PL93669B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-/aminofenyloamino/-cykloalkanów o dzialaniu terapeutycznym, zwlaszcza pasozytobój- czym, korzystnie przeciwrobaczycowym.Wiadomo, ze 2-fenyloimino-3-aza-l-tiacykloalka- ny maja dzialanie farmakodynamiczne, na przyklad znieczulajace, obnizajace cisnienie krwi oraz dzia¬ laja na osrodkowy uklad nerwowy (H. Najer u.R. Cindicelli, Buli. 1961, 960; poludniowoafrykanski opis patentowy nr 63(2420). W zwiazkach tych dzialanie farmakologiczne jest zwiazane specyficz¬ nie z podstawnikiem w polozeniu orto pierscienia fenylowego. Zaden z podanych zwiazków nie ma jednak dzialania przeciwrobaczycowego.Stwierdzono, ze nowe 2-/aminofenyloimino/-3- -aza-1-tiacykloalkany o wTzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylo- wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca lub gru¬ pa alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewentualnie podstawiony grupa al¬ koksylowa, lub oznacza grupe o wzorze COR6 lub SO2R7, w których to wzorach R6 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylo- wy, lub grupe alkoksylowa, alkenyloksylowa, alki- nyloksylowa, alkoksyalkiloksylowa lub alkoksyalki- lowa o lancuchach prostych lub rozgalezionych, rodnik cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub cyklo- alkadienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, rodnik cyklo- alkiloalkilowy, benzocykloalkoalkilowy, czterowo- dorofurylowy, czterowodorofurfuryIowy lub cztero- wodoropiranylowy ewentualnie podstawiony rod¬ nikiem alkilowym, lub oznacza grupe trójfluoro- metylowa, rodnik alkilowy ewentualnie podstawio¬ ny iatiomem chlorowca, grujpa cyjianowa, hydroksy¬ lowa, acykloksylowa, alkoksylowa lub ketonowa, lub oznacza grupe karboalkoksyalkilowa, cykloalki- loalkoksylowa, cykloalkoksylowa, czterowodorofu- ryloalkoksylowa, fenyloalkoksylowa, fenoksyalko- ksylowa, fenoksylowa, rodnik fenyloalkilowy, fe_ nylowy, fenyloalkenylowy lub naftylowy, w któ¬ rych pierscien aromatyczny moze byc podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, alke¬ nylowymi lub jedna lub kilkoma grupami alko- kjsylowymi, hydjrokjsyloiwyma, acylokisylowymi, ni¬ trowymi, atomami chloru, bromu, fluoru, grupami trójfluorometylowymi, cyjanowymi, karboetoksy- lowymi, alkilosulfonylowymi, acyloaminowymi, lub alkilosulfonyloaminowymi, lub^ oznacza pierscien heteroaromatyczny ewentualnie podstawiony rod¬ nikami alkilowymi, lub oznacza grupe furyloalki- lowa, tienyloalkilowa, indoliloalkilowa, furyloalko- ksylowa lub tienyloalkoksylowa ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilo¬ wymi, lub oznacza.rodnik fenyloalkilowy ewentu¬ alnie podstawiony w czesci alkilowej grupa hy¬ droksylowa, acyloksylowa lub alkoksylowa, R7 oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy o lan- 93 66993 669 cuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik arylo- alkilowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, R2 i R3 moga byc takie same lub rózne i oznacza¬ ja atomy wodoru, rodniki alkilowe, alkenylowe lub grupy alkoksylowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, atomy chlorowców, grupy cyjano- we lub trójfluorometylowe, R4 i R5 oznaczaja rod¬ nik alkilowy, a n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz ich sole maja dzialanie pasozytobójcze, zwlaszcza przeciwrobaczycowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja charakter zasadowy. Mozna je stosowac w .. postaci wolnych zasad lub tez soli.