensulf onové kyseliny,

4-chloř-3,5-dimethylfenylester 3,4-diamino- 'benzensulfonově kyseliny,

3,'5-bistrifluormethylf enylester 3,4-diaminobenzensulfonově kyseliny,'

4-meťhoxyfenylester 3,4-diaminobenzen-¹ sulfonové kyseliny, ' ' ··.····'

3- methoxyfehylester 3,4-diáminobenzen sulfonové kyseliny,

2-methoxyf enylester 3,4-diaminobenzen-? sulfonové kyseliny,

4’pro,poxyferiy].ester 3,4-diaminobenzen·.sulfonové kyseliny, ··.·..·;

4- isopropylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny',

4-butoxyf enylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny a ·

4-isobutoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny.

Tímto způsobem se získají následující Sloučeniny:

fenylešter 2-methoxykarbonylamino-5- -benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-chlorfenylester 2-methoxykařbonylamino-5-benzimidazols..úlf onové kyseliny,., ^;

3- chlorf enylester 2-methoxykarbony lamiho-5-benzimidazolsulfonové.kyseliny,

2- chlorf enylester 2-methoxykarbohylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2.5- dichlorfenyle.ster 2-methoxykarbonylamino-5řbenzimidazolsulf onové kyseliný,

3.5- idichIorfenylesteir 2ⁱmethoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny,

4- bromfenylester 2-methoxykarbonylamino- ¹ -5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

3- bromfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-beh.zimidazolsulfonové kyseliny,

2- bromfen.ylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsuIfonové kyseliny,

4- methylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

3- methylfenylěster 2-methoxykarbonylamino-5-be.nzimidazolsulf onové kyseliny;

2-methylfenylester 2-methoxykarbonylaminó-5-behzimidazolsulfonové kyseliny,

4- terc.butylfenylešter 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2.4- idímethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfůnové kyseliny,

2-chlor-4-.methylfenylester 2-methoxykarbónylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,'

2- chlor-6-methylf enylester 2-methoxykarbOnylamino-5-benzi'midazolsulf onové kyseliny, · ...····'····· ' ·.

3- chlor-4-methylfenylester 2-ihethoxykarbonylamino-5-benžimidazolsulfonové kyseliny,

3-chlor-6-methyl.fenylester 2-methoxykarbonylamino-5-henzimidazolsulfonové kyseliny, - ,

3- chlor-4-karbethoxyfenylester 2-methoxy- karbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, '

4- chlor-2-methylfenylestef· 2-methoxykarbónylaminó-5-benzimidazolsulf onové , kyseliny,

4-chloř-3-methylfenylester 2-methoxy- karbonylamino-5-benzimidazolsul.f onové kyseliny, .

4-chlor-'3,5-dimethylfenylester 2-methoxy'karbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny;¹'

3.5- histrifluormethylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulf onové kyseliny, '

4-methoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsu.lfonové kyseliny,

3-methoxyfehylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

2-meitihoxy fenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzi.midazolsulfonové kyseliny,

4-propoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-isopropoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-butoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny,

4-isobutoxyfenylester 2-meithoxykarbonylamino-S-benzlmidazalsulfonové kyseliny, fenylester 2Tethoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-propoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-isopropoxykarbonylamino-5-benztmidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-isobutoxykarbonyl'amlno-5-benzimidazolsulfonové kyseliny, fenylester 2-butoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny a fenylester 2-terc.butoxykarbonylamino-5-benzlmidazolsulfonové kyseliny.

Derivát o-fenylendiaminu vzorce 2, který slouží jako výchozí látka pro reakci podle vynálezu, se získává redukcí odpovídajícího aminonitroderivátu vzorce 12, v němž Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1. Redukce se může provádět například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu a rozpouštědla jako methanolu nebo dimethylformamidu při teplotách mezi 20 a 60 °C nebo působením redukčních činidel, jako dithioničitánu sodného.

Aminonitroderiváty vzorce 12 se získávají reakcí odpovídajících chlornitroderivátů vzorce 13, v němž Rz a Rs mají stejný význam jako ve vzorci 1, s amoniakem ve vhodném rozpouštědle, jako je dioxan nebo methanol při zvýšené teplotě a zvýšeném tlaku. Chlornitroderiváty vzorce 13 se získávají tím, že se uvádí v reakci chlorid kyseliny 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové vzorce 15 s fenolem vzorce 14, v němž Rz a R3 mají stejný význam jako ve vzorci 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze, jako je triethylamin.

Fenylestery 2-alkoxykarbonylaminobenzimidazol-5(6)-ylsulfonové kyseny. podle, vynálezu jsou cennými chemoterapeutiky a jsou vhodné k potírání parazitních chorob u lidí a zvířat, jako helminthů a motolice jaterní.

