PL79853B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania soli 2-merkapto-pirody-(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli 2-merkapto-pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadia- zoliowych, nadajacych sie do zwalczania pasozytów jelitowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, alkilowa lub alkoksylowa, A oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—12 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiony grupami dwualkiloaminowymi, al- koksylowymi, alkilotiolowymi, przy czym rodniki alkilowe wystepujace w tych grupach zawieraja 1—4 atomów wegla, albo oznacza grupe aryloalki- lowa o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 1—3, Ri oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitro¬ wa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, al- kilotiolowa o 1—4 atomach wegla kazda, grupe fenoksylowa lub fenylotio, a R2 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylo¬ wa, alkilowa, alkoksylowa i alkilotio o 1—4 ato¬ mach wegla kazda, a X oznacza anion nietoksycz¬ nego kwasu nieorganicznego lub organicznego.Sposród pasozytów wewnetrznych wystepujacych u cieplokrwistych szczególnie duze szkody wy¬ rzadzaja pasozyty jelitowe. Dotkniete robaczyca zwierzeta nie tylko wolniej rosna, lecz czesto na¬ wet padaja. Dlatego tez duze znaczenie ma roz¬ wijanie dziedziny srodków nadajacych sie do zwal¬ czania pasozytów jelitowych oraz ich stadiów roz¬ wojowych, a takze do zapobiegania przed zakaze¬ niem.W niniejszym opisie okreslenie „pasozyty jelito- 10 15 30 we" obejmuje nicienie, tasiemce i przywry, a wiec robaki ukladu zoladkowo-jelitowego, watroby i in¬ nych organów.Znanych jest szereg substancji o dzialaniu prze¬ ciw robakom, lecz osiagane przez nie dzialanie jest w pelni zadowalajace. W dopuszczalnych dawkach wykazuja one niewystarczajace dzialanie, przy te¬ rapeutycznie skutecznych dawkach wykazuja nie¬ pozadane dzialanie uboczne, albo tez posiadaja zbyt waski zakres dzialania. Tak np. znany z holender¬ skiego opisu patentowego nr 6 505 806 d,l-2,3,5,6- czterowodoro-6-fenylo-imidazo(2,l-5)tiazol dziala tylko przeciw nicieniom, natomiast nie dziala na tasiemce i przywry.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja zwlaszcza przeciw nicieniom, tasiemcom i przywrom i w stosowanych dawkach nie wykazuja zadnych niepozadanych dzialan ubocznych.R we wzorze 1 jako chlorowiec oznacza zwlasz¬ cza chlor lub brom. Podstawnik R jako rodnik al¬ kilowy zawiera korzystnie 1—4 atomów wegla, a jako grupa alkoksylowa 1—10 atomów wegla.Podstawnik A we wzorze ogólnym 1 jako grupa fenyloalkilowa oznacza korzystnie grupe benzylo¬ wa, grupe a- lub |3-fenyloetylowa, grupe a-, p- lub Y-fenylopropylowa oraz grupe a-metylo-P-fenylo- etylowa. Podstawnik Rt znajduje sie przy grupie fenylowej tych grup jako chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Jako grupa alkoksylowa lub alkilotio Ri zawiera najwyzej 4 atomy wegla. 79 85379 853 3 Anion X oznacza zwlaszcza anion kwasu chlo¬ rowodorowego, brornowodorowego, jodowodorowe¬ go, siarkowego, fosforowego, nadchlorowego, anion kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, na przyklad kwasu metanosulfonowego lub kwasu p-tolueno- sulfonowego, kwasu octowego, mlekowego, jablko¬ wego, winowego, cytrynowego, maleinowego, fuma- rowego, benzoesowego lub embonowego.Korzystne wlasciwosci pod wzgledem dzialania przeciw pasozytom jelitowym wykazuja zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe fenyloalkilowa. Wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze irwytwarza *sie-przez dzialanie srodkiem utle¬ niajacym na ester kwasu ,N-(2-pirydylo)-dwutiokar- bamiiowego o wzorze $ w którym R i A maja znaczenie wyzej podane, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika. .Jako