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki. o wzorze ogólnym la, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—2 atomach wegla, albo rodnik allilowy , metallilowy lub krotylowy, R1' oznacza rodnik alkilowy o 1—3, atomach wegla, rodnik allilowy lub grupe o wzorze COR6', lub grupe o wzorze SC^R7', R2' oznacza grupe o wzo¬ rze -COR6' lub grupe o wzorze -SC^R?', w których to wzorach R6' oznacza atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, ewentualnie zawierajacy wiazanie podwójne i ewmtun!~i? podstawiony girupa -CF3 lub -grupa metoiksylowa, lub rodmik cykloalkilowy o 3—5 ato¬ mach .wegla, rodnik furylowy, 5-metyloizoksiazoIi- lowy lub fenylowy, lub gnupe alkilokisylowa o 1—4 atomach weigla, ewemtualnie podstawiona grupe metoiksylowa i ewentualnie zawierajaca wiazanie potróóne, a R7' oznacza rodnik alkilowy o 1^2 ato¬ mach wegla, R2' oznacza atom wodoru, R3' ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, a n otzn,acz/a liczbe 2 luib 3, oraz ich sole z kwasami nietoksycznymi fizjologicznie.Korzystnymi solami nowych zwiazków sa chlo¬ rowodorki, naftalenodwusulfoniany, jablczany, abietyniany, furmarany, lauryniany, stearyniany i metylosulfoniany.Wedlug wynalazku 2-/aminofenyloimino/-3-aza- -1-tiacykloalkany o wzorze 1, w którym R, Ri, R2, R8, R4, RB i n maja wyzej podane znaczenie, otrzy¬ muje sie przez redukcje 2-/4-nitrofenyloimino/-3- -aza-1-tiacykloalkanów o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R, R2, R3, R4, R5 oraz n maja wyzej podane znaczenie i/lub ich soli.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja bardzo skutecznie przeciwko nicieniom.Stwierdzono nieoczekiwanie, ze wprowadzenie gru¬ py aminowej, acyloaminowej lub sulfonyloamino- wej do pierscienia fenylowego fenyloimino-3-aza- Ml-itiacykloalkamów powoduje pojawianie sie sil¬ nego dzialania przeciwrobaczycowego u zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Nale¬ zy podkreslic, ze zwiazki te dzialaja znacznie le¬ piej niz inne, znane srodki przeciwrobaczycowe o tym samym kierunku dzialania, np. hydroksy- natfoesan Bephenium, 1,4-dwuizotiocyjanian feny- lenu (Bitoscanate) tiabendazole i piperazyna.Przy stosowaniu 2-/4-nitrofenyloimino/-N-mety- lotiazolidyny jako substancji wyjsciowej, która re¬ dukuje sie za pomoca H2/Pt02, przebieg reakcji przedstawia podany na rysunku schemat 1.Rodniki alkilowe o symbolach R, R1, R4, R5 oraz skladniki alkilowe grup alkoksylowych R i R1 zawieraja korzystnie 1—5, zwlaszcza 1—2 atomów iweglia, a rodniki alkenylowe i ialikinyloiwe o sym¬ bolach R i R1 zawieraja korzystnie 3—5 atomów wegla, i Rodniki alkilowe oraz skladniki alkilowe grup alkoksylowych R2 i R3 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla. Rodniki alkilowe R2 i R3 zawieraja korzystnie 2—4 atomów wegla.Atomami chlorowca R2 i R3 sa korzystnie atomy fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza chloru.Rodniki alkilowe oraz skladniki alkilowe grup alkoksylowych R6 zawieraja korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Rodniki alkenylowe i lalkinylowe R6 oraz skladniki alkenylowe i alki- nylowe grup alkenyloksylowych i alkinyloksylo- wych R6 zawieraja korzystnie 2—6, zwlaszcza 2—3 atomów wegla. Grupy aikoksyallkoksylowe i alkoksyalkilowe R6 awieraja 2—6, zwlaszcza 2—3 atomów wegla. Rodniki cyikloalkilowe R6 zawie- iraja 3—7, korzystnie 3—6 atomów wegla. Rodniki cyMoailkilowe R6 moga byc podstawione jednym lub kilkoma, korzystnie jednym rodnikiem alki¬ lowym zawierajacym zwlaszcza 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla.Rodniki cykloalkilowe R6 zawieraja 3—7, ko¬ rzystnie 5—6 atomów wegla w czesci cykloalkilo- wej, zwlaszcza 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla w (Czesci alkilowej. Grupy bemzoilocykJloaKkiloialki- lowe R6 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomów weigla w slkladinilkach alkilowych.Grupy cykloalkiloalkilowe, benzocykloalkiloalki- lowe oraz czterowodorofurylowe, czterowodorofur- furylowe i czterowodoropiranylowe R6 moga byc podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alkilo- wymi zawierajacymi 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla. Rodniki alkilowe R6 podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowców, korzystnie jed¬ nym atomem chlorowca, zwlaszcza atomem fluoru, chloru lub bromu, jedna lub kilkoma, zwlaszcza 40 jedna grupa cyjanowa, hydroksylowa lub ketono¬ wa, zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 ato¬ my wegla. Grupy karboalkoksyalkilowe R8 zawie¬ raja 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla w czesci alkilowej. Grupy cykloalkiloalkoksylowe R6 zawie- 45 daja 3—7, korzystnie 5—6 atomów wegla w czesci cykloalkilowej i 1—4, korzystnie 1—2 atomów wegla w skladniku alkilowym lub alkoksylowym.- Grupy cykloalkoksylowe R6 zawieraja 3—7, ko¬ rzystnie 5—6 atomów wegla. Komponenty alkilo- 50 we lub alkoksylowe wchodzace w sklad wprowa¬ dzonej do R6 grupy czterowodorofuryloalkoksylo- wej, fenyloalkoksylowej, fenyloksyalkoksylowej i fenyloalkilowej zawieraja korzystnie 1—4, zwlasz¬ cza 1—2 atomów wegla. Rodniki fenyloalkenylowe 55 Rr zawieraja 2—4 atomów wegla w czesci alke¬ nylowej.W przypadku, gdy R6 oznacza rodnik aromatycz- . my (fenyiowy, imaftylowy) lub rodniki R6 zawieraja skladniki aromatyczne (fenyl, maftyl), pierscienie 60 aromatyczne moga posiadac jeden lub kilka, ko¬ rzystnie 1—2 poidstaiwniikaw.Takimi podstawnikami moga byc rodniki alkilo¬ we o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla, rodni¬ ki alkenylowe o 2—4 atomach wegla, grupy alko- 65 ksylowe o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla,5 grupy acyloksylowe o 2—4, korzystnie 2—3 ato¬ mach wegla, grupy alkilosulfonylowe o 1—4, ko¬ rzystnie 1—2 atomach wegla, grupy acyloaminowe o 2—4, korzystnie 2 atomach wegla i grupy alki- . losulfonyloaminowe o 1—4, korzystnie 1—2 ato¬ mach wegla.Hetenoaromatyczne rodniki zawierajace atomy O, S lub N w ukladzie pierscieniowym R6 sa 5 lub 6 czlonowe i moga zawierac 1—3, korzystnie 1—2 heteroatomy, takie jak atom tlenu, siarki lub azo¬ tu oraz ewentualnie dokondensowany pierscien benzenowy. Pierscien heteroaromatyczny moze byc podstawiony jednym lub kilkoma, korzystnie 1—2 rodnikami alkilowymi o 1—4 korzystnie 1—2 ato¬ mach wegla. Takimi.ukladami pierscieniowymi sa np. podstawnik furylowy, tienylowy, izoksazolilo- wy, pirymidynylowy, imidazolilowy, pirazolilowy, indolilowy, tianaftylowy, chinolilowy, fenotiazyny- lowy, tiadiazolilowy i tiazolilowy.Grupy furyloalkilowe, tienoalkilowe, indoliloal- kiiowe, furyloalkoksylowe i tienyloalkoksylowe R6 zawieraja 1—4, korzystnie -1—2 atomów wegla w skladniku alkilowym lub alkoksylowym. Skladniki heteroaromatyczne tych grup moga byc podsta¬ wione jednym lub kilkoma korzystnie 1—2 rodni¬ kami alkilowymi o 1—4, korzystnie 1—2 atomach wegla.Roidinilki lalkiLoiwe R7 zawieraja 1—6 korzystnie 1—2 atomów wegla, a rodniki alkenylowe R7 za¬ wieraja korzystnie 2—6 atomów wegla. Rodniki aryloalkilowe R7 zawieraja 6 lub 10 atomów we¬ gla, w czesci arylowej i 1—4, korzystnie 1—2 ato¬ mów wegla w czesci alkilowej.Rodniki cykloalkilowe oraz skladnik cykloalki- lowy rodnika cyfkl oalkiil oalkilowego R7 sa 3—7, ko¬ rzystnie 5—6 czlonowe. Rodnik cykloalkilowy R7 zawiera w czesci alkilowej 1—4, korzystnie 1—2 atomów (wegla. Zwiazikii wyjsciowe sa albo znane albo mozna je wytworzyc w zmiany sposób.Zwiazki nitrowe stosowane jako produkty wyjs¬ ciowe otrzymuje sie przez reakcje izocyjanianów p-nitrofenylu z