Účinné látky podle vynálezu jsou zvlášť účinné proti velkému počtu helminthů, jako je například vlasovka (Haemonchus), vlasovka (Trichostrongylus), vlasovka (Ostertagia), hádě (Strongyloldesj, vlasovka (Cooperia), zubovka (Chabertia), zubovka (Oesophagostomumj, vlasovka (Hyostrongylusj, měchovec (Ancylostoma], škrkavka (Askarls) a roup (Heterakís). Zvláště výrazná je účinnost sloučenin podle vynálezu proti háděti napadajícím žaludeční a střevní trakt, a to především přéžvýkavců. Napadení zvířat těmito parazity vede k velkým hospodářským škodám, v důsledku čehož nacházejí sloučeniny podle vynálezu použití zejména ve zvěrolékařství.

Účinné látky vzorce 1 se podle povahy napadení aplikují v dávkách mezi 0,5 a 50 mg na 1 kg tělesné hmotnosti po dobu 1 až 14 dnů.

K orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé, kapsle, prášky, granuláty nebo pasty, které obsahují účinné látky spolu s obvyklými pomocnými látkami a nosnými látkami, jako je škrob, prášková celulóza, mastek, stearan hořečnatý, cukr, želatina, uhličitan vápenatý, jemně disperzní kyselina křemičitá, karboxymethylcelulóza nebo podobné látky.

Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu roztoky, například olejovlté roztoky, které se připravují za použití sezamového oleje, ricinového oleje nebo syntetických triglycerldů, popřípadě za přídavku tokoferolu jako antloxidačně. účinné látky nebo/a za použití povrchově aktivních látek, jako jsou estery sorbitanu s mastnými kyselinami. Vedle toho přicházejí v úvahu vodné suspenze, které se připravují za použití ethoxylovaných esterů sorbitanu s mastnými kyselinami, popřípadě za přídavku zahušťovadel, jako je epoxyethylenglykol nebo karboxymethylcelulóza. .....

Koncentrace účinných látek podlé vynálezu v přípravcích připravených z těchto látek, se pohybují účelně pro potřeby veterinárních léčiv mezi 2 a 20 hmotnostními %. Pro účely humánních léčiv se koncentrace účinných látek pohybuje mezi 20 a 80 hmotnostními °/o.

:Za účelem zjištění účinku sloučenin podle vynálezu byly prováděny chernoterapeutické pokusy na jehňatech o hmotnosti asi 30 kg, kterým byly za účelem infekce experimentálně aplikovány larvy vlasovky slezové (Haemonchus contortus), popřípadě vlasovky kozí (Trichostrongylus colubriformis). Pokusná zvířata byla udržována v boxech, které byly denně důkladně čištěny. Po uplynutí prepatenční doby (čas mezi infekci a pohlavní dospělostí parazitů s počínajícím se vylučováním vajíček nebo larev) byl modif Ukovaným McMasterovým postupem podle Wetzela [ Tier&rztliche Umschau, 6, 209 až 210 (1951)] určován počet vajíček na 1 g výkalu. Bezprostředně potom bylo provedeno. ošetření ovcí (obecně 4 až 8 na 1 účinnou látku, nejméně však 2 zvířata). Zvířatům byly aplikovány dávky sloučenin podle vynálezu ve formě suspenze, a to vždy v 10 ml 1% suspenze tylózy. Vžd.y 7., 14. a 28. den po ošetření byl znovu shora uvedeným způsobem zjišťován počet vajíček na 1, g výkalu a bylo vypočteno procentuální snížení ve srovnání s výchozí hodnotou před ošetřením.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výtečně účinné nejen při orální aplikací, nýbrž jsou účinné taíké při parenterální aplikaci v dávkách až do 2 mg/kg. Tím zdaleka převyšují srovnatelné deriváty benzimidazolu, zejme196283 na všechny známé 5(6)-substituovahé 2-benzímidazolkarbamáty.

• Postup přípravy sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Příklad 1

K roztoku 42 g kyanidu ve 210 ml vody se přidá 90 g methylesteru kyseliny chlormravenčí a 218 g 33% hydroxidu sodného. Reakční směs. se. míchá 1,5 hodiny při teplotě 30 až 35 °C. Potom se přidá roztok 213 g fenylesteru 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny v 1 litru isopropylalkoholu a potom se teplota zvýší až na 80 °C. Po přidání 200 ml ledové kyseliny octové se udržuje reakční směs ještě 3 až 4 hodiny na teplotě 90 °C. Reakční směs se nechá vychladnout a poté se ponechá přes noc v chladničce. Vyloučený fenylester 2-metho.xykarbonýlamind-5-benzimidazolsulfonové kyseliny se odfiltruje a promyje se isopropylalkoholem a vodou. Zia účetem čištění se surový produkt rozpustí v dioxanu, roztok se zfiltruje za použití aktivního uhlí a k filtrátu se přidá voda. Výtěžek 80 g produktu o teplotě rozkladu 242 °C.

