HU193552B - Process for preparing new derivatives of omega-mercapto-propionic acid amide and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing new derivatives of omega-mercapto-propionic acid amide and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU193552B
HU193552B HU84482A HU48284A HU193552B HU 193552 B HU193552 B HU 193552B HU 84482 A HU84482 A HU 84482A HU 48284 A HU48284 A HU 48284A HU 193552 B HU193552 B HU 193552B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
radical
formula
carbon atoms
alkyl
radicals
Prior art date
Application number
HU84482A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Vevert
Francoise Delevalle
Roger Deraedt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU193552B publication Critical patent/HU193552B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, ω-merkapto-propionsav-amidok és homológjaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületeket, valamint savaddíciós vagy bázisokkal alkotott sóik előállítására — ahol az (I) képletben R, jelentése hidrogénatom vagy -C (=0) -R’) csoport, ahol R’, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 2-tiazolíl-, 4,5-dihidro-2-tiazoliI-, piridil-, 2-benzimidazolil-, 2-benztiazolil-csoport vagy adott esetben egy vagy két,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-csoporttal, halogénatommal, (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil-metil-, Fenil-(1 -4 szénatomos alkoxi) -csoporttal vagy -NXX’ csoporttal — amelyben X és X' azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — helyettesített fenilcsoport — azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R3 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált feniicsoporttól eltérő, és ha R2 jelentése metilcsoport, akkor R3 jelentése karboxi-metil-csoporttal szubsz tituált fenilcsoporttól eltérő.
A találmány különösen az (1) képletű vegyületek körébe tartozó olyan (Γ) általános képletű vegyületek,valamint savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, ahol —
R,, R2 jelentése a fentiekben meghatározott:
és
R’3 jelentése 2-tiazolil-, 4,5-dihidro-2-1iazolil-, piridil-, vagy 2-benzimidazolilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal vagy -NXX’ csoporttal — amelyben X és X’ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén atom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — szubsztituált fenilcsoport — azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R’3 sem szubsztituált, sem szubsztituálatlan fenilcsoportot nem jelenthet.
Ha R, jelentése -C (=0) -R’, csoport, akkor
R’, előnyös jelentése metil- vagy etilcsoport.
Ha R2 alkilcsoport, akkor előnyösen metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, η-pentil-, izopropil-, vagy izobutilcsoportot jelent.
Ha R2 fenil-alkil-csoport, akkor jelentése előnyösen benzil- vagy fenil-etil-csoport.
Ha R3 vagy R’3 valamilyen szubsztituált fenilcsoport, akkor ez előnyösen egy vagy két hidroxil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, amino-, dimetil-amino-, karboxi-metil-, (alkoxi-karbonil)-metil- vagy benzil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent.
A savaddíciós sók savkomponense ásványi vagy szerves sav lehet, így például sósav, brómhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, alkánszulfonsavak — így például metán- vagy etánszulfonsav-, aril- szulfonsavak — így például benzol- és p-toluolszulíonsav — valamint arii-karbonsavak.
A találmány elsősorban azoknak az (I) képletű vegyületeknek, valamint azok savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport.
A találmány még különösebben azoknak az (1) képletű vegyületeknek, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik, ahol R2 jelentése hidrogéntől eltérő, és különösen benzilcsoport; és egész különösen azoknak az (1) vegyületeknek, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik, ahol R3 jelentése adott esetben egy vagy két klóratommal vagy egy vagy két metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy egy piriddcsoport.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű savat — ahol R’,, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — vágy e sav valamilyen funkciós származékát egy (Hl) általános képletű aminnal — ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk, adott esetben az így kapott (I) képletű vegyületet — ahol R, jelentése -C(=0 -R’, csoport, Ra és R3 jelentése a fentiekben meghatározott hidrolizáljuk, és kívánt esetben εζ így nyert (1, képletű vegyületet — ahol R, jelentése hidrogénatom — egy savval valamilyen savaddíciós sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű savak előnyösen alkalmazható funkciós származékai a savkloritíok.
A (II) általános képletű savakat a (III) általános képletű aminokkal valamilyen oldószer — például éter, tetrahidrofurán, valamilyen klórozott oldószer, előnyösen díklór-metán, 1,2-diklór-etán, kloroform vagy széntetrak'orid, vagy valamilyen keton, például aceton vagy metil-etil-keton — jelenlétében reagálhatjuk.
Az (1) képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdon-2193552
Ságokkal rendelkeznek: elsősorban enkefalináz-gátló és igen kedvező fájdalomcsillapító hatásaikkal tűnnek ki.
Az enkefalináz egy dipeptidil-karboxi-peptidáz enzim, amely a metionin- és leucin-enkefalint a harmadik és negyedik aminosav között specifikusan hidrolizálja, és így egy tirozil-glicil-glicin (Tyr-Gly-Gly) tripeptidet tesz szabaddá [Swerts, J. P. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol. 57, 279 (1979)].