aminoalkoholami. Nastepnie dzia¬ la sie halogenkiem tionylu, zwlaszcza chlorkiem tionylu, wydziela produkt i przeprowadza reakcje zamkniecia pierscienia, korzystnie we wrzacej wodzie. Przebieg reakcji przedstawia schemat 2, w którym R, R2—R^, n i X* maja wyzej podane znaczenie.Redukcje zwiazków nitrowych iAub ich soli w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie w zna¬ ny sposób. Korzystnie redukuje sie katalitycznie stasuj ajc, inp. metale szlachetne Jako katalizatory, ewentualnie w srodowisku rozcienczalników takich jak alkohole, np. metanol, etanol, etanolowy kwas solny, etery, np. czterowodoroiuran, w temperatu¬ rze okolo 0—100°C, korzystnie okolo 20—80°C, ewentualnie pod cisnieniem, np. 1—100, korzystnie 60—60 atin. Redukcje mozna prowadzic za pomoca ukladu cynk/kwas solny i ichlorek cymawy, ko¬ rzystnie w srodoiwiistau wodnym.Ponadto redukje mozna prowadzic za pomoca siarczku sodu, przykladowo w alkoholach, np. me¬ tanolu, etanolu, w eterach, np. czterowodórofura¬ nie, w temperaturze okolo 20—100°C, korzystnie w temperaturze wrzenia rozcienczalnika. 1669 6 Jako srodek redukujacy mozna tez stosowac kompleksowe wodorki metali, np. borowodorek so¬ du. Redukcje w tym przypadku prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo 20—80°C.Przykladami nowych substancji czynnych sa np. nastepujace zwiazki: 2-/4-toarboetoikisyamioo(fenylloini^ lidyna oraz odpowiedni chlorowodorek, 2-/4-aminofenyloimino/-N-metylotiazolidyna, 2-/4-benzoiloaminofenyloimino/-N-metylotiazolidy- na oraz odpowiedni chlorowodorek i naftaleno- dwusulfonian, 2-[4-/2-furylokarbonylo/-aminofenyloimino]-N-me- tylotiazolidyna i jej odpowiedni chlorowodorek, 2_/4-acetyloaminofenyloimino/-N-metylotiazolidyna oraz odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 2-/4-karboetoksy-3-chloroaminoie- nyloimino/-N-metylotiazolidyny, 2-/4-amino-3,-chloroaminofenyloimino/-N-metylotia- zolidyna, 2-/4-formyloaminofenyloimino/-N-metylotiazoli- dyna, 2-/4-ikarboetoikEyfeinyloimiino/-N-:(metylo-4H-5,6- -dwuwodoro-l,3-tiazyna, 2-/4-aminofenyloimino/-N-metylotiazolidyna, 2/4-izobutyloaminofenyloimino/-N-metylotiazoli- dyna, chlorowodorek 2-[4-/4-chlorobenzoiloamino/-fenyio- imino]-N-metylotiazolidyny, chlorowodorek 2-[4-/3-chlorobenzoiloamino/-fenyio- imino]-N-metylotiazolidyny, chlorowodorek 2-[4-/2-chlorobenzoiloamino/-fenylo- imino]-N-metylotiazolidyny, chlorowodorek 2-[4-/4_metylobenzoiloamino/-fenylo- . imino]-N-metylotiazolidyny, chlorowodorek 2-[4-/3-metylobenzoiloamino/fenylo- imino]-N-metylotiazolidyny, chlorowodorek 2-[4-/2-benzoiloamino/-fenyloimino]- -N_metylotiazolidyny, 40 chlorowodorek 2-[4-/2,6-dwuchlorobenzoiloamino/- fenyloimino]-N-metylotiazolidyny.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja bardzo skutecznie przeciwko nicieniom.Wystapienie bardzo wysokiej aktywnosci prze- 45 ciwrobaczycowej po wprowadzeniu grupy amino¬ wej, acyloaminowej lub sulfonyloaminowej do pierscienia fenylowego, fenyloamino-3-aza-l-tia- cykloalkanów jest calkowicie nieoczekiwane.Ponadto zwiazki te dzialaja znacznie lepiej prze- 50 eiwrobaczycowo, niz znane zwiazki przeciwro- baczycowe o tym samym kierunku dzialania, jak na przyklad hydroksynaftoesan Bephenium, 1,4- dwuizotiocyjanian fenylenu, tiabendazole i pipera¬ zyna. 55 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja silnie i w szerokim zakresie, np. na na¬ stepujace nicienie: Tegoryjce (np. Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Bunostomum trigonocephalum), eo Trichostrongylidy (np. Haemonchus contortus), Trichostrongylus colubriformis, v Nippostrongylus muris, Nematospiroides duibius, Strongylidy (np. Oesophagostomum columbianum) 65 Rhabditydy (np. Strongyloides ratti),93 669 s Glisty (np. Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ascaris suum) Owsiki (np. Aspiculuris tetraptera) Heterakidy (np. Heterakis spumosa) Filarie (np. Bitomosoides carinii, Dipetalonema witei).Dzialanie nowych zwiazków zbadano w próbach na zwierzetach doswiadczalnych, silnie porazonych pasozytami, podajac te zwiazki per os i pozajeli- towo. Stosowane dawki sa bardzo dobrze znoszone przez zwierzeta doswiadczalne.Nowe zwiazki mozna stosowac w postaci srod¬ ków przeciwrobaczycowych zarówno w medycynie jak i weterynarii. Zwiazki te mozna przeprowa¬ dzic w znany sposób w zwykle preparaty.Nowe zwiazki mozna podawac same lub w po¬ laczeniu z nosnikami stosowanymi w farmacji.Postaciami leków zawierajacymi rózne obojetne nosniki sa tabletki, kapsulki, granulaty, zawiesiny wodme, irozitwory indelkcyjne, emulsje i zawiesiny, eliksiry, syropy, pasty itp.Nosnikami sa stale rozcienczalniki lub wypel¬ niacze, sterylne, wodne srodowisko, oraz rózne nie¬ toksyczne rozpuszczalniki organiczne.Oczywiscie tabletki itp. stosowane per os moga zawierac dodatkowo substancje slodzaca i podobne.Stezenie zwiazku czynnego w wymienionych preparatach wynosi okolo 0,5—90% wagowych ogó¬ lu mieszaniny i jest wystarczajace do osiagniecia wymienionego dawkowania.Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, na przyklad przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie przy jednoczesnym stosowaniu emulgatorów i/lub dyspergatorów, przy czym w przypadku stosowa- nriia iwody jiako rozcienczalnika (mozna stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Substancjami pomocniczymi sa na przyklad: wo¬ da, nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, . oleje roslinne, np. olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryna, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy i woda; stale nosniki, np. naturalne maczki mineralne, np. kao¬ liny, tlenki glinu, talk i kreda, syntetyczne maczki nieorganiczne, nip. kwas- krzemowy o duzym roz¬ drobnieniu, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i gronowy; emulgatory takie jak emul¬ gatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry poli- tLenkiu etylenu i kwasów itiuszcziowych etery poli- tlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosul- foniany i arylosulfoniany; dyspergatory, np. ligni¬ na, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon i srodki zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearyniowy i laurylosiarczan sodu.W przypadku stosowania per os tabletki moga zawierac równiez oprócz podanych nosników rów¬ niez, dodatki, takie jiak cytrynian sodu, weglan wa¬ pnia, fosforan dwuwapniowy, z-innymi domieszkami, takimi jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, ze¬ latyna itp. Ponadto do tabletkowania stosuje sie substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.W przypadku otrzymywania wodnych zawiesin i/lub eliksirów do stosowania per os do substancji czynnych mozna dodac oprócz podanych substancji pomocniczych równiez rózne substancje poprawia¬ jace smak lub barwniki.W przypadku stosowania pozajelitowego stosuje sie roztwory siubstancjii czynnych w odpowiednich cieklych podlozach.Kapsulki, tabletki, pastylki, drazetki, ampulki itp. moga równiez stanowic jednostki dawkowania substancji czynnych, przy czym kazda taka jed- nostka moze zawierac dawke jednostkowa.Preparaty nowych zwiazków moga równiez za¬ wierac domieszki innych znanych substancji czyn¬ nych. Nowe substancje czynne mozna stosowac w zwykly sposób. Podaje sie je korzystnie per os, chociaz mozna równiez podawac pozajelitowo i podskórnie.Dla osiagniecia