-Fenýlester kyseliny 3,4-diaminobenzensulfonové se připravuje tím, že se hydrogenuje 27 g fenylesteru kyseliny 3-nitro-4-aminohenzensulfonové v 300 ml methylglykolu za přítomnosti Raneyova niklu při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a po zahuštění filtrátu se získá fenylester 3,4-diamino-be.nzensulfonové kyseliny ve formě surového produktu. Tímto produktem je 25 g tmavého oleje, který se může přímo používat k cyklizaci.

Za účelem přípravy fenylesteru 3-nitro-4-amlnobenzensulfonové kyseliny se 54 g fenylesteru 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny udržuje v 500 ml dioxanu při přetlaku 0,5 MPa plynného amoniaku po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Ke zbytku se přidá 200 ml směsi stejných dílů methanolu a vody, přičemž po krátké době vznikne pevná sraženina, která se odfiltruje.

Po několikanásobném překrystalování z methanolu a potom z benzenu se získá 28 g fenylesteru 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny o teplotě tání 104 °C.

Fenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny se získá tím, že se 51 g chloridu

3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny smísí s 18,8 g fenolu ve 120 ml acetonu a za chlazení se při vnitřní teplotě nepřesahující 10 °C přikape 28 ml tríethylaminu. Směs se míchá ještě několik hodin při teplotě místnosti a poitom se přidá voda, přičemž se vyloučí olej, který se zpracuje za použití etheru.

Po překrystalování z methanolu se vyloučí 54 g fenylesteru 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny o teplotě tání 71 °C,

Analogickým způsobem se za použití příslušně modifikovaných výchozích látek připraví následující sloučeniny:

2.

přes 3-chlorfenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (t. tání 68 °C) a

3-chlorfenyle.ster 3-nltro-4-aminobenzensulf dnové kyseliny (t. tání 138 °C) a

3-chlorfenylester 3,4-diamínobenzensulfonové kyseliny (t. tání 84 °C)· se získá 3-chlorfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benziimidazolsulf onové kyseliny (t. tání 234°C) (rozklad);

3.

přes 3-bromfenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (t. tání 72 °C) a

3-bromfenylesiter 3-nitro-4-aminobenzehř/ · sulfonové kyseliny (t. tání. 141 °C)’a 3-bromfenylester 3,4-diaminobenzensúlfo7 \ ~ nové kyseliny (t. tání 94 °C) se získá 3-bromfenylester 2-methoxykarbdnylamlno-5-benzimldazolsulfonové kyseliny (t. tání.242°C) (rozklad);

4.

přes 3-methylfenylester S-nítro-4-chlorben- · ; zensulfonové kyseliny (t. tání 60 °C) a

3-methylfenylester 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 138 °Cj a

3-meťhylfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny i(t. tání 84 °C) se získá 3-methylfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazol-sulfonové kyseliny (t. tání 234°Cj (rozklad);

5.

přeš 3-methoxyfenylester 3-nitro-4-chlorbenzensulfonové kyseliny (olej) a

3-methoxyfenylester 3-nitro-4-aminobenzensulf onové kyseliny (t. tání 116 °C) a

3-methoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (olej) se získá 3-methoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonové kyseliny (t. tání 227 °C) (rozklad);

6.

přes 3-ethoxyfenylester 3-nitro-4-chl0rbenzehsulfonové kyseliny (olej) a

3-ethoxyfenylesiter 3-nitro-4-amlnobenzensulfonové kyseliny (t. tání 86 °C) a

3-ethoxyfenylester 3,4-diaminobenzensulfonové kyseliny (olej) se získá 3-ethoxyfenylester 2-methoxykarbonylamino-5-benzlmidazolsulfonové kyseliny (t. tání 212°C) (rozklad);

7.

přes 3-trifluormethylfenylester 3-nitro-4chlorbenzensulfonové kyseliny (t. tání 65° Celsia) a

3-trifluormethylfenylester 3-nitro-4-aminobenzensulfonové kyseliny (t. tání 132⁰ Celsia) a

198283

3-trlfluormethylfenylesťér 3,4-diaminobenzensulf onové kyseliny se získá 3-trifluormethylfenýlester 2-měthoxykarbonylamino-5-benzimidazolsulfonově kyseliny (t. tání 250 °C) (rozklad).