DE2314187A1

DE2314187A1 - Diphenylalkyllactamimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in therapeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2314187A1
Application number: DE19732314187
Authority: DE
Inventors: Johann Martin Grisar; Robert Douglas Mackenzie
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1972-04-18
Filing date: 1973-03-22
Publication date: 1973-10-31
Also published as: ZA731557B; DK133980C; JPS4914461A; FR2182978B1; IL41789A0; FR2182978A1; NL7305118A; AU467405B2; DK133980B; IL41789A; GB1394791A; AU5310273A; CA976967A; US3852269A; CH577483A5; BE798407A

Description

tECIRSANWftLTE

DR. JUS. ötii -CSiEM V/Alf<3 3EIt

MFEE.-Mi-r..-:»!;:;. 2 1. MSfZ 1973

Df?. H-?.. Cr:.-O,.M. H-J. Wolff 08. JÜ2. ;./.,<3 :;.,.>. ^j₁

23H187

Richardson-Merrell Inc. New York, ί-ί.Υ., V.St.A.

Unsere Nr. 18 576

Diphenylalkyllactamimide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in therapeutischen Zubereitungen

Gegenstand der Erfindung sind Diphenylalkyllactamimide der allgemeinen Formel

H
N

in der η eine ganze Zahl von 3 bis 7 und Z einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der an einem dieser Kohlenstoffatome durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei das dem exocyclischen Sticlsboffatom benachbarte Kohlenstoffatom der Alkylenkette mindestens ein Wasserstoffatom trägt, und deren pharmazeutisch geeigne-

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te Säureanlagerungssalze und optisch aktive. Isooi-sre .

Es jvurde gefunden, daJ- diese neuen Verbindungen die Blutgerinnung nemmen.

Aus Zweckmäßigkeitsgünden /.'erden die erfindungsgemaien Verbindungen sämtlich durch die allgemeine Formel I wiedergegeben und nach ihr bezeichnet. 3s ist jedoch beKannt, daß die Säureanlagerungssalze von Verbindungen dieser Art auch durch die, tautoaiere Form mit der allgemeinen Formel

H _A . βφ Anxon

II

dargestellt werden können. Diese 'xautomerie ist von R. Kwok und P. Pranc in J. Org. Chem. , 3d. 32, S, (1967) erläutert. Strukturen der allgemeinen Formel II könnten auch anders bezeichnet werden. In Lösung unter den Bedingungen der therapeutischen Anwendung hängt; der Anteil der beiden tautotneren Formen bzw. die Verschiebung der Ladung zwischen den beiden Stickstoffatoaen von zahlreichen Faktoren ab, einschließlich der Beschaffenheit der Substituenten, des ρΗ-7/ertes. des Mediums und dergl. Der Gleichgewichtszustand IaBt sich durch die allgemeine Formel

III

wiedergeben. In den obigen allgemeinen Formeln II und III

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haben η und Z die vorstehend angegebenen Beduetungen.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen lassen sich durch die allgemeine Formel

IV

darstellen, in der m eine ganze Zahl von 3 bis 7»

1
R ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mi⁴' 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist.

Als Beispiele für Z, d.h. einengeradkettigenoder verzweigten phenylsubstituierten zweiwertigen niederen Alkylenrest in den allgemeinen Formeln I bis III können der i-Phenyl-1,1-äthylen-, 1-Phenyl-1,2-äthylen-, 3 Phenyl-1,3-propylen-, 1-Phenyl-1,2-propylen-, 2-Phenyl-1,4-butylen- und J-Phenyl-I,5-pentylenrest genannt werden.

Als Beispiele für A in der allgemeinen Formel IV, d.h. einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Alkylenrest können der 1,1-Methylen-, 1,1-Äthylen- und 1.,2-Äthylenrest aufgeführt werden.

Beispiele für H in der allgemeinen Formel IV, d.h. einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und

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Isopropylrest.