skutecznego wyniku podaje sie je przewaznie w dawkach wynoszacych okolo 1— 100 mg/kg wagi/dzien.W niektórych przypadkach konieczno jest od¬ chylenie od podanych dawek, które zalezy od wa¬ gi ciala zwierzecia doswiadczalnego, lub drogi po¬ dawania leku, oraz gatunku zwierzecia i jego in¬ dywidualnej reakcji na lek lub rodzaju preparatu, czasu podawania lub odstepów w czasie podawa¬ nia. W niektórych przypadkach wystarczaja dawki mniejsze od wymienionej dawki minimalnej, a w innych przypadkach nalezy przekroczyc wymie¬ niona górna granice.W przypadku podawania wiekszych dawek zale¬ ca sie dzielic je na kilka dawek jednostkowych w ciagu dnia.Zarówno w weterynarii, jak i medycynie prze¬ widuje sie taka sama wysokosc dawkowania oraz 40 oczywiscie obowiazuja te same wyzej podane wskazniki.Dzialania przeciwnoibaczycoWe zwiazków o wzo¬ rze 1 potwierdzaja nizej podane testy.A. Test: tegoryjec/pies 45 Psy zakazone doswiadczalnie Ancylostoima oa- ninum lub Uncimaria stenocephiala leczy sie po okresie bezobjawowym choroby pasozytniczej.Dawke substancji czynnej podaje sie per os w kapsulkach zelatynowych. 50 Skutecznosc zwiazku ustala sie w ten sposób, ze liczy sie robaki wychodzace na zewnatrz w wy¬ niku leczenia i po sekcji robaki pozostale w zwie¬ rzeciu doswiadczalnym i oblicza udzial procentowy robaków usunietych. 55 W tablicy I ' podane sa stosowane substancje czynne, rodzaije pasozyta oraz najmniejsza dawka wywolujaca zmniejszenie o powyzej 90% inwazji robaczycowej u zwierzecia doswiadczalnego („Red. 90°/o") oraz dzialanie porównawcze znanych 60 preparatów.Dawke substancji czynnej podaje sie w mg/kg wagi ciala.93 669 Tablica I Substancje czyn¬ ne otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku 1 Zwiazek o wzorze 3 Zwiazek o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 5 1 Zwiazek o wzorze 6 1 Zwiazek | o wzorze 7 1 Znane preparaty w celach | porównawczych 1 Bitoscanate 1 Bephenium 1 Tiabendazole 1 Piperazyna Pasozyt 2 Ancylostoma caninum Ancylostoma caninuim Uncinaria stenocephala Ancylostoma caninuim Ancylostoma caninuim Ancylostoma caninum Ancylostoma caninum Uncinaria Stenocephala Ancylostoma caninum Uncinaria stenocephala Ancylostoma caninum Uncinaria stenocephala Amcyloistoma toaninum Minimalna dawka sku¬ teczna (Red. 90%) w mg/kg 3 12 dni po 6*) 2 X 50 **) 2 X 50 **) tylko dzialanie czesciowe tylko dzialanie czesciowe tylko dzialanie czesciowe 1 *) Lammler, G. u. E. Saupe (1969) Z. Trop. Para-- • sitol, 20, 346 **) Rawes, D.A. (1961), Vet. Rec. 73, 390 B. Nematospiroides dubius/mysz Myszy zakazone doswiadczalnie Nematospiroides dubius leczy sie po uplywie okresu bezobjawowego choroby pasozytniczej. Dawke substancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala siel w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierze¬ ciu doswiadczalnym oraz w nieleczonych zwierze¬ tach kontrolnych i wylicza sie skutecznosc w sto¬ sunku procentowym.Tablica II Substancja czynna o wzorze 1 1 -1 1 Zwiazek o wzorze 3 1 Zwiazek o wzorze 8 1 Zwiazek o wzorze 9 1 Zwiazek o wzorze 10 1 Znane preparaty w celach porównawczych 1 Tiabendazole | Bephenium | Bitosoanate 1 Piperazyna Skuteczna dawka mi¬ nimalna (Red. 90%) mg/kg •2 ' 100 100 _ 500 500 250 nieskuteczna 40 50 55 60 65 W tablicy II podane sa substancje czynne oraz najmniejsza dawka wywolujaca redukcje inwazji robaczycowej w zwierzeciu doswiadczalnym o po¬ wyzej 90% i porównanie z dzialaniem preparatów znanych.C. Strongyloides ratti/szczur Szczury zakazone doswiadczalnie, Strongyloides ratti leczy sie po uplywie okresu bezobjawowego choroby pasozytniczej. Dawke subsitancji czynnej podaje sie per