srodki* utleniajace stosuje sie korzystnie chlorek sulfurylu lub brom. Mozna jednak stoso¬ wac równiez inne srodki utleniajace, na przyklad jod lub czterooctan olowiu. Jako obojetne rozpusz¬ czalniki stosuje sie zwlaszcza chlorowane weglo¬ wodory, na przyklad chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, trójchloroetylen, alkohole, na przyklad metanol, etanol, izopropanol, dalej kwa¬ sy organiczne, na przyklad kwas octowy. W przy¬ padku prowadzenia utleniania za pomoca bromu lub czterooctanu olowiu jako rozpuszczalnik ko¬ rzystnie stosuje sie lodowaty kwas octowy. Korzy¬ stnie do reakcji wprowadza sie równowazne ilosci srodka utleniajacego.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze 20— 25°C.Produkty koncowe oddziela sie na ogól bardzo latwo, gdyz wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku sole 2-merkaptopirydyno(l,2-b)l,2,4-tiadiazo- lowe sa trudno rozpuszczalne w wymienionych roz¬ puszczalnikach i wobec tego wykrystalizowuja bez¬ posrednio. W przypadku, gdy utworzona sól tiadia- zoliowa jest rozpuszczalna w zastosowanym roz¬ puszczalniku, wyodrebnianie mozna prowadzic w ten sposób, ze sól tiadiazoliowa przeksztalca sie w postac wodnego roztworu, na przyklad przez eks¬ trakcje woda lub odparowanie rozpuszczalnika i roztworzenie pozostalosci w wodzie i z niego wy¬ traca produkt w postaci nadchloranu, dodajac roz¬ puszczony nadchloran, na przyklad nadchloran sodu.Stosowane jako substancje wyjsciowe N-(2-piry- dylo)-dwutiokarbaminiany o wzorze 3 mozna otrzy¬ mac w znany sposób droga reakcji 2-aminopirydy- ny z dwusiarczkiem wegla w obecnosci zasady, na przyklad trójetyloaminy i nastepna reakcje Otrzy¬ manej soli zastosowanej zasady i kwasu N-(2-pi- rydylo)-dwutiokarbaminowego z halogenkiem po- chodacym od podstawnika A.Sposród zwiazków o wzorze 3 znane sa dotych¬ czas tylko N-(2-pirydylo)-S-metylodwutiokarbami- nian, N-(2-pirydylo)-S-etylodwutiokarbaminian, N- (2-pirydylo)-S-benzylodwutiokarbaminian, N-[2- (4- metylopirydylo)]-S-metylodwutiokarbaminian i N- [2-(6-metylopirydylo)]-S-metylodwutiokarbaminian.Pozostale zwiazki o wzorze 3 sa nowe. 4 Przebieg reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku ze zwiazkami o wzorze 3 jest zupelnie nieoczekiwany. Wiadomo bowiem, ze N-fenylo-tio- moczniki, podstawione przy drugim atomie azotu, 5 przy utlenianu za pomoca bromu lub chlorku sul¬ furylu wedlug schematu 1 tworza N-podstawione 2-amino-benzotiazole (reakcja Hugerschoffa, A. Hu- gerschoff, Ber 34^3130 /1901/).W analogiczny sposób reaguja N-(4-pirydylo)-tio- io moczniki i w podobnych warunkach tworza 2-ami- no-pirymido-tiazole wedlug schematu 2 (G. Barhi- kow, J. Bodeker, Z. Chem. 5, 62, /1965/ oraz A.Maggiolo i G. R. Hitchings J. Amer. Chem. Soc. 73,4226 /1951/). Nie mozna bylo w zwiazku z tym 15 przewidziec, ze przy analogicznie prowadzonym utlenianiu N-(2-pirydylo)-dwutiokarbaminianów o wzorze 3 sposobem wedlug wynalazku powstana sole pirydylo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowe o wzorze 1.Nowe zwiazki sa bezbarwnymi krystalicznymi 20 substancjami, trwalymi w warunkach normalnych.Sa trudno rozpuszczalne w wiekszosci rozpuszczal¬ ników organicznych i czesciowo takze w wodzie.Nowe sole pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowe o wzo¬ rze 1 wykazuja wybitne dzialanie przeciw pasozy- 25 tom jelitowym, zwlaszcza przeciwko najwazniej¬ szym, atakujacym pasozytom jelitowym, zwlaszcza przeciwko najwazniejszym, atakujacym zwierzeta i ludzi nicieniom, takim jak Ascarydy, Trichosstron- gylidy, Ancylostomatydy, Strongilidy, tasiemcom, 30 takim jak Anoplocephalidy i przywrom, takim jak Fasciolidy, Schistosomidy. Zwalczanie pasozytów jelitowych ma wielkie znaczenie w przypadku zwie¬ rzat domowych i hodowlanych, takich jak rogaciz- na, swinie, konie, owce, kozy, psy, koty oraz drób. 35 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac wymienionym zwierzetom w po¬ staci jednej dawki lub w postaci dawek powtór¬ nych. Przez podawanie dawek o przedluzonym dzia¬ laniu osiaga sie w niektórych przypadkach lepsze 40 dzialanie lub tez mozna stosowac dawki zmniej¬ szone. Substancje czynne lub zawierajace je mie¬ szaniny mozna dodawac do karmy lub do napo¬ jów, przy czym stezenie substancji czynnej wynosi wówczas 0,01—1%. 