DE2346939A1 - Acylamino-phenyl-acetamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Acylamino-phenyl-acetamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE2346939A1 DE19732346939 DE2346939A DE2346939A1 DE 2346939 A1 DE2346939 A1 DE 2346939A1 DE 19732346939 DE19732346939 DE 19732346939 DE 2346939 A DE2346939 A DE 2346939A DE 2346939 A1 DE2346939 A1 DE 2346939A1
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H-Peter Dr Schulz
Herbert Dr Thomas
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Description

Acylamino-phenyl-acetamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylamino-phenylacetamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Parasiticide.
Es ist bereits bekannt geworden, daß N'-Phenyl-N,N-dimethylacetamidine gegen Helminthen wirksam sind (DOS 2 029 298, DOS 2 029 299). Diese Verbindungen sind zwar für die Praxis verwendbar, zeigen jedoch einen relativ geringen therapeutischen Index. Dieser Nachteil könnte durch Verbesserung des therapeutischen Index behoben werden.
Es wurde gefunden, daß die neuen Acylamino-phenyl-acetamidine der allgemeinen Formel
9K3 Ca3
R-CO-NH-(Vn=C-N (i)
\ / \|ΊΤΤ
W CH3
in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch Phenyl substituiertes Alkoxyalkyl oder
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Alkenyloxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; starke parasitizide Eigenschaften und einen sehr guten therapeutischen Index besitzen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man N'-Phenyl-N,N-dimethylacetamidine der Formel
R-CO-NH-/ y-N=C-N (I)
erhält, wenn man
a) Aminophenyl-acetamidine der allgemeinen Formel
f 3 /CH3
>N=C-N (II)
^CH3
mit acylierenden Agentien der Formel R-co-z (in)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Z für einen die Carbonylgruppe aktivierenden und leicht abspaltbaren Rest steht,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels und/oder eines Kondensationsmittels umsetzt, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls durch Zusatz von Säure in physiologisch verträgliche Salze überführt, oder daß man
b) Acylaminoaniline der allgemeinen Formel
R-CO-NH-f^-NH9 (IV)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt mit Ν,Ν-Dimethylacetamid oder einem funktionellen Derivat des
Dimethylacetamids gegebenenfalls in Anwesenheit von Konden-
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S098U/1
sationsmitteln umsetzt, die so erhaltenen Amidine isoliert und gegebenenfalls durch Zusatz von Säure in physiologisch verträgliche Salze überführt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Acylaminophenylacetamidine einen besseren therapeutischen Index als die aus den Deutschen Offenlegungsschriften 2 029 298 und 2 029 299 bekannten N1 -Phenyl-^N-dimethylacetamidine. Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Acylaminophenylacetamidine zur Behandlung von Helminthiasen ist eine geringere Aufwendungsmenge notwendig, während gleichzeitig die Gefahr einer toxisch wirkenden Überdosierung erheblich verringert wird.
Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man
a) Äthoxyacetylchlorid und N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
I ->^-Λ3
HpN-f VN=C-N^ + C0H1-O-CH9-CO-Cl
C2H5O-CH2-CO-NH-/ VN=C-N. + HCl
Verwendet man
b) 4-Äthoxyacetylaminoanilin und Ν,Ν-Dimethylacetamid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsablauf durch das
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folgende Formelschema wiedergegeben werden:
NHo + O=C-N
POCl,
-J \ λι IJT Λ πττ nr\ *tlt // ^ TJ-Π—M' + H Ω
ΐη der Formel (III) steht R vorzugsweise für folgende Reste: Äthoxyacetyl, Propoxyacetyl, Butoxyacetyl, Isobutoxyacetyl, Isopropoxyacetyl, tert-Butoxy-acetyl, Amyloxyacetyl, Isoamyloxyacetyl, Methoxy-iX- und ß-propionyl, Äthoxy-a- und ß-propionyl, Propoxy-Of- und ß-propionyl, Isopropoxy-0(- und ß-propionyl, Methoxy-Ou, ß-, oder Γ-butyryl, Äthoxy-OCf-, ß- oder /"-hutyryl, Allyloxyacetyl, Crotyloxyacetyl, Allyloxy-0(.- und ß-propionyl und Crotyloxy-Λ- und ß-propionyl, Benzyloxyacetyl, Benzyloxy-Ot- und ß-propionyl, Me thoxy - äthoxy-a ce ty I, Äthoxy-äthoxy-a ce ty 1, Methoxy-(X- und ß-propionyl.
