DE2417089A1

DE2417089A1 - Kleines alpha-cycloalkylbenzyllactamimide

Info

Publication number: DE2417089A1
Application number: DE2417089A
Authority: DE
Inventors: George Philip Claxton; Johann Martin Grisar
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1973-04-25
Filing date: 1974-04-08
Publication date: 1974-11-14
Also published as: ZA741670B; AU476397B2; AU6668174A; CA1016176A; FR2227001B1; FR2227001A1; NL7404664A; BE814116A; CH596184A5; JPS5012076A; US3840524A; GB1413455A

Description

MCHT3ANWÄLTE "e *_nr!i DR. JUR. DIPUCHEM. WAtTK BEK ^{Ot AP} ALFREDHOSPiTMEX DR. JUR. DI?L-C:if.M. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

ill FRANKFURT AM MAlN-UOCMSf

AMiGNStASSt J· Unsere Nr. 19 213 Pr/br

Richardaon-Merrell Inc. New York, N.Y., Y.St.A.

α-Cyc loallcy lbenzy llac tamimide

Die Erfindung betrifft a-Cycloalkylbenzyllactamimide und deren Vervendung als hypoglykämische Mittel.

In der CA-PS 850 116 werden l-Niederalkyl-2-aralfcyliminomthylenimine der allgemeinen Formel

-'s

"¹C=N-AIk-R

(CH₂)

■J

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beschrieben, worin Alk einen Cyclopropylrest oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenreet mit 1 bis 3 C-Atomen R einen Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest, R₁ einen Niederalkylrest oder Benzylrest und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten. Die erfindüngsgeaäßen Verbindungen unterscheiden sich von vorstehenden Verbindungen darin, daß in ihnen eine alicyclische Gruppe und eine Phenylgruppe mit dem gleichen C-Atom jedoch nicht miteinander verknüpft sind. Außerdem heißt es von den bekannten Verbindungen, daß sie entzündungshemmende Wirkung besitzen, während noch andere Verbindungen auf dae zentrale Nervensystem wirken. Eb wird nirgends beschrieben, daß die bekannten Verbindungen sich ab hypoglykanische Mittel eignen.

In der US-PS 3 378 $38 werden Verbindungen der allgemeinen Formel

beschrieben, worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylreat, der entweder substituiert oder nicht substituiert sein kann, bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden von dieser bekannten Formel nicht umfaßt. Das einsige in dieser Patentschrift, was sich auf die erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht, ist die Beschreibung eines einsigen Ausgangsamins, nämlich des a-Cyclohexylbenzy!amins (Spalte 2, Zeile 71). Von den Endprodukten dieser Patentschrift heißt es, daß sie sich als fungizide Mittel eignen. Es wird nirgends beschrieben, daß diese Verbindungen .sich als hypoglykanische Mittel eignen.

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In der BE-PS 783 271 werden substituierte Naphthylalkylenlactamimide der allgemeinen Formel

R₂ (

beschrieben, worin R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, den Trifluormethylrest, einen gerad- oder verzeigtkettigen Alkylrest, einen Alkoxyrest oder einen Nitrorest bedeutet und jedes R gleich oder verschieden sein kann, Y einen gerad- oder verzwexgtkettxgen Alkyl^.enrest, der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein kann, worin die- Substituenten ein Halogenatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder ein Halogenatom und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten» Derartige Verbindungen besitzen hypoglykämische, antikoagulierende und diuret ische Wirkung. Im Gegensatz dazu unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß sie keinen Naphthalinring enthalten. Sie unterscheiden sich außerdem durch einen zwingenden Cycloalkylsubstxtuenten in α-Stellung zum Benzylrest, während dieser Substituent in der bekannten Verbindung nicht vorhanden ist.