45 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek.Przyklad I. Do roztworu 3,5 g N^2-pirydy- lo)-S-metylodwutiokarbaminianu wkrapla sie mie¬ szajac w temperaturze pokojowej 1,5 ml chlorku 50 sulfurylu. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Wy¬ krystalizowana sól tiadiazoliowa odsacza sie, prze¬ mywa chloroformem i eterem etylowym i suszy na powietrzu. Po przekrystalizowaniu z ukladu meta- 55 nol/benzen otrzymuje sie 3,5 g chlorku 2-metylo- tiopirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowego o temperaturze topnienia 238—241°C (rozklad). Zwiazek 1 o wzo¬ rze 1.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych 60 o wzorze 3 opisany jest nizej przy omawianiu N- (2-pirydylo)-S-metylodwutiokarbaminianu. Inne zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac analogicz¬ nie, a) Wytwarzanie soli kwasu dwutiokarbaminofwe- w go. 18,8 g 2-aminopirydyny, 12 ml dwusiarczku71893 5 wegla i 30 ml trójmetyloaminy miesza sie w ciagu 30—40 minut w temperaturze 40°C. Po utworzeniu dwóch przezroczystych warstw miesza sie 1,5 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Utworzone kry¬ sztaly zadaje sie eterem etylowym, saczy i prze¬ mywa eterem etylowym. Po przekryslalizowaniu z ukladu etanol/eter etylowy otrzymuje sie 37,8 g jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 83^-85°C. b) Wytwarzanie estrów kwasu dwutiokarbami- nowego. 13,5 g soli trójetyloamoniowej kwasu N- (2-pirydylo)-dwutiokarbaminowego zawiesza sie w 60 ml etanolu. Do zawiesiny tej wkrapla sie mie¬ szajac, roztwór 3,1 ml jodku metylu w 10 ml eta¬ nolu w ciagu 15 minut, przy czym otrzymuje sie przezroczysty, zóltawy roztwór. Po zakonczeniu do¬ dawania miesza sie mieszanine w ciagu kilku go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym za po¬ moca wody wytraca sie dwutiokarbaminian, który odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie 7,3 g N-(2-pirydylo)-S-metylodwu- tiokarbaminianu o temperaturze topnienia 80— 91°C.Przyklad II. 1,8 g N-(2-pirydylo)-S-metylo- dwutiokarbaminianu rozpuszcza sie w 40 ml lo¬ dowatego kwasu octowego. Do roztworu tego wkra¬ pla sie w ciagu 10 minut roztwór 0,5 ml bromu w 10 ml lodowatego kwasu octowego. Po zakoncze¬ niu dodawania miesza sie w ciagu 10 minut w ton- peraturze pokojowej. Wykrystalizowana sól tiadia- zoliowa odsacza sie, przemywa niewielka iloscia lodowatego kwasu octowego, a nastepnie eterem etylowym, po czym suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 2,4 g bromku 2-metylotiopirydo(l,2-b)-l,2,4-tia- diazoliowego o temperaturze topnienia 185—188°C (rozklad), zwiazek 2, o wzorze 1.Przyklad III. W sposób analogiczny Jak opi¬ sano w przykladach I i II otrzymuje sie równiez nizej wymienione zwiazki: 3) chlorek 2-benzylotiópirydo zoliowy o temperaturze topnienia 188—190°C (roz¬ klad); 4) nadchloran 2-etylotio-plrydo zoliowy o temperaturze topnienia 144—449°C (roz¬ klad); 5) chlorek 2-(4/-nitrobenzylotio)-pirydo(l,2-b)-l,2, 4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 178—180°C (rozklad); 8) chlorek 2-(4'-fluoro-benzylotio)-pirydo(l,2-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 200— 2Ó3°C (rozklad); 7) chlorek 2-metylotio-7-metylo-pirydo(l,2-b)-l,2, 4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 163— 