In der Formel (III) steht Z vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor und Brom, ferner für einen Anhydridrest, für
1 1 Hydroxyl oder einen Rest OR wobei R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Aryl steht.
Bei der Verfahrensvariante können als säurebindende Mittel anorganische oder organische Basen eingesetzt werden, beispielhaft seien genannt:
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin.
Als Kondensationsmittel für die Verfahrensvariante b) finden vorzugsweise anorganische Säurehalogenide wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen, Bor-
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trifluorid oder Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat oder organische Säurehalogenide wie Benzoylchlorid oder p-Toluolsulfonsäurechlorid Verwendung beim Einsatz von Dimethylthioacetamid bei der Verfahrensvariante b) werden vorzugsweise Quecksilberverbindungen, beispielsweise HgO als Kondensationsmittel eingesetzt.
Die Umsetzung gemäß der Varianten a) und b) kann in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Tetrachloräthylen.
Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarianten a) und b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 130°C, vorzugsweise zwischen 20 und 1200C.
Als funktioneile Derivate des N,N-Dimethylacetamids bei der Verfahrensvariante b) seien beispielhaft genannt: N,N-Dimethylthioacetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid-dialkylacetale, N,N-Dimethylthioacetamiddialkylacetale, 1-Dimethylamino-1-alkoxy-äthylen oder 1-Dimethylamino-1-alkylmerkapto-äthylen.
Als physiologisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen seien beispielhaft genannt: Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Methansulfonate, Naphthalindisulfonate oder Pamoate.
Bei der Durchführung der Verfahrensvarianten a) und b) setzt man die Ausgangsstoffe in etwa äquimolaren Mengen ein und gibt gegebenenfalls beim Verfahren a) eine äquimolare Menge des Säurebinders, beim Verfahren b) des wasserabspaltenden
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Mittels dazu. Man kann dabei in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln arbeiten. Im allgemeinen werden erst alle Reaktionspartner zusammengegeben, und erst dann wird das Reaktionsgemisch auf höhere Temperaturen, im allgemeinen auf 80 - 120°C erhitzt. Die Aufarbeitung kann durch Eingießen in Wasser, Abtrennen, Trocknen, Umkristallisieren oder Destillieren des Endproduktes erfolgen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gegenüber dem bekannten N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin (A) wesentlich weniger toxisch und gegen den Hakenwurm des Hundes, Ancylostoma caninum,etwa gleich gut wirksam. Gegenüber dem bekannten N'~(Methoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin (B) weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine wesentlich bessere Wirkung und damit einen günstigeren therapeutischen Index auf. Von besonderem Vorteil dabei ist die gegenüber A erforderliche geringere Aufwandsmenge bei der Behandlung der Helminthiasen (s. Tabelle 1). Im einzelnen kann die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen durch die Blutspiegel an Wirksubstanz, die zwischen 4-8 r/ml Blut liegen, die gute Aktivität gegen Parasiten und die Toxizität erklären.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
N'-(Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N' - (Propyloxyacetylaminophenyl) -N ,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N' - (i-Propyloxyacetylaminophenyl) -N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N · - (Butyloxyacetylaminophenyl) -N, N-dimethy lace tamidin und das Hydrochlorid
N' -( i-Butyloxyacetylaminophenyl) -N, N-dimethy lacetamidin und das Hydrochlorid
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N'-(Methoxymethylacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N'-(Methoxypropionylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N!-(Äthoxypropionylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N'-(^-Methylpropyloxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N'-( f,f-Dimethylpropyloxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin und das Hydrochlorid
N'-(Allyloxyacetylaminophenyl)-N.N-dimethylacetamidin N'-(Crotyloxyacetylaminophenyl)-N.N-dimethylacetamidin
Die Bereitstellung der neuen Verbindungen ermöglicht eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes.
Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Helminthen (Nematoden und Cestoden):
I. Nematoden
1. Ancylostona caninum, Uncinaria stenocephala und BunostoEum trigonocephaluni (Hakenwürmer) aus der Familie der Ancylostomatidae;
2. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta·, Nippostrongylus rauris und Nematospiroides dubiur, (Magen- und Diinndarmwürmer) aus der Famlie der Trichostrongylidae;
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3. Oesophagostomum cölumbianum und Chabertia ovina (Dickdarmwürmer) aus der PamilLe der Strongylidae;
4.Strongyloides ratti (Zwegfadenwürmer) aus der Familie der Rhabditidae;
5. Toxocafa canis, Toxascarls leonina und Ascaris suum-Larven (Spulwürmer)aus der Familie der Ascaridae bzw. Anisakidae;
6. Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) aus der Familie der Oxyuridae;
7. Heterakis spurosa aus der Familie der Heieraki^o. II. Cegtoden
1. Hymenolepis nana und Hymenolepis microstoma (Bandwürmer) aus der Superfamilie der Taenioidea.
6 '
Hakcnwurm-Test/ Hund
Experimentell mit Ancylostona caninum infizierte Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit der Parasiten behandelt.
Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff oder ICKUg in'Milchsäure gelöst in Gelatinekapseln ornl appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und im Versuchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet.
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In der folgenden Tabelle wird die höchste überlebte Dosis bei der Maus in mg/kg nach peroraler Applikation (Spalte I) mit der Dosis in mg/kg nach peroraler Verabreichung verglichen, ber der >90 % aller Würmer abgetrieben worden sind (Spalte II der Tabelle).
Tabelle
R-CO-HN·
N=C.
-CH,
R I II
H I
T bekannt
CH3-O-CH2 J		 100
500		 IV)
Ol Ol
C2H5-O-CH2 250 5
C3H7O-CH2 25Ο 10
IsO-C3H7O-CH2 1000 10
C4H9O-CH2 100 5
IsO-C4HqO-CH2 250 5
CH3O-CH(CH3)- 1000 10
CH3O-CH2-CH2 500 5
C2H5-O-CH2-CH2 500 5
C2H5-CH(CH3)-0-CH2 500 10
(CH3)2CH-CH2-CH2-O-CH2 1000 5
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Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der neuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten
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Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmittel und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermittel und/oder Dispergiermittel, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl, Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Miloh- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
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Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien wie Sesam- oder Erdnußöl, wäßriges Propylenglykol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Alle im folgenden angegebenen Schmelzpunkte sind in der Einheit 0C angegeben.
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Beispiel 1:
N=C-N
Zu einer Lösung von 161 g Athoxyacetylchlorid in 500 ml Methylenchlorid tropft man bei 5° 212 g N'-(4-Aminophenyl)-Ν,Ν-dimethylacetamidin, gelöst in 500 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten, dampft ein im Vakuum, löst den Rückstand aus einem Gemisch von Essigester/Alkohol um und erhält nach dem Abfiltrieren 326 g N'-(Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin-hydroChlorid, F. 186 - 187°. Die freie Base wird durch Zusatz von Natronlauge erhalten, Kp0 1 192 - 194°C.
In entsprechender Arbeitsweise werden aus Acylchloriden und Nr-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin folgende Verbindungen dargestellt:
r-\ f 3/CH3
R-HN-/ Vn=C-N
Base:Kp,/~°C_7 Hydrochlorid
^ f ^ 206-210/ 1 mm 190-191
C4H9-O-CH2-CO 194-196
(CH3)2CH-0-CH2-C0 205-207
(CH3)2-CH-CH2-O-CH2-CO 196-200 /0,1 202-204
CH3-CH2-CH(CH3)-0-CH2-CO 179-180
(CH3)2CH-CH2-CH2-0-CH2-C0 . 1-93-195
CH3-O-CH(CH3)-CO 202-204
C2H5-O-CH(CH3)-CO 183-185
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R Base:Kp,/~°C 7 Hydrochlorid F. C CJ
CH3-O-CH2-CH2-CO 199-201
C2H5-O-CH2-CH2-CO 167-169
C3H7-O-CH2-CH2-CO 213-215
(CH3)2CH-O-CH2-CH2-CO 206-208
C6H5-CH2O-CH2-CH2-CO · 199-201
C6H5-CH2-O-CH2-CO 207-209
CH2=CH-CH2-O-CH2-CO 196-198 / 0,1 mm 197-199
CH2=C(CH3)CH-O-CH2-CO 194-196 / 0,1 mm
CH3-CH=CH-Ch-O-CH2-CO 202-204 / 0,1 mm 188-189
CH3O-CH2-CH2-O-CH2-CO 183-185
CH3-O-C(CH3)2-CO 152
Beispiel 2:
Man erhitzt 17,7 g N'-(4-Aminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin in 50 ml Äthoxyessigsäureamhydrid auf 100 , dampft im Vakuum ein, macht den Rückstand mit Natronlauge alkalisch, nimmt die organische Phase in Chloroform/Äther auf und erhält nach dem Destillieren in Natrium 22,5 g N'-(4-Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin, KpQ 1 192-194°.