Pharmazeutisch geeignete Säureanlanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit beliebigen annehmbaren anorganischen und organischen Säuren. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. die Chlorwasserstoffsäure, BiOmwasserttoffsäure, Schv/ef elsäure und Phosphor säur en. Geeignete organische Säuren sind z.B. Carbonsäuren, /ie die Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, lailchsäure , Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, .apfelsäure, vVeinsäure, zitronensäure , Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure und 2-Phenoxybenzoesäure oder Sulfonsäuren, wie die Methansulfcnsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:

Hexahydro-2- /. (ß-methyl-ß-phenylphenäthyl)-imino_7 azepin, 2- /(ß-lthyl-ß-phenylphenäthyl)-iinino_7 octahydroazocin-hydrochlorid-maleat, 2-£ (1 ,5-Diphenylpnetyl)-iminoj -octahydro-azonin, 2-[ (1,3-Diphenylpropyl)-iiainoJ-i>ipei'idiD-J-;; oro'.;-:.-omid, 2- (2,2-Diphenyläthy liinino ) -hexahydroazepin-hydrochlorid, 2-(3,3-Diphenylpropylimino)-hexahydroazepin.

2-(2,3-Diphenylpropylimino)-hexahydroazepin, Eexahydro-2- [_ (α -methyl-ß-phenylphenäthyl)-iminoI7 azepin-hydrochlorid, 2-(1,4-Diphenylbutyliüiino)-pyrrolidin, Hexahydro-2- ^ (ß-phenyl-ß-propylphenäthyl)-azepin-hydrochlorid, Hexahydro-2- £(ß-isopropyl-ßphenylphenäthyl)-iminoJJ-azepin-hydrochlorid, 2-( ^ -Phenylphenäthyliinino)-pyrrolidin-hydrochloridj

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2- l_ (ec -Methyl-ß-phenylphenylpropyl)-iminoJ -octahydroazepin, das saure Furnarat von 2- £(ß-Fhenyl^ fi-propylphenäthyl)-i:aino J -octa-hydroazocin und Hexahydro-2- £(*■-methyl-ß-phenyl-ß-propylphenäthyl)-imino_-7-azepin-hydrochlorid. ,

Die erfindungsgemäüen Verbindungen sowie ihre Säureanlagerungssalze und optisch aktiven Isomeren sind als Antikoagulationsfliittel brauchbar. Sie verhindern die Zusammenballung der Blutplättchen und hemmen dadurch die Blutkoagulation. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können allein oder in Form therapeutischer Zubereitungen für die orale oder parenterale Verabreichung an Menschen, Tiere und Säugetiere verabfolgt werden. Therapeutische Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und herkömmliche pharmazeutische Träger enthalten, können in i'inheitsdosierungsf ormen, z.B. in festen Verabreichungsformen, wie Tabletten und Kapseln,oder in Fora flüssiger Lösungen, Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung,oder in Forai flüssiger Lösungen, Suspensionen' und Emulsionen für die parenterale Verabreichung verabfolgt wer den. Zur Erzielung des gewünschten Effekts kann die Menge der verabreichten Verbindung über einen weiten Bereich variieren, nämlich von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten je Tag. üi jheitsdosierungsformen dieser Verbindungen können etwa 5 bis 500 mg des iffirkstoffs enthalten und z.B. 1 bis 4mal täglich verabreicht werden.

Zur Erläuterung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die prozentuale Hemmung der durch Adenosindiphosphat herbeigeführten Aggregation

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der Blutplättchen in me ns chi ich em Blutplasma, das reich an Blutplcittchen ist (PBP), durch die erfindungsgemäßeα Verbindungen in der Habelle I aufgeführt. Jede Verbindung wurde den PEt zugefügt und 20 Minuten bei 37° C inkubiert. Dann wurde die Zusamaienballung der ßlutplättchen ermittelt.

	Tabelle I	prozentuale
Verbindung des	Konzentration	Hemmung;
Beispiels	/ig/ml PRP	35
1	100	25
	30	91
2	100	27
	30	31
3	100	53
	30	95
5	100	24
	30	30
6	100

Die erfindungsgemäiien Verbindungen können durch Umsetzung eines Überschusses eines Lactimäthers der allgemeinen Formel

nied.