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In.der BE-PS 788 767 werden BenzhydryllactamimicP^{erivate der} allgemeinen Formel

CH-N=C (CKä)

beschrieben, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R. ein Wasserst of i&om oder einen Niederalkylrest mit 1 bis k C-Atomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 11 bedeuten. Diese Verbindungen besitzen hypoglykämische und diuretische Wirksamkeit. Im Gegensatz dazu unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß sie einen zwingenden Cycloalkylrest anstelle eines nicht substituierten Phenylrestes, wie er in der bekannten Verbindung vorliegt, besitzen.jBei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um heterocyclische Benzyllactamimide, d.h. um eine Klasse von Benzyllactamimiden, die mit einem Cycloalkylring in der α-Stellung zum Benzylrest substituiert sind und die sich zur Herabsetzung von Blutzuckerspiegeln eignen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

(CH₂) η

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(I)

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 9, R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R ein WasserstofΆom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis k C-Atomen, Y einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen, X ein Wasserstoffätom, einen 'Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Niederalkylrest -mit ί bis k C-Atomen und m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

Allgemein lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung eines a-Cycloalkylbenzylamins mit einem Lactimäther unter Bildung eines Lactamimids herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich außerdem dadurch herstellen, daß ein Lactamkomplex gebildet wird und dieser Komplex mit einem geeigneten primären Amin umgesetzt wird. ■ '

Die Erfindung umfaßt außerdem eine Vielzahl von Formulierungen, die sich zur Bekämpfung von.hyperglykämischen Zuständen eignen.

Der Einfachheit und Einheitlichkeit halber werden alle erfindungsgemäßen Verbindungen als 2-substituierte Iminohefcerocyclen, wie sie in vorstehender Formel (I) gezeigt werden, dargestellt. Derartige Verbindungen und deren Säureadditionssalze können außerdem in ihrer tautomeren Form existieren, wie durch nachstehende Formel gezeigt wird.

anion

C-MHCH^

i ' Y

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Diese Tautomerie wurde von R.Kwok und P. Pranc, J.Org.Chera.' 32, 7^0 (I967) abgehandelt. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen auf diese Weise dargestellt würden, würden sie auch unterschiedlich benannt werden, beispielsweise würde 2-_J/(a-Cyclopropylbenzyl)imino7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid als 7-/.(a-Cyciopropylbenzyl)amin£7-3,¹ts5,6-tetrahydro-2H-azepin bezeichnet werden.

In Lösung unter den Bedingungen der. therapeutischen Anwendbarkeit hängt die Proportion jeder tautomeren Form, wie sie durch die Verschiebung der positiven Ladung zwischen den beiden Stickstoffatomen ausgedrückt wird, von verschiedenen Paktoren ab, wie z.B. von der Art der Seitenkettensubstituenteji, dem pH-Wert des Mediums und der Temperatur. DieserGleichgewichtszustand läßt sich zweckmäßigerweise durch folgende allgemeine Formel darstellen:

V^ 3ηi on

(Mi)

So liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen unter den gegebenen Bedingungen in einer ihrer tautomeren Formen, wie sie durch Formeln (I) und (II) veranschaulicht werden, oder in Gemischen dieser tautomeren Formen vor, wobei deren Zusammensetzung von Faktoren, wie die Art der verschiedenen Substituenten und die physikalische Umgebung des Moleküls, abhängig sind.

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Wie in vorstehender Formel (I) ersichtlich ist, kann die Ringgröße des heterocyclischen Teils des Moleküls zwischen 5 und 11 Atomen schwanken, wobei ein Glied des Ringes Stickstoff sein muß. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassenasomit heterocyclische Ringe, wie Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydro-lH-azepin, Octahydroazocin, Octahydro-lH-azonin, Azacyclodecan und Azacycloundecan.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören außerdem Derivate, die am heterocyclischen Rest entweder am Stickstoffatom oder an einem der cyclischen Kohlenstoffätome substituiert sind. Die Substituenten am Stickstoffatom werden durch das Symbol R dargestellt und können entweder ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeuten. Die Monosubstituenten, die an den Kohlenstoff enthaltenden Gliedern des heterocyclischen "Ringes sitzen, können entweder ein WasserstofJatom oder einen Niederalkylrest bedeuten und werden durch das Symbol R^ dargestellt. Der Ausdruck "Niederalkylrest" stellt entweder einen gerad- oder verzweigtkettigen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen dar und betrifft beispielsweise Reste wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten'einen substituierten Benzylrest. Das aliphatische C-Atom ist, wie durch das Symbol Y ausgedrückt wird, entweder mit einem Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring substituiert. Der aromatische Teil des Benzylrestes kann entweder substituiert oder nicht substituiert sein, und wird durch das Symbol X ausgedrückt. Die Substituierung erfolgt entweder in Form einer mono- oder di-substituierten Niederalkylgruppe oder als eine mono- oder disubstituierte Niederalkoxygruppe. In jedem Falle bezeichnet der Ausdruck "Niederalkyl" oder "Niederalkoxy" Gruppen, die 1 bis 4 C-Atome aufweisen.