158°C (rozklad); 8) chlorek 2-benzylotio-5,7-dwumetylo-pirydo(l, 2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 16^-1?4°C (rozklad); 9) chlorek 2-(4'-fluorobenzylotio)-6-metylo-piry- do(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnie¬ nia 177—183°C (rozklad); 10) chlorek 2-(4/-nitrobenzylotio)-5,7-dwumetylo- -pirydoU,2-bM,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 172—174°C (rozklad); 11) chrolek 2-metylotio-7-metylo-pirydo(l,^-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 245— 251°C (rozklad); 12) nadchloran 2-metylotio-5-metylo-pirydo(l,2- -b)-l,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 5 168—1?4°C (rozklad); 13) chlorek 2-(3/,4'-dwuchlorobenzyto)-5-metylo- -pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 126—134°C (rozklad); 14) chlorek 2K4/-nitrobenzyktio)-6-metylo*pirydo io (l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 168—177°C (rozklad); 15) chlorek 2-<4'-metylobenzylotio)-pirydo(l^-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 162— 166*C (rozklad); w 16) chlorek 2-(2'-metylobenzylotio)-pirydo(l^-b)- -tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 174—177°C (rozklad); 17) chlorek 2-(3'-metylobenzylotio)-pirydo(l,2-b)- -1,2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 187— » 168*C (rozklad); 18) chlorek 2-(4'-chlorobenzylotio)pirydo(l,2-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 154— 157°C (rozklad); 19) chlorek 2-(4'-bromobenzylotio)-pirydo(l,2-b)-l, *9 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 130— 136°C (rozklad); 20) chlorek 2-(3'-fenyloprOpylotio)-pirydo(l,2-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 121— 125°C (rozklad); 9° 21) chlorek 2-benzylotio-6-metylo-pirydo{l,2-b)-l, 2,4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 181— 183°C (rozklad); 22) chlor* 2-(2'-fenylo-etylotio)-pirydo(l,2-b)-l,2, 4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 171 — » I75°C (rozklad); 23) chlorek 2-(3',4'-dwucMorobenzylotio)-pirydo(l, 2-b)-lA4-tiadiazoliowy o temperaturze topnienia 205—210°C (rozklad); 24) chlor* 2-n-heksylotio-pirydo(l^-b)-lA4-tta- 40 diazoliowy o temperaturze topnienia 141—146*C (rozklad).Nowe substancje czynne mozna podawac zwie¬ rzetom bezposrednio w postaci roztworów, emulsji, zawiesin, proszków, tabletek, czopków i kapsulek *9 doustnie lub dozoladkowo w postaci dawki poje¬ dynczej lub w dawkach powtarzanych. Z nowych substancji czynnych mozna równiez wytwarzac tak zwane przedmieszki do karmy.Do wytwarzania postaci uzytkowych stosuje sie 9< na przyklad stale nosniki, takie jak kaolin, talk, bentonit, sól Tciichenna, fosforan wapnia, weglowo¬ dany, sproszkowana celuloza, maczka z nasion ba- wfelriy, woski ziemne, zelatyna, a takze nosniki cie¬ kle, takie jak Woda, ewentualnie z dodatkiem sub- 99 stancji powierzchniowo czynnych, takich jak jono¬ we lub niejonowe dyspergatory oraz oleje i inne nieszkodliwe dla organizmu zwierzecego rozpusz¬ czalniki. W przypadku, gdy srodki przeciw pasozy¬ tom wystepuja w postaci koncentratów paszowych, cyjne, pasze zbozowe lub koncentraty proteinowe.Takie koncentraty paszowe moga oprócz substancji czynnych zawierac jeszcze dodatki, witaminy, anty¬ biotyki, srodki chemoterapeutyczne, bakteriostatycz- 99 ne, fungistatyczne, kokcydiostatyczne, preparaty79 853 7 8 hormonalne, substancje o dzialaniu anabolicznym lub inne substancje wplywajace korzystnie na wzrost i jakosc miesa zwierzat rzeznych lub w inny sposób korzystne dla organizmu.Odpowiednie postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego, takie jak drazetki, tabletki, zawieraja korzystnie 100—500 mg substancji czyn¬ nej o wzorze 1, to jest 20—80%.Substancje czynne miesza sie na przyklad ze sta¬ lymi sproszkowanymi nosnikami takimi jak lakto¬ za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, dalej sproszkowany blaszeniec lub sproszkowana pulpa cytrusowa, pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków zwiekszajacych poslizg, takich jak stearynian ma¬ gnezu lub wapnia, albo glikole polietylenowe i wy¬ twarza tabletki lub jadra drazetek. To ostatnie po¬ wleka sie na przyklad jeszcze guma arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo lakierem rozpuszczo¬ nym w lotnych organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników. Do powlok tych mozna dodawac barwniki, na przyklad do oznacza¬ nia róznych dawek substancji czynnej.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania srodków przeciw pasozytom jelitowym same lub w polaczeniu z in¬ nymi substancjami o dzialaniu przeciw pasozytom.Jako substancje takie wymienia sie na przyklad sposród srodków przeciwko nicieniom Absonal, Al- oopar, Anthelcide, Ascaridol, Danminth II, Bophe- nium, Bradosol, Cambendazol, Chlorophos, Chlort- hion, Coumaphos, Cyanin, Destomycin, Diaethylcar- bamazin, Dichlorophen, DDVP. l,4-dwu(D-glikozy- lo)-piperazyne, Dithiazonin, Dow ET/70 Dowco 132, Dymathin HC1, Egressin, Gainex, Hexachlorophen, Hexylrosorzin, Ionit, Levamisol, Mopaorin, Methy- lenviolett, ester etylowy kwasu 1-metylo-l-trójde- cylo-piperazynokarboksylowego-4, Methyridin, Mo- nopar Narlene, Neguvon, Nematodin, Nemural, Ni- danthel, Parbendazol, Parvex fenotiazina, piperazy¬ na, polimetylenopiperazyna, Promethazin, Pyrantel, Pyrathiazin, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santonin, Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, The- nium, Thiabendazol, Thymolan, Triclofenolpipera- zin, Vermella.Jako srodki przeciwko tasiemcom mozna doda¬ wac na przyklad Acedist, Bilevon M., Bilevon R., Bithionol, Bisophenol, Freon 112, Hetol, Hetolin, Szesciochloroetan, Heksachlorofen, Hilomid, Niclo- folan, Nitroxynil, Ranide, Tremerad, Trinromsalan, (Tremasept II), Zanil.Jako srodki przeciwko przywrom mozna doda¬ wac na przyklad Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithio¬ nol, Bithionol czyli Bunamidin, Cestodin, Camben¬ dazol, dwulaurynian dwubutylocynowy, Dichloro- fen, dwuchlorek dwuoktylocyny, laurynian dwu- oktylocyny, Doda, kwas filiksowy, beksachlorofen, Nidanthel, Terenol, Yomesan.Dzialanie nowych soli pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazo- lowych o wzorze 1 przeciwko pasozytom jelitowym opisano w nastepujacych doswiadczeniach.Dzialanie przeciwko Nematospiroides dubius u myszy. Substancje czynne podaje sie w postaci zawiesiny przez sonde zoladkowa bialym myszom, sztucznie zakazonym Nematospiroides dubius. Kaz¬ demu doswiadczeniu poddaje sie 5 zwierzat Kaz¬ dej grupie zwierzat podaje sie substancje czynne jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejnych dni. Po 5 uplywie 8 dni od rozpoczecia doswiadczenia zwie¬ rzeta usmierca sie i poddaje sekcji. Wyniki okre¬ sla sie przez policzenie robaków znajdujacych sie w jelitach. Jako próbe kontrolna stosuje sie nie- leczone, lecz w taki sam sposób zakazone myszy.Myszy znosza podane srodki bezobjawowo. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo dobra skutecznosc zwlaszcza korzystnie dziala chlorek 2-benzylotio- -pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy.Dzialanie przeciwko Hymenolepis nana u myszy.Substancje czynne podaje sie w postaci zawiesiny przez sonde zoladkowa bialym myszom, które sztucznie zakazono. Hymenolepis nana. Kazdemu doswiadczeniu poddaje sie 5 zwierzat. Kazdej gru¬ pie zwierzat podaje sie substancje czynne jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejnych dni. Po uplywie 8 dni od rozpoczecia doswiadczenia zwierzeta usmierca sie i poddaje sekcji. Wyniki okresla sie przez policzenie pasozytów znajdujacych sie w je¬ litach. Jako próbe kontrolna stosuje sie nieleczone lecz równoczesnie i w taki sam sposób zakazone myszy. Myszy znosza podane srodki bezobjawowo.Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza chlorek 2-benzy- lotio-pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy, wykazuja bar¬ dzo dobra skutecznosc.Dzialanie na Fasciola hepatica u szczurów. Biale szczury laboratoryjne zakaza sie sztucznie Fasciola hepatica. Po uplywie okresu wylegania bada sie stopien zakazenia szczurów pasozytami za pomoca 3 niezaleznie od siebie wykonanych analiz kalu.Kazdemu doswiadczeniu poddaje sie 4 szczury.Substancje czynne podaje sie w postaci zawiesiny przez sonde zoladkowa w ciagu 3 kolejnych dni jeden raz dziennie. W okresie 3—5 tygodni po po¬ daniu substancji czynnej przeprowadza sie raz w tygodniu analize kalu na zawartosc jej pasozytów.Przy koncu 5 tygodnia od rozpoczecia doswiadcze¬ nia zwierzeta doswiadczalne usmierca sie i liczy jeszcze obecne pasozyty. Zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku, a zwlaszcza chlorek 2-ben- zylotio-pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy wykazuja bardzo dobra skutecznosc.Dzialanie na owsiki n myszy. Substancje czynne podaje sie w postaci zawiesiny przez sonde zolad¬ kowa bialym myszom, zakazonym owsikami. Kaz¬ demu doswiadczeniu poddaje sie 5 zwierzat. Kazdej grupie zwierzat podaje sie substancje czynne jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejnych dni. Dawka dzienna wynosi 700 mg substancji czynnej na 1 kg wagi ciala zwierzecia. Po uplywie 6 dni od roz¬ poczecia leczenia zwierzeta usmierca sie i poddaje sekcji. Wyniki okresla sie przez policzenie znajdu¬ jacych sie w jelitach pasozytów. Jako próbe kon¬ trolna stosuje sie nieleczone, lecz identycznie za¬ kazone myszy. Podawane srodki myszy znosily bez¬ objawowo. Zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza chlorek 2-benzylotio-pirydo(l,2-b)-l,2,4-tiadiazoliowy, wy¬ kazuja bardzo dobra skutecznosc. 15 20 25 30 35 40 45 50 53 6079 853 10 PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania soli 2-merkapto-pirydo(l, 2-b)-l,2,4-tiadiazoliowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, alkilowa lub alkoksylowa, A oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—12 ato¬ mach wegla, ewentualnie podstawiony grupami dwualkiloaminowymi, alkoksylowymi lub alkilotio, przy czym rodniki alkilowe wystepujace w tych grupach zawieraja 1—4 atomów wegla, albo ozna¬ cza grupe aralkilowa o wzorze 2, w którym n ozna¬ cza liczbe 1—3, Ri oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkilowa, alkoksylowa, alkilotio o 1—4 atomach wegla kazda, grupe fenoksylowa lub fenylotio, a R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluoromety¬ lowa lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilo- 10 13 tio o 1—4 atomach wegla kazda, a X oznacza anion nietoksycznego kwasu nieorganicznego lub organicznego, znamienny tym, ze ester kwasu N-(2- pirydylo)-dwutiokarbaminowego o wzorze 3, w któ¬ rym R i A maja znaczenie wyzej podane, traktuje sie srodkiem utleniajacym w srodowisku obojetne¬ go rozpuszczalnika. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie chlorek sulfu- rylu, brom, jod lub czterooctan olowiu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie równowazne ilosci srodka utleniajacego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlorowa¬ ne weglowodory, alkohole lub alifatyczne kwasy karboksylowe. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w temperaturze 20—25°C. .«¦ -N i^L-S-A W2ór 1 -CnH nn2n / R. Wzór 2 R_ir^LNH-C-S-A s Wzór 3KI. 12p,10/10 79 853 MKP C07d 99/10 <7 NH-C-NH-R "tlenienie Schemat 1 | C-NH-R Hi N NH-C-NH2 S.r_ C-NH, Schemat

2. PZG Bydg., zam. 2497/75, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL PL