-O-(T CCH2)

mit einem r^jimären Amin der allgemeinen Formel

Z-IiE₂ ^VI

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ORIGINAL INSPECTED

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hergestellt werden, vergleiche hierzu JR.E. Benson und T.L. Gairns in J.Am.Chem.Soc., Bd. 70, S. 2115-8 (194-8). In diesen Formeln haben die Symbole η und Z die oben angegebene Bedeutung. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. «Venn ein Lösungsmittel verwendet wird, bevorzugt man einen niederen Alkohol. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol verwendet werden. Zu dem Reaktionsgemisch kann ein basischer oder saurer Katalysator, z.B. ein tertiäres Ainin oder Chlorwasserstoff gegeben werden. Im allgemeinen bevorzugt man für die-Umsetzung die Verwendung des Hydrochloridsalzes des Amins. Die Reaktionstemperatur kann -40° C bis 180 C betragen, bevorzugt wird eine Temperatur von etwa 15 bis 25° C. Die Reaktionszeit kann 1 Stunde bis etwa 60 Tage betragen und hängt von der Reaktionstemperatur, den verwendeten primären Amin und insbesondere vom Grad der sterischen Behinderung des.Amins ab, da sterisch stark behinderte Amine sehr langsam reagieren.

Die erfindungsgemäß ver endeten Lactimäther können nach bekannten Verfahren aus entsprechenden im Handel erhältlichen Lactamen hergestellt werdeji. Z.B durch Umsetzung eines entsprechenden Lactams mit Dimethylsulfat in jeinem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol bei der RückfluBtemperatur des Lösungslitneis ■ ü'.v. α«' y bir,- 4- Stunden, bis der entsprechende O-Methyllactimäther erhalten ist.

Die erfindungsgemäß verwendeten Diphenylalkylatnine können auf verschiedene >Veise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von Phenylmagnesiumhalogenid mit einem Nitril der Formel tf-CN und Reduktion des erhaltenen Ketimin-Komplexes in situ mit Lithium-

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aluminiumhydrid, oder durch Reduktion eines Nitrile der Formel

W-CH

mit z.B. Lithiumaluminiimhydrid. In jeder dieser Umsetzungen bedeutet iff einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der an einem dieser Kohlenstoffatome durch einen Phenylrest substituiert ist. JY entspricht somit Z minus einer iviethyleneinheit. Viele dieser Diphenylalkylamine sind im Handel erhältlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch unter Verwendung eines Komplexes eines entsprechenden Lactams der Formel

in der η die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Phosphoroxychlorid, Phosgen, Bortrifluoridätherat, Dimethylsulfat, Halogenwasserstoff oder einer Kombination aus zwei oder üehr dieser üeak— tionsmittel hergestellt werden. Man hat verschiedene Versuche unternommen, die Struktur dieser Komplexe zu formulieren. Eine dieser Formulierungen umfaßt das Iminohalogenid, d.h. 2-Chlor-4_}5,o,7-tetrahydro-5H-azepin. Jedoch konnte Keine dieser Formulierungen eindeutig nachgewiesen werden. Diese Umsetzung wurde von H. Bredereck untersucht und ist in einer Reihe von Artikeln in Chem. Berichte, 1955 - 1968, insbesondere im Bd. 94-1 S. 2276 (1961)

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und im Bd. 97, S. 1403 (19o4) beschrieben.Der gebildete Koaiplex vvird in einem, aromatischen Kohlenwasserstoff lösungsmittel, «vie Benzol, Toluol oder Xylol oder einem Alkylpolyhalo^enidlösungsmittel, v/ie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, lvlethylenchlorid, Dichloräthan oder Tetrachloräthylen mit einem geeigneten, vorliegend beschriebenen primären Atnin umgesetzt. Die Reaitionsteinperatur ist durch den Siedepunkt des Lösungsmittels beschränkt. In einigen Fällen ist es iu Abh in.ji^Iceit vom d-üi vaxvendeten Reaktionsteilnehmern jedoch vorteilhaft, die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlen auf 0 bis -40° C durchzuführen.

In ähnlicher tfeise kann die obige Umsetzung unter Verwendung bekannter Thiolactimäther_fwie von S-Methylthiocaprolactim^ H. Behringer und H. Meier, Ann., Bd.. 607, S. 73 - 91 (1957) J , oder unter Ver- ' wendung von Thiolactamen durchgeführt werden, wobei es im letzteren Fall vorteilhaft sein kann,

we
einen Katalysator,/Quecksilber- oder Silberoxid oder-cyanid zu verwenden!. J. Sautier und J. Renault, CR. Acad. Sei., Bd. 234 (1952)J .

Auch durch katalytisch^ Hydrierung eines entsprechenden Aminopyridinderivates können erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Pentaoiethylenimingruppe erhalten werden, vergleiche hierzu T. Grave, J. Am. Chem. Soc, Bd. 46, S. 1460 (1924), M. Friefelder u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 29, S. 3730 (1964) und L. Birkhofer, Ber., Bd. 75, S. 429 (1942).