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Es existiert eine bevorzugte Unterklasse der Lactamimide, worin das Symbol Y einen Cyclopropylrest und die Symbole R und R₁ beide ein Wasserstoffatom bedeuten, wie durch nachstehende Formel

(CHa)_n

. Civ) ."■■■■- .

erläutert wird. Derartige Verbindungen lassen sich leicht herstellen und besitzen eine gute Wirkung, wie im Beispiel 13 veranschaulicht wird.

Zu den Beispielen von Verbindungen der Formel (I) gehören: 2-/Ta-CycIopropylbenzyl)-imino7piperidin, 2^Ta-Cyclopropylm-methoxybenzyl)imin£7-pyrrolidin, 2-/(a-Cyclopropyl-pbutylbenzyl)imin£7-octahydro-lH-azonin, 2-/Ta-Cyelopropyl-tbutoxybenzyl)imin£7-hexahydro-lH-azepin_s 2--_J/Ta-Cyclobutylbenzyl)imin£7-piperidin, 2-/Ja-Cyclobutyl-2,4-diäthylbenzyl)-imin£7-octahydroazocin, 2-/Ta-Cyclopropylbenzyl)-imino7-lmethyl-pyj-rolidin, 2-/Ja-Cyclopropyl-2,^-dimethylbenzyl)-imin£/-l-methylhexahydro-lH-azepin_J 4-fithyl-2-_J/Ta-cyclobutyl- benzyl)imin£/pyrrolidin, 6-Propyl-2-^(a-cyclopentylbenzyl)-imin£/-hexahydro-lH-azepin, 5~trButyl-2-_J/Ta-cyclopropylbenzyl)· imin£7octahydroazocin, 2-_J/Ta-Cyclobutyl-3,5-diisopropoxybenzyl)imin£/-pyrrolidin, 2-/^a-Cyclopentylbenzyl)imin£7-octahydro-lH-azonin, 2-/Τα-Cyclopenty 1-2, if-dipropoxybenzy 1)-imino7-piperidin, 2-/Ja-Cyclopentyl-2,3-dibutylbenzyl)imin£7-octahydroazocin und 2-/Ta-Cyclopentyl-p-äthoxybenzyl)imin£7-nexahydro-lH-azepin.

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Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" betrifft jedes- nicht toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen, wie sie durch die Formel I dargestellt werden. Zu den Beispielen für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren als auch saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat, Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispiele für solche Säuren sind Essigsäure, Propinnsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, .Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie Methan- ' sulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Es können sich entweder die mono- oder disauren Salze bilden, und solche Salze können entweder in ihrer hydratisierten Form oder in ihrer im wesentlichen wasserfreien Form verwendet werden.

Die erfihdungsgemäßen cc-Cyclobenzyllactamimide, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich durch Umsetzung einer überschüssigen Menge eines Lactimäthers mit einem a-Cycloalkylbenzylamin herstellen, wie in nachstehendem Reaktionsschema erläutert wird:

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-Λ6 -

(CH₂)_n ι,

Die übrigen Symbole η, R₁, Y, X und m haben vorstehende Bedeutung. Die Reaktion wird auf ähnliche Weise, wie sie durch R-E. Benson und T.L. Cairns, J.Am.Chem.Soc. 70, 2115-8 (1948) beschrieben wurde, durchgeführt und kann entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören niedere Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Benzol, Toluol und dgl., wobei die niederen Alkohole die bevorzugten Lösungsmittel sind. Ein basischer oder ein saurer Katalysator, wie ein tertiäres Amin oder Chlorwasserstoff, können dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydrochloridsalzes des als Reaktionspartner dienenden primären Amins in dieser Reaktion bevorzugt. Die Temperatur des Reaktionsgemische kann zwischen -40 und 180 C liegen, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 25°C Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 1 Stunde und etwa SO Tagen · schwanken, in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, dem als Reaktionsteilnehmer dienenden primären Amin und insbersondere vom Grad der sterischen Hinderung des Amins.