Az enkefalináz tehát az enkefalinok, azaz az opiátreceptorok természetes, endogén ligandumainak fiziológiai lebontásában közvetlenül részt vesz. A találmány szerinti vegyületek — amelyek az enkefalinok fiziológiai lebomlását fékezik — ennek következtében a szervezetnek a fájdalommal szemben fellépő, védekező reakcióit serkentik (stimulálják).
Ezek a tulajdonságok indokolttá teszik az (I) képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból alkalmas savakkal alkotott sóinak gyógyszerként való alkalmazását.
A találmány szerinti hatóanyagok közül különösen figyelemre méltók a következők:
— a- (Merkapto-metil) - (N-fenil) -fenil-propionsav-amid;
— S- [3-Oxo-3- (fenil-amino)-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát;
— a-(Merkapto-metil) -N- (3-metoxi-fenil) -fenil-propionsav-amid;
— a- (Merkapto-metil)-N- (4-metoxi-fenil) -fenil-propionsav-amid;
és — a - (Merkapto-metil)-N- (4-piridil) -fenil-propionsav-amid, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sói.
A találmány szerinti hatóanyagok izom-, izületi, ideg-, reumás, fog-, migrénes és övsömör okozta fájdalmak enyhítésére, elsősorban artrózis és lumbago fájdalmas tüneteinek kezelésére, továbbá fertőzéses és lázas állapotok kiegészítő kezelésére alkalmasak.
Az (I) képletű vegyületekből, valamint azok savakkal alkotott sóiból azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények állíthatók elő.
Ezek a gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális úton adagolhatok; továbbá a bőrön és a nyálkahártyákon helyi kezeléssel is alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és a modern embergyógyászatban alkalmazott gyógyszerformákká — például egyszerű vagy cukorbevonatos tablettákká, kapszulákká, granulumokká, végbélkúpokká, injekciós készítményekké, kenőcsökké, krémekké, gélekké és aeroszol készítményekké — alakíthatók. Ezek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A hatóanyag a gyógyszerkészítésben szokásos hígító- és vivőanyagokkal keverhetők; ilyenek például a talkum, gumiarábikum laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes vivöanyagok, növényi vagy állati eredetű, zsírszerű anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és tartósítószerek.
Az adagolás kiviteli módja az adagolás útjától, a kezelni kívánt kóros állapottól és a kezelni kívánt egyéntől függ. Felnőtt egyén esetében szájon keresztül történő adagolás során 20 mg-tól 2 g-ig terjedő mennyiségben alkalmazzuk a hatóanyagot.
Egyes (II) képletű kiinduló anyagokat Ondetti és munkatársai a 4 053 651 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölnek. Az e leírásban nem szereplő (II) képletű anyagok a jelen leírásban megadott módszerekkel előállíthatok.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
S- [3-OXO-3- (fenil-aminő) -2-(fenil-metil) -propil]-etán-tioát előállítása
Á) lépés a-(Acetil-tio-metil) -fenil-propionil-klorid előállítása
1,21 g α-benzil-akrilsavat [e vegyület
C. Mannich és munkatársai (Chem. Bér. 57B, 1116 (1924)] módszerével állítható elő] 0,8 g tioecetsavban oldva 1 órán át argonatmoszférában, szobahőmérsékleten tartunk, majd 1 órán át 100°C hőmérsékleten hevítjük, utána a tioecetsav feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0°C-on 1,8 g tionil-kloridot csepegtetünk. Az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap a tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz 50 ml benzolt adunk, ezt is lepároljuk vákuumban, és az olajszerű maradékot desztilláljuk. így 1,87 g A) lépés cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 0,01 torr nyomáson 150°C.
B) lépés
S- [3-Oxo-3- (fenil-amino)-2- (fenil-metil) -propil]etán-tioát előállítása
4,2 g anilin 250 ml diklór-metánnal készült oldatát argonatmoszférában,-35°C hőmérsékleten 16 g A) lépésben készült savklorid és 250 ml diklór-metán elegyéhez adagoljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött anilin hidrokloridot kiszűrjük, a szürletet 0,1 n sósavoldattal, majd vízzel (semleges kémhatásig) mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott nyers termékhez, melynek súlya 21 g, 100 ml pentánt és 50 ml étert adunk. A kapott terméket elkülönítjük, vákuumban megszárítjuk. így 16 g hozammal jutunk a B) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékéhez, op.: 11O°C.