Beispiel 1

2-(2₁2-Diphenyläthylimino)-faexahydroazepin-hydrochlorid

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Eine Mischung aus 10,8 g 2,2-Diphenyläthylsjninhydrochlorid und 15 ml O-iviethyleaprolactiiü so-«vie ausreichend absolutem Äthanol, um eine Aufs chi äcuauru; zu bilden, wurde unter Kühlen gerührt und dann zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Aufschlämmung wurde auf etwa -20° C gekühlt, der Feststoff gesammelt, an der Luft getrocknet und aus Methanol-Aceton mukristallisiert. F = 242 - 245,5°C.

Beispiel 2

2-(3>3-Diphenylpropylimino)-hexahydroazepixi-liydrociilorid

Diese Verbindung wurde nach dein allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der entsprechenden Menge 3,3-Diphenylpropylamin-hydrochlorid erhalten. F » 239,5 - 240,5° C.

Beispiel 3

2-(1₁2-Diphenyläthylimino)-hexahydroazepin-nydL-ochlorid

Zu 11,0 g 1,2-Diphenyläthylamin //urde so viel O-uetriylcaprolactim gegeben, daü eine Aufschlämmung mit einem Gesamtvolumen von 25 ml erhalten //urde. Dieses ü-emisch ließ man unter gelegentlichem Umrühren und unter Zugabe von etwa 20 ml absolutem Äthanol, uca die Aufschlämmung aufrechtzuarhalten, 5 Tage stehen. Dann wurde die Aufschlämmung auf -20° C gekühlt, der Feststoff gesam.iielt, getrocknet und aus iiiethanol-Aceton umkristallisiert. F = 292,5 - 294,5° C.

Beispiel 4

2 - f~( ß-Phenyl-"-i ro;ry L;.h3:i th.yl) -i.minoJ7 -piperidin hydrochlorid

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Sine Mischung aus 15 g (0,054-5 Mol) ß-Phenylß-propylphenäthylamin-hydrochlorid und 15 ml O-Methylvalerolactim wurde unter Kühlen geröhrt, bis das gesamte Amin gelöst war. Das Gemisch ließ man etwa 5 Tage bei Raumtemperatur stehen, worauf sich ein Peststoff bildete. Man gab ausreichend absolutes Äthanol zu, damit das Gemisch in Form einer Aufschlämmung gehalten wurde. Diese wurde sodann auf - 20°C gekühlt. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Methanol-Aceton umkristallisiert. F = 220,5 - 222° C.

Beispiel 5

Saures Fumarat von Octahydro-2- [_(ß-phenyl-ßpropylphenäth^l)-imino J -azocin

Eine Mischung aus 15 g (0,05^5 Hol) ß-Phenyl-ßpropylphenäthylamin-hydrochlorid xind 15 ml 0-Methylönantholactim wurde unter gelegentlichem Umrühren etwa 4 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei man ausreichend absolutes Äthanol zugab, um die Mischung in Form einer Aufschlämmung zu halten. Die Aufschlämmung wurde dann auf -20 C gekühlt, der Feststoff gesammelt, getrocknet, aus Methanol-Aceton umkristallisiert und in die freie Base umgewandelt. Die freie Base wurde darauf in das saure Fumarat übergeführt. F = 179 182° C.

Beispiel 6

Hexahydro-2- /, (* -methyl-ß-phenylphenäthyl)-iminoj azepin-hydrochlorid .

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(A) Eine Mischung aus 60 g 1 ,1-Diphenylaceton und 72 g Ammoniumf ortniat .vurde langεan auf 1c 5° G erhi^tzt und 6 Stunden bex dieser Temperatur gerührt, wobei man das Destillat saniLelto. Dann mirde rfassär zugefügt und das Gemisch aber Nacht stehengelassen. Die wässrige Phase, die einen überschu3 an AmmoniumformiaG enthielt, jurde abdekantiert und zu dem zurückgebliebenen ül wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf einem Dampfb^.d 3 *·~.±νζ^, Der Feststoff, der sich beim Kühlen abscnied, 7/urde gesammelt. Durch taschen .ait Benzol wurde nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt und der zurückbleibende Feststoff wurde aus Isopropanol um,-kristallisiert. Man erhielt 0C-i_vietii;7l--3-phenylphen~ äthylamin-hydrochlorid vom Scküielzpunkt 2ö1 283° C (Zers.)·

(B) Durch Verwendung der entsprechenden Menge

&-Methyl-ß-phenylphenäthylamin anstelle des 2,2-Diphenyläthylamin-hydrochlorids im allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 wurde nach 5-tägigem Stehen des Gemische bei Kaumtexaperatur das gewünschte Produkt erhalten. F = 291 - 292° C.