Beispiel 3:
Zu 93,2 g N,N-Dimethylacetamid, gelöst in 1000 ml Toluol tropft man bei 20° 79,5 g PhosphoroxiChlorid, rührt 3 Stunden bei 20°, fügt 97 g 4-Äthoxyacetylamino-anilin hinzu, rührt über Nacht bei 20° und erhitzt anschließend eine Stunde auf
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100°. Nach dem Abdecantieren des Toluole nimmt man den Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Chloroform auf, versetzt unter Kühlung mit Natronlauge, trennt die organische Phase ab und erhält nach dem Destillieren im Vakuum 43 g N'-(4-Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylamidin, Kpn ^ 192-194°.
Die gleiche Verbindung erhält man auch, wenn man als Kondensationsmittel Phosgen oder p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Dimethylsulfat verwendet.
Beispiel 4:
Eine Lösung von 51,5 g Ν,Ν-Dimethylthioacetamid und 80 g 4-Äthoxyacetylaminoanilin in 500 ml Äthanol wird unter Zusatz von 185 g Quecksilberoxid 8 Stunden bei 0°, dann 15 Stunden bei 80° kräftig gerührt. Man saugt vom Niederschlag ab, destilliert den Rückstand im Vakuum und erhält 18,6 g N1-(Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethyl-acetamidin, Kp0 1 192-194°.
Beispiel 5:
Man erhitzt 19,4 g 4-Äthoxyacetylamino-anilin mit 30 g Ν,Ν-Dimethylacetamiddiäthylacetal allmählich auf 80-100°, bis die theoretische Menge Alkohol abgespalten ist. Nach dem Destillieren des Reaktionsproduktes erhält man 21 g N'-(4-Äthoxyacetylaminophenyl)-N,N-dimethylacetamidin, Kpn Λ 192-194C
υ, ι
Die gleiche Verbindung erhält man auch, wenn man an Stelle von Ν,Ν-Dimethylacetamiddiäthylacetal dessen Alkohol-abspaltungsprodukt, das 1-Dimethylamino-i-äthoxyäthylen, oder das 1-Dimethylamino-1-methoxyäthylen, oder das N,N-Dimethylacetamid-dimethylacetal oder das Ν,Ν-Dimethylthioacetamid-S,S-dimethy!acetal verwendet.
Le A 15 198 - 15 -
5098U/1 1 92

Claims (4)

  1. Patentansprüche;
    Alkoxyacylaminophenylacetamidine der Formel
    CH* ,
    LΛ I ■> ^.— 3
    R-CO-NH-f>-N=C-N (I)
    in welcher
    R für geradkettiges oder verzweigtes gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch Phenyl substituiertes Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Alkoxyacylaminophenylacetamidinen der Formel
    R-CO-NH
    in welcher
    R für geradkettiges oder verzweigtes gegebenenfalls durch Alkoxy oder durch Phenyl substituiertes Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    a) Aminophenyl-acetamidine der allgemeinen Formel
    CH3
    VN=C-N (II)
    -CH3
    mit acylierenden Agentien der Formel
    R-CO-Z (III)
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und Z für einen die Carbonylgruppe aktivierenden und leicht abspalt baren Rest steht,
    gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels und ge gebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels
    Le A 15 198 - 16 -
    50981 A/1192
    oder eines Kondensationsmittel umsetzt, gegebenenfalls isoliert und gegebenenfalls durch Zusatz von Säure in physiologisch verträgliche Salze überführt, oder daß man
    b) Acylaminoaniline der allgemeinen Formel
    R-CO-NH
    (IV)
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt mit N,N-Dimethylacetamid oder einem funktioneilen Derivat des Dimethylacetamids gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt, die so erhaltenen Amidine isoliert und gegebenenfalls durch Zusatz von Säure in physiologisch verträgliche Salze überführt.
  3. 3) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einen Acylaminophenylacetamidin gemäß Anspruch 1.
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von anthelmintischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminophenylacetamidine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    kennzeichnet,
    Anspruch 1 Mensch
    geändert
    Le A 15 198
    - 17 -
    u/119'·
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