os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze ipo sekcji liazy sie rolbaki ipoziositaile w. zwierze¬ ciu idoswiadczalnyim i inieleozonyich (zwierzetach Ikootrolnych ii oblicza sie skotecznos.c w sitosonku procentowym.W tablicy II podane sa stosowane substancje oraz najmniejsze dawki, które redukuja o ponad 90% inwazje robaczycowa w zwierzeciu doswiad¬ czalnym. W celach porównawczych podana jest skutecznosc znanych preparatów.Tablica III Substancja czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku 1 * | Zwiazek o wzorze 3 | Zwiazek o wzorze 8 | Zwiazek o wzorze 9 1 Znane preparaty w celach porównawczych 1 Tiabendazole I Bephenium Bitosoanate 1 Piperazyna Skuteczna dawka mi¬ nimalna (Red. 90%) mg/kig 2 50 1000 250 nieskuteczna D. Naturalna glistnica u psów i sztuczna glistni- oa u szczurów.? Psom zakazonym naturalnie Toxocara canis lub Toxascaris leonina podaje sie per os dawke sub¬ stancji czynnej w postaci czystego zwiazku czyn¬ nego w zelatynowych kapsulkach.Skutecznosc ustala sie w ten sposób, ze liczy sie robaki wychodzace na zewnatrz po leczeniu oraz po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym i oblicza w stosunku procento¬ wym robaki usuniete.Szczury zakazone doswiadczalnie Ascaris suum leczy sie po 2—4 dniach po zakazeniu. Dawke sub¬ stancji czynnej podaje sie per os w postaci wod¬ nej zawiesiny. Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierzeciu doswiadczalnym i robaki w zwierze¬ tach kontrolnych i oblicza sie skutecznosc w sto¬ sunku procentowym.W tablicy IV podane sa substancje czynne i naj¬ mniejsza dawka, która redukuje w ponad 90% inwazje robaczycowa w zwierzeciu doswiadczal¬ nym i porównuje z dzialaniem znanych subsitancji czynnych.93 669 u Tablica IV 12 Substancja czyn¬ na otrzymana sposobem wedlug wynalazku 1 jl [ Zwiazek o wzorze 8 I. Zwiazek [ o wzorze 4 [ Zwiazek o wzorze 5 1 ZwiazeJr o wzorze 6 [ Znane preparaty w celach porównawczych 1 Tiabendazole 1 Bitoscanate l Piperazyna Pasozyt 2 larwy Asoaris isiuum larw. Ascans suum Toxacara canis larwy Asoaris ¦ suum larwy Asoaris suum larwy Asoaris isuuni ^roxasoairi,s leonina larwy Asoaris suum Toxascaris leonirfa larwy Asoaris suum Toscaoara canis Toxascaris leonina Skuteczna dawka mi¬ nimalna (Red. 90%) mg/ikg 3 100 250 500 2 X 50 *) nieskutecz- 1 ny 12X6**) nieskutecz- 1 ,ny 200 ***) - 200 ***) *) Flucike, W. (1963) Die Kleintisrpraxis 8, 176 **) Lammlecr, G. u. E. Saups (1969) Z. Trap. Pairisisi- tol. 20, 346 ***) Kutzer, E. (1965) Wien, Tierartztl. Mschr. 52, 242. • ¦ ; E. Heterakis spumosa/mysz Myszy zakazone doswiadczalnie Heterakis spu- mosa leczy sie po uplywie okresu bezobjawowego robaczycy.' Dawke substancji czynnej podaje sie per^ os w postaci zawiesiny wodnej.Skutecznosc preparatu ustala sie w ten sposób, ze po sekcji liczy sie robaki pozostale w zwierze¬ ciu doswiadczalnym i w zwierzetach kontrolnych i oblicza sie skutecznosc w stosunku procento¬ wym.Tablica V Substancja czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku 1 f Zwiazek o wzorze 8 | Zwiazek o wzorze 9 [ Zwiazek o wzorze 5 [ Zwiazek o wzorze 10 [ Znane preparaty w I celach porównawczych | Tiabendazole [ Bitosoanate Skuteczna dawka (mi¬ nimalna (Red. 90%) mg/kg 2 100 50 500 nieskuteczny 1 Nastepujacy przyklad blizej wyjasnia sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad. Uwodornia sie w obecnosci PtC2 w temperaturze 2i2°C 23.6 g 2-/4-nitao£enyMmino/- 40 45 50 55 60 65 -N-metylotiazolidymy o temperaturze topnienia 95—96°C, w 400 ml kwasu octowego do zwiazania 0,3 mola wodoru. Katalizator odsacza sie, roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie, dodaje sie lug sodowy i ekstrahuje wydzielona zasade roztworem eteru i chloroformu. Po odparowaniu warstwy organicznej pozostaje 16,5 g czystej 2-/4-amino- fenyloimiino/-N-metylotiazolidyny, o wzorze 3 o temperaturze topnienia 127—d28°C. Wydajnosc wy¬ nosi 80% wydajnosci teoretycznej.R R" R2 —02N^-N-S-N-(c(RR5)n OH" SO X, ^02N- S n4\ /^-NH-C-N-CC^ )-X'-» v3 r^ ^»-ÓO« R» R SCHEMAT 2 CZYTELNIA lzeu»!.