Beispiel 7

Hexahydro-2- 0(ß-phenyl-3-propylphenäthyl)-iminoJ - azepin-hydrochlorid

(A) Zu 16, 1 g „(0,425 Mol) Lithiumalu'ainiurihydrid unter 2,5 1 v/asserfreiem ^.-ther wurde 11 tropfen.vwise innerhalb von 1,5 Stunden 100 g (0,425 NoI) -2,2-Diphenylvaleronitril gegeben. Das Gemisch ./urde unter Rühren über i^aciit unter iiäckfIu . erhitzt. Das

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überschüssige Reaktionsmittel wurde im Lauf von mehreren Stunden durch sorgfältige Zugabe von 16,1 ml Wasser, 16,1 ml 1>%iger NaOh und 48,3 ml vVasser zersetzt. Die entstandene Fallung aus anorganischem Material wurde abfiltriert. Das Produkt wurde aus dem Filtrat mit 2nHCl extrahiert, die wässrige Phase mit 2nNaOH alkalisch gemacht und das Produkt in Äther extrahiert und über ifapSCL getrocknet. Das Hydrochlorid des ß-Phenylß-propylphenäthylamins wurde durch Einleiten von gasförmigem HCl ausgefüllt und zweimal aus Isopropanol-V/asser umkristallisiert.'Man erhielt 68,ö g (59 °/o) ß-Phenyl-ii-propylphenäthylamin vom Schmelzpunkt 208 - 210° C.

(B) Durch Verwendung der entsprechenden Menge ii-Phenyl-fi-propylphenäthylaiain-hydrochlorid anstelle von 2,2-Diphenyläthylamin-hydrochlorid im allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhielt man nach etwa 3-tägigera. Stehen des Gemische bei Raumtemperatur das gewünschte Produkt. F = 238 - 24-0° C.

Beispiel 8

2- l_(P^ ,ß-Dimethyl-ß-phenylphenäthyl)-imino J -hexahydroazepin-hydrochlorid

Diese Verbindung erhielt man nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 bei Verwendung einer entsprechenden Menge Ot ,ß-Dimethyl-ß-phenylphenäthylaminhydrochlorid und 24*ägigem Stehen des Geuiischs bei rtaumtemperatur. F = 2^2 - 254° C (Zers.)·

Beispiel 9

Die Verwendung entsprechender Mengen ß-Methyl-ß-

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phenylphenäthyläiüin-hycirochlorid, U-^'Giiyl-flf-^heiiylphenäthylamin-hydrochloi'id und 1 ,5-^iphen^l'ojntylauiin-hydrochlorin u. allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 ergab:

Hexahydro-2- £ (Β-iüethyl-..-^iienylpnenrJ.tnyl)- iuiiiioj azepin-hydrochlorid

2- L (ä-Athyl-öC-phenylpiaejmthyl)-iiiiinoJ7 -hexahydroazepin-hydrochlorid,

2-(1,5-Diphenylpentyliiiaino)-h.exah,ydr ο azepin-hydrochlorid.

Beispiel 10

2- \j[(⁰⁽ -Methyl-ß-phenyl-2-propyl)-phenatixylj -ijiin hexahydroazepin-hydroChlorid

Diese Verbindung erhielt :aan durch Ver^endun^ einer entsprechenden Menge <X -iviebhyl-^-phej.ryl-f.-proT-jyl äthylamin-hydrochlorid im allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 und Stehenlassen des G-emischs bei Eauoitemperatur.

Beispiel 11

Nachfolgend ist ein Beispiel für eine Tablettenzusammensetzung aufgeführt:

,je Tablette

(a) Hexahydro-2-(2,2-diphenylathyl-

imino)-azepin-hydrochlorid 100,0 ng

(b) ffeizenstärke 1i?,0 ig

(c) Lactose 33>5 Jig

(d) Magnesiumstearat 1,5 ®£

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Ein Teil der tfeizenstärke wird zur Herstellung einer granulierten Stärkepaste verwendet, die zusammen mit dem Rest der tfeizenstärke und der Lactose granuliert, gesiebt und mit dem «wirksamen Bestandteil, d.h., (a), und dem Magnesiumstearat vermischt wird. Die Mischung wird zu Tabletten aiit einem Gewicht von jeweils 150 rag verpreßt.