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- 41 -

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R entweder ein Wasserst off atom oder einen Methylrest bedeuten kann, .lassen sich außerdem dadurch herstellen, daß man einen Komplex eines entsprechenden Lactams mit Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrifluoridätherat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination von zwei oder mehreren solcher Reaktion.steilnehmer verwendet. Diese Reaktion wurde von H.Bredereck in einer Reihe von Artikeln in Chem. Ber. 1953 ~ I968, insbesondere im Band 9¹», 2278 (I96I) und Bd. 97, 1403 (1964) studiert. Der sich bildende Komplex wird mit einem entsprechenden vorstehend beschriebenen primären Amin in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder in einem Alkylpolyhalogenidlösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachloräthylen, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird durch den Siedepunkt des Lösungsmittels begrenzt, jedoch ist es in manchen Fällen vorteilhaft, die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlen bei 0 bis -40°C je nach Reaktionsteilnehmer,durchzuführen.

Erfindungsgeraäße Verbindungen, die einen Pentamethyleniminrest besitzen, lassen sich außerdem durch katalytische Hydrierung eines entsprechenden Aminopyridinderivates herstellen, wie durch T.B. Grave, J.Am.Chem. Soc. 46, 1460 (1924), M. Freifelder et al., J.Org.Chem. 29, 3730 (1964) und L. Birkofer, Ber. 75, 429 (1942) beschrieben wird.

Die bei der Umsetzung verwendeten Lactimäther (V.) werden aus entsprechenden handelsüblichen Lactamen nach bekannten Methoden hergestellt. So entsteht beispielsweise bei der Reaktion eines entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei Rüekflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels binnen

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einer Zeit von 2 bis 24 Stunden der entsprechende O-Methyllactimäther.

Die primären Amine (VI) werden erfindungsgemäß entweder als freie Base oder als Hydrochloridsalz verwendet und lassen sich nach verschiedenen bekannten Methoden herstellen. So kann beispielsweise ein Grignard-Reagens mit einem Cyeloalkylcyanid umgesetzt werden und der dabei entstehende Ketiminkomplex in situ mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden. Diese Amine können außerdem durch die Leuckart-Reaktion erhalten werden, wobei das entsprechende Acetophenon mit Ammoniumformiat unter Bildung des gewünschten Amins erhitzt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hypoglykämische Eigenschaftens die sie zur Herabsetzung von Blutzucker geeignet machen. Die Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam und können deshalb zur Regulierung von Blutzuckerspiegeln von Diabetikern verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Tiere, Säugetiere und Menschen entweder per se oder in Kombination mit üblichen pharmazeutischen Trägern in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden. Geeignete Formen von Dosierungseinheiten sind orale Präparate_s wie beispielsweise Tabletten _s Kapseln₃ Puder₉ Granulate orale Lösungen oder Suspensionen sublinguale und intrabuccale Präparate sowie auch parenterale flüssige Dosierungsformen _s die sich zur subkutanen«, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung eignen» Die Menge an zu verabreichendem Wirkstoff in jeder Dosierungsform

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hängt von der Art der Dosierungseinheit, der Art des Tieres _? Gewicht und gewünschterWirkung ab. So kann der geeignete Verabreichungsbereich zwischen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag schwanken. Jede Dosierungseinheit kann etwa 25 mg bis über 500 mg Wirkstoff zusammen mit einer wesentlichen Menge an pharmazeutischem Trägerstoff enthalten. Derartige Dosen können 1 bis 4 χ täglich verabreicht werden. . .

Bei der Herstellung von festen Präparaten, wie beispielsweise Tabletten, wird der hauptsächliche Wirkstoff mit üblichen pharmazeutischen Excipientien, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Akaziengummi, Dicacuiumphosphat und funktionell ähnlichen Stoffen vermischt. Tabletten können beschichtet, überzogen oder anderweitig behandelt ' werden, um eine verlängerte oder verzögerte Wirkung hervor-' zurufen und eine vorbestimmte Menge des Medikamentes nach und nach freizusetzen. Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit einem inerten pharmazeutischen Füllstoff oder Streckmittel vermischt und entweder in Hartgelatinekapseln oder in maschinell verkapselte Weichgelatinekapseln füllt. Sirupe oder Elixiere können den Wirkstoff zusammen mit Saccharose oder- anderen Süßmitteln, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel und geeigneten Parb- und Geschmacksstoffen enthalten.