^-. ., » W.Z.Gknaf. Z-d Nr 2, zam. 831/77,A4, 110 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2Haminofenyloimiino- -3-aza-l-tiacykloalkanów o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylo- wy o lancuchu prostym lub rozgalezionym ewentu¬ alnie podstawiony atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy lub alkenylowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym ewentualnie podstawiony grupa (alko¬ ksylowa, lub oznacza grupe o, wzorze COR6 lub o wzorze SO2R7, przy czym R6 oznacza atom wodoru, [rodnik alkilowy, alkenylowy, alkimylowy, grupe alkoksylowa, alkenyloksylowa, alkinyloksylowa, al- koiksyallkilcksylowa lub alkoksyalkilowa o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych, rodnik .cyklo- alkilowy, cykloalkenylowy lub cykloalkadienylcuwy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma -rodnikami alkilowymi lub oznacza grupe cyklo- alkiloalkilowa, benzocykloalkiloalkilowa, ozterowo- dorofurylowa, czterowodorofurfurylowa lub cztero- wodoropiranylowa ewentualnie podstawiona rodni¬ kiem alkilowym, lub oznacza grupe trójfluoroime- tylowa lub rodnik alkilowy ewentualnie podsita-, wiony atomem chlorowca, grupa cyjanowa, hydro¬ ksylowa, acyloksylowa, alkoksylowa lub ketonowa lub oznacza grupe karboalkoksyalkilowa, cyklo- ailkiloalkoksylowa, cykloalkoksylcwa, ozterowodo^ rofuryloailkoiksylowa, grupe fenyloalkoksylowa, fe- ndksyalkoksylowa, fenoksylowa lub rodnik fenyloal- kilowy, fenylowy, femyloalkenylcwy lub naiftylowy, w których pierscienie aromatyczne sa ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami alki¬ lowymi, alkenylowymi, grupami alkoksylowymi, hydroksylowymi, acyloksylowymi, nitrowymi, ato¬ mami chl@iru, bromu, fluoru, grupami trójfluoro- metyloiwymi, cyjiamowymi, kairboetolksyiowymi, al- ikiilosulfonylowymii, acyloaminowymii lub alkilosiul- fonyloiamiinowymi, lub oznacza pierscien heteiroaro- matyczny ewenituialnie podstawiony rodinikaimi al¬ kilowymi lub ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi grupa furyloalkilo- wa, tienyloalkilawa, indoliloialkilowa, furyloaiko- ksylowa luib tienyloallkokisylowa lub oznacza rodnik fenyloalkilowy ewentualnie podstawiony w czesci alkilowej grupa hydroksylowa, acykfaylowa lub alkoksylowa, R7 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub alkenylowy, rodnak aryloalki- lowy, cykloalkilowy lub cyk;loalkiloalk'iiowy, R2i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, alke- nylowe lub grupy alkoksylowe o lancuchach pro¬ stych lub rozgalezionych, atomy chlorowców, gru-93 669 13 py cyjanowe lub trójfluorcmetylowe ii w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, R4 i R5 oznaczaja rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 2 lub 3 oraz ich soli, znamienny 14 tym, ze redukuje sie 2-/4-nitrofenyloimino/-3-aza- -l-itLaicyklcialkainy o wzorze 2, w którym R, R2, R3, R4, R5 i n maja wyzej podane znaczenie i/lub ich sole. ir wzdR 1 WZClR 1a o0N-fVN=(/ (c: -R4\ R3 r WZdR 2 i CH3 WZdR 5 Cl-CO-NH^Q)-N=c(^] • HCI Ch, WZdR 6" C2H500C-NH CH, WZdR 7 /S- H2N^yN=CXN ¦2HCI CH, WZdR 8 H2N f^-w-d' Sn CH. WZdR 3 CH3-C0-NH-^2^N= I CH3 WZdR 9 ,s- C2H500C-NH^^N=< ] f CH, WZdR 4 ^-0-CH-C0-NH-Q-N-CM ¦ HCI CH3 WZdR 1093 669 o.hH7 VN=: Y Pt°2/H2 CK, - - H2N ^Vn=: Y CH3 SCHEMAT 1 R2 I °2N^Q-N=C=S + H^-(9n-°H—* PL