Beispiel 12

Die nachfolgende Zusammensetzung erläutert eine Füllung für harte Gektinkapseln:

je Kapsel -

(a) Hexahydro-2-(1,2-diphenyläthylimino)-azepin-hydrochlorid 200,0 mg

(b) Talkum · 35,0 mg

Die trockenen Pulver (a) und (b) werden durch ein feinmaschiges Sieb geführt und gut'gemischt. Das Pulver wird dann mit einem itfettofüllgewicht von 235 mg je Kapsel in harte Gelatinkapseln der iir. eingeführt.

Beispiel 1$

]Sin Beispiel für eine parenteral injizierbare Zusammensetzung, wobei die kengen auf Gewicht zu Volumen Basis angegeben sind, ist nachfolgend aufgeführt.

(a) 2- /(S-i-henyl-ß-propylphenäthyl)-

imino_J -pipex-idin-hydrochlorid 100,0 mg

(b) lfe.t -i".-v-;Morid nach Bedarf

(c) Injektionsvasser zum Auffülle·! auf 10,0 ml

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Tie /jUüa ii-iiensetzun_;; ./ir-d a.-.."urcii i:.-;-i.'vest...-llt, dai.· .nan den ^ix'Kaaaen bestandteil, CL. (a) uai ..usreiciiend I'iatriuiaciiloi'id, Ul die L"/sunr isotoniscii zu '[i-.'.chen, in In,je-ctions.va&ser lost. Diase ^a&a.iiienyetzun^ it a an für LIenrfaca- oc'er .^ia^elcOsxe
formen ve rwend e b werden.

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Claims

Patentansprüche

in der η eine ganze Zahl von ~j> bis 7 und Z einen geradkettigen oder verzweigten zweiv/ertiyen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darsbellt, der an einem dieser Kohlenstoffatome durch einen Phenylrest substituiert ist, wobei das de>n exocyclischen Stickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom der Alkylenkette mindestens ein Wasserstoffatom trägt, und deren pharmazeutisch geeignete Säureanla^erungssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch Λ mit der allgemeinen Formel

CH₂)

in der m eine ganze Zahl von 3 bis 7, R ein .Vas-Sörstoffatom oder ein geradkettiger oder verzveägter niederer Alkylrest mit Λ "bis 3 Kohlenstoffatomen und Δ ein geradkettiger ode.· verzweigter Ali.ylenrest mit 1 bis 2 Kohlenetoff atomen ist, und deren pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze.

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3· Verbindung nach Anspruch 2, in der ji = 5 ist.

4. 2- £(ß-Phenyl-ii-propylphenj^:tliyl)-ijuino^7-pipei\idin und dessen pharmazeutisch geeignete cäureanlagerungssalze.

5· 2-^ (ß-Phenyl-ß-xDropylphen^i;iiyl)-inino_7 -octahydroazocin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureanlagerungssalze .

6. Hexahydro-2-(2 ,2-diphenylitiiyli.uino)-azepin und dessen pharmazeubisch geeignete SäureanliP-^erun^ssalze.

7· Hexahydro-2-(5 ,3-diphenylpropyli ;iino)-azepin und dessen pharmazeutisch geeignete S'äurearilarerungssalze.

8. Hexahydro-2- /_ (<X -iiiethyl-i-pnenylphenitJiyl)-i'jiinojf azepin und dessen pharmazeutisch geeignete Sä.ireanlagerungssalze.

9. Hexahydro-2-/. (£-phenyl-ii-propylphenatiiyl)-i:iiino J -azepin und dessen pharmazeutisch geeignete .Säureanlagerungssalze.

10. 2- L(<* ,ß-Diaiethyl--i-i>henylph.enäthyl)-i,iinoJ hexahydroazepin und dessen pharmazeutisch geeignete Saureanlagerungssalze.

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- itf -

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11. Therapeutische Zubereitung, gei-cenazoicmiat

durch einen üehalt an einer oder iehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 10, and übliche Stoffe.

Für

Hicharäson-kerrell Inc. York, N.Y., V.3t.A.

(Dr.W.Beil)

Rechtsanwalt

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