Parenterale flüssige Dosierungsformen werden durch Verwendung des Wirkstoffs in einem sterilen flüssigen Trägerstoff hergestellt, wobei der bevorzugte Trägerstoff Wasser oder eine ·' Salzlösung ist. Präparate, die die gewünschte Klarheit, Stabilität.und ,Eignung für die parenterale Verwendung

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besitzen, werden durch Lösen von etwa 0,1 mg bis etwa 3g des Wirkstoffs in einem Trägerstoff, der aus einem Gemisch aus nichtflüchtigen flüssigen Polyäthylenglykolen., die in Wasser und organischen Lösun%mitteln löslich sind, und die Molekulargewichte von etwa 200 bis etwa 1 500 besitzen, erhalten. Derartige Lösungen können vorteilhafterweise Suspensionsmittel„ wie Natriumcarboxymetiiy!cellulose _s Methy!cellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthalten. Außerdem können sie bakterizide"und fungizide Mittel, wie beispielsweise Parabene_s Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal enthalten., Gegebenenfalls können isotonische Mittel eingearbeitet werden ₉ beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid₉ so-wie auch Lokalanästhetika, Stabilisierungs- oder Puffermittel. Um die Stabilität weiter zu verbessern, können die parenteralen Präparate nach der Formulierung gefroren und durch bekannte Gefriertroekenverfahren Wasser daraus entfernt werden, wobei solche trocknen lyophilisierten Pulver unmittelbar vor deren Verwendung wieder gebrauchsfertig gemacht werden können.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 .. . ■

2>3»4,5,6, 7.-Hexahydro-8-methoxyazacin

Eine Lösung von 1,6 Mol Octahydroazocin-2-on in Benzol wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und tropfenweise mit 1,58 Mol Dimethylsulfat versetzt. Das Gemisch wurde etwa 18 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und vorsichtig mit einer 50#igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die dabei entstehende Benzollösung wurde abgetrennt, mit einer ge-

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sättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das 2,3,4,5,6,7-HeXahydra-8-methoxyazocin davon abdestilliert; Siedepunkt 44 48°C Xl,6 mm).

Beispiel 2

ct-Cy c lopr opy lhenzy larainhydrochlorid

Eine Lösung von 0,47 Mol Cyclopropylcyanid, gelöst in 50 ml wasserfreiem Äther wurde mit einer Suspension von Phenylmagnesiumbromid versetzt, die durch Zugabe von 0,56 Mol Ma#gnesiumspänen zu 0,56 Mol Brombenzol in Äther hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und einer Suspension von 0,56 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 1 wasserfreiem Äther zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gehalten _s vorsichtig durch Zugabe von 21 ml Wasser j, 21 ml 15$iger Natriumhydroxidlösung und 64 ml Wasser zersetzt und filtriert. Das Piltrat wurde mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Matriurasulfat getrocknet, mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt und das a-Cyclopropylbenzylamin als Hydrochloridsalz davon isoliert. Nach Umkristallisierung aus Isopropylalkohol/Wasser erhielt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 224 - 225°C (Zers.).

Beispiel 3
2-/ra-Cyclopropylbenzyl)imino7-hexahydro-lH-azepih

Eine Aufschlämmung von 17 g (0,093 Mol) eines substituierten Benzylamins, nämlich a-Cyclopropylbenzylamin·in Form des Hydrochloridsalzes, und 17 ml(0,12 Mol) des Laetimäthers O-Methylcaprolactim, ließ man bei·Raumtemperatur unter

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gelegentlichem Rühren 6 Tage lang stehen. Damit gelegentliches Rühren stattfinden konnte, wurden zusätzliche Portionen von absolutem Äthanol zugesetzt«, Das Reaktionsgemisch wurde auf -2O⁰C abgekühlt, filtriert und der Niederschlag mit Äther gewaschen. Man erhielt das 2-/T<t-Cyclopropylbenzyl)-imino7-hexahydro-lH-azepin als Hydroehloridsalz. Eine Probe, die 2x aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert worden war, besaß einen Schmelzpunkt von 248_s5 bis 249°C.

Beispiel h

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3_S ersetzte jedoch das a-Cyclopropylbenzylamin und das O-Methylcaprolactim durch folgende Reaktionsteilnehmer:

Substituierte

Benzylamine ■ Lactimäther

4 a-Cyclopropylbenzylamin O-Methylvalerolaetim

5 a-Cyclopropyl-p-methosy- Q-Methyleaprolactim benzylamin

•6 a-Cyclopropyl-benzylamin O-Methylenantholactim

7 a-Cyclopropyl-2,^-dimethyl- O-Methylcaprolactim benzylamin

8 · a-Cyclopropyl-p-methoxy- O-Methyl=5~t°butyl-

benzylamin eaprolactim

9 a-Cyclopentyl-benzylandn O-Methylcaprolactim

10 a-Cyclopropyl-2_a ⁱl-dimethyl-- O-Methylcapryllactim benzylamin

11 a-Cyclobutylbenzylamin 0-=Methylcaprolactira

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··" "ϊ 7 —

Nachstehende Produkte wurden dabei erhalten:

4 2-/(a-Cyclopropylben2:yl)iiiiino7piperidinhydrochlorid; Pp. 174-175^GC.

5 2-/Jcc-Cyclopropyl-p-methoxybenzyl)imino7hexahydro-IH-azepinhydrochlorid; Bp. 192-194°C.

6 2~/Ja-Cyclopropylbenzyl)iminq7octahydroazocinhydrochlorid; Fp. 257,5-259,!) C.

7 2WTa-Cyclopropyl-2,4-diraethylbenzyl)imin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid; Pp. 228-23O°C.

8 5~tert.-Butyl-2-/Ta-cyclopropyl-4-methoxybenzyl)-imin£7-hexahydro-lH-azepinhydrochlorid; Pp. 232-234⁰C.

9 2-/Ja-Cyclopentylbenzyl)imino7hexahydro-lH-azepin*- hydrochlorid; Pp. 28l-284°C. .

2-/Ja-Cyclopropyl-2,4-dimethylbenzyl)irain£7-octahydroiH-azoninhydrochlorid; Pp. 217-2l8°C.

2-/Ta-Cyclobutylbenzyl)imin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorxd; Pp. 271-273°C

Beispiel 12
2-/Ta-Cyclopropylbenzyl)imin£7-l-methylpiperidinhydrochlorid

25,3 g (0,223 Mol) l-Methyl.-2-piperidin in 250 ml Benzol wurden mit 34,1 g (0,223 Mol) Phosphoroxychlorid binnen 20 Minuten versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 4 Stunden lang gerührt. Dann wurden 41,0 g (0,223 Mol) a-Cyclopropylbenzylaminhydrochlorid zugesetzt, das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden lang bei dessen Rückflußtemperatur (80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gekühlt und die Schichten getrennt. Die Benzollösung wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel

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— 1 fl - *

verdampft. Der Rückstand wurde mit 1 Äquivalent isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt und das kristallin sierende Produkt wurde aus Isopropanol unter"Bildung 2WTa-CyC lopropy lbenzyl) imin£7-l-raethylpiperxdinhydrochlorid umkristallisiert. "

Beispiel 13

Das nachstehende Beispiel erläutert die hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Männliche Ratten vom Stamm Charles River"CD., die ein Gewicht von 120 bis 140 g aufwiesen, wurden 15 Stunden lang nüchtern gehalten und sodann mit 1 g/kg Körpergewicht Glukose in 0,5 ml einer 0,9i»igen Natriumchloridlösung subkutan injiziert. Unmittelbar nach der Glukoseinjektion wurde den Tieren durch orale Inkubation die Testverbindung verabreicht unter Verwendung von 0,5 nil Carboxymethylcellulose als Trägerstoff. 2 Stunden nach Verabreichung der Verbindung wurde dem Versuchstier Blut entnommen, und eine quantitative Analyse der Plasmaglukose wurde unter Anwendung der Ultramikroglucoseoxidase-Methode, wie sie von L.P. Cawley et al, Am.J.Clin.Path. 32, 195-200 (1959), beschrieben wird, durchgeführt. Tiere, denen Carboxymethylcellulose ohne die zu testende Verbindung verabreicht worden war, dienten als Kontrolle. So bewirkte die Verbindung 2-/Ja-Cyc lopropy l-r2,4-dimethy lbenzyl )imino7octahydroazonin-hydrochlorid bei Verabreichung an mit Glukose behandelte Ratten in Mengen von 12,5 und 100 mg/kg Körpergewicht eine Herabsetzung der Plasmaglukose von 17 bzw. 61 %.

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Beispiel Ik

Herstellung einer.Tablettenformulierung

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, wobei jede 25 mg 2-/Ja-Cyclopropyl-2,4-dimethylbenzyl)-imin£7octahydro-IH-.azoninhydrocfalorid enthielt, wurden gemäß folgender Formulierung hergestellt:

g

(a) 2-/Ta-Cyelopropyl-2,4-dimethylbenzyl)-imTno/octaliydro-lH-azoninhydrochlorid 25

(b) Dicalciumphosphat * 150 Vo) Methy!cellulose, ü.S.p'. (15 cP) - 6,5

(d) Talk 20

(e) Calciumstearat 2,5

Das 2-/Joe -Cyelopropyl-2_s4-dimethylbenzyl)-imino7-oetahydro-lH-azoninliydrochlQrid und "Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7»5£igen wäßrigen Methy1-celluloselösung' granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von l,4l mm gegeben, mit Talk und Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 15 Herstellung einer Kapselformulierung

1 000 2-teilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede 100 mg 2-yTa-Cyclopropyl-2,i|-dimethylberizyl}--

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imin£7octahydro-lH-azoninhydrochlorid enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

(a) 2-/T<£ -Cyclopropyl-2,4-dimethylbenzyl)-iraTn£7octahydro-lH-azoninhydrochlorid > 100

(b) Lactose, U.S.P. 100

(c) Stärke, U.S.P. 10

(d) Talk, U.S.P. 5

(e) Calciumstearat 1

Die feinpulvrigen Stoffe wurden gemischt, bis sie gleichmäßig dispergiert waren, un-d in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe gefüllt.

Auf ähnliche Weise lassen sich 1-teilige Weichgelatinekapseln herstellen, wobei die vorstehende Formulierung granuliert oder direkt in eine Umlaufform oder Plattenform_s worin die Kapsel hergestellt wird, gepreßt wird» Es können jedoch auch die vorstehenden Excipientien weggelassen werden und der Wirkstoff als Pulver direkt in die Kapseln gegeben werden.

Beispiel 16 Herstellung einer parenteralen Lösung

Eine sterile wäßrige, zur parenteralen Anwendung geeignete Lösung wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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JL

(a) 2-/Ti£_-CycloprppyIf2,4-dimethylbenzy 1)-imTno/octahydro-lH-azoninhydrochlorid 1

(b) Polyathylenglykol 4000, U.S.P. "3

(c) Natriumchlorid 0,9

(d) Polyoxyäthylenderivate von Sorbitan-

monooleat (TWEEN 80) U.S.P. 0,4

(e) Natriummetabisulfit 0,1

(f) Methylparaben, U.S.P. 0,18

(g) Propylparaben, U.S.P. ' 0,02 (h) Wasser zur Injektion q.s. auf 100 ml

Die Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden in etwa der Hälfte des Volumens des Wassers zur Injektion unter Rühren bei 80°C gelöst. Die Lösung wurde auf unter 40°C abgekühlt und zuerst der Wirkstoff und anschließend das Polyathylenglykol 4000 und die Polyoxyäthylenderivate von Sorbitanmonooleat darin aufgelöst. Die abgekühlte Lösung wurde auf das Endvolumen mit Wasser zur Injektion eingestellt und dann durch sterile Filtration durch ein geeignetes Filter sterilisiert. Jeder ml der Lösung enthielt 10 mg 2-/Jct-Cyclopropyl-2,4-dimethylbenzyl)· irainoToctahydro-lH-azoninhydrochlorid als Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche:

1. t^-Cycloalkylbenzyllactamimid der allgemeinen Formel

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 9» R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen_s J einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 C-Atomenj X ein Wasserstoffatom, einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und m eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom und Y den Cyclopropylrest bedeuten.

3. 2-£{ Cfc-Cyclopropylbenzyl)imin£7hexahydro-lH-azepin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

4. 2-/T'5>ⁱ-Cyclopropylbenzyl)imin£7octahydroazocinhydrochlorid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

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5. 2-/Jcc-Cyclopropy1-2,4-dimethyIbenzyl)imina/octähydrolH-azonin und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureädditionssalze.

6. 2-/Tcfc-CyclobutyIbenzyl)imin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

7. 2-/r.^~Cyclopentylbenzyl)imin£7hexahydro-lH-azepinhydrochlorid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

8„■ Pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens eine

der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff • und gegebenenfalls einen pharmazeutischen Trägerstoff.

ο Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8₃ dadurch gekennzeichnet _s daß der Wirkstoff in einer Menge von 25 bis 500 mg vorliegt.

Pur: Richardson-Me^rell Inc. New York, Ν./_{Λ 9} V.St.A.

Rechtsanwalt

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