2. példa a- (Merkapto-metil) - (N-fenil) -fenil-propionsav-amid előállítása.
g 1. példa szerint készült vegyület 100 ml metanollal készült oldatához argonatmoszfé3
-3193552 rában, 5-10°C hőmérsékleten 20 ml 1 n nátronlúgot adunk, majd az elegyet 7,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána a metanolt vákuumban eltávolítjuk. Szűrés után az oldatot 1 n sósavoldattal savanyítjuk, s diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott 3,5 g olajszerü terméket szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluátáshoz éter és pentán 1:1 arányú elegyét használjuk. így 2,8 g nyers terméket kapunk, amelyet pentánnal alaposan átdolgozunk, szűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 2,4 g hozammal kapjuk a 2. példa cím szerinti termékét, op.: 70°C.
3. példa
S- [3- (4-Klór-feniI-amino) -3-oxo-2-(feil-metil) -propil] etán-tioát előállítása
8,05 g 4-klór-anilin és 150 ml diklór-metán oldatát 8 g 1. példa A) lépése szerint készült termék 100 ml diklór-metánnal készült oldatához csepegtetjük argonatmoszférában, keverés közben,-35°C hőmérsékleten. Ezután a hőmérsékletet 20°C-ra növeljük, és ezen a hőmérsékleten 64 órán át kevertetjük, utána a képződött kristályos 4-klór-anilin hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet előbb 0,1 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószereket eltávolítjuk, és az így kapott 10,6 g nyers terméket 150 ml 1:2 arányú pentán-éter eleggyel alaposan átdolgozzuk. A szűréssel kapott terméket vákuumban megszárítva 6,9 g hozammal jutunk a 3. példa cím szerinti termékéhez, op.: I30°C.
4. példa a- (Merkapto-metilj- [N-(4-klör-fenil) ] -fenil-propionsav-amid előállítása 11,2 g 3. példa szerint készült termék
300 ml metanollal készült oldatához 5°C hőmérsékleten, argonatmoszférában 30 perc alatt 33 ml 1 n nátronlúgot adagolunk, majd az elegyet 2 órán át 15°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a hőmérsékletet 2°C-ra csökkentjük, és a pH értékét 1 n sósavoldattal közömbösre állítjuk. Hozzáadunk 200 ml jeges vizet, a kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 8,9 g nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyét használjuk, így 6,4 g terméket kapunk, amelyet pentánnal alaposan átdolgozva, szűrve és vákuumban szárítva 6,2 g hozammal jutunk a 4. példa cím szerinti termékéhez, op.: 142°C.
Az 1. és 2., illetve 3. és 4. példákban megadott módon eljárva az a-(acetil-tio-metil)-fenil-propionil-kloridot megfelelő aminna1 reagáltatva, majd az így kapott terméket híd rolizálva a következő vegyületeket állítottuk elő:
5. példa
S- {3- (3,4-Dimetoxi-fenil) -arnino-3-oxo-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát Kiindulási anyagként 3,4-dimetoxi-anilír;t használunk.
6. példa a- (Merkapto-metilj- [N- (3,4-dimetoxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
7. példa
S- [3-(2-Benztiazolil-amino)-3-oxo-2-(fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 2-amino-benztiazolt használunk.
8. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (2-benztiazolil) ] -fenil-propionsav-amid
9. példa
S- (3-(2-Amino-fenil-amino)-3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 2-amino-anilint használunk.
10. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (2-amino-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
11. példa
S- [3- (3-Amino-fenil-amino)-3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-amino-anilint használunk.
12. példa a- (Merkapto-metil) - [N - (3-amino-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
13. példa
S- [3- (4-Amino-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 4-amino-anilint használunk.
14. példa a-(Merkapto-metil) - [N- (4-amino-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
15. példa
S- [3- (3-DimetiI-amino-fenil-amino)-3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-dimetil-amino-anilint használunk.
16. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (3-dimetíl-amino-feni!)] -fenil-propionsav-amid
17. példa
S- [3- (4-Dimetil-amino-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 4-dímetil-amino-anilint használunk.
18. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (4-dimetil-amino-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
19. példa
S- [3- (2-Hidroxi-fenil-amino)-3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
-4193552
Kiindulási anyagként 2-hidroxi-anilint használunk.
20. példa a-(Merkapto-metil) - [N- (2-hidroxi-fen il) ] -fenil-propionsav-amid
21. példa
S- [3- (2,6-Dimetil-fenil-a minő) -3-oxo-2- (feníl-meti 1)-propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 2,6-dimetiI-anilint használunk.
22. példa a- (Merkapto-metil) - [N - (2,6-dimetil-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
23. példa
S- [3- (4-Hidroxi-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 4-hidroxi-anilint használunk.
24. példa a- (Merkapto-metil)- [N- (4-hidroxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
25. példa
S- [3-(3-Hidroxi-fenil-amino)-3-oxo-2- (íenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-hidroxi-anilint használunk.
26. példa a-(Merkapto-metil) - [N- (3-hidroxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
27. példa
S- [3- (2-Klór-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 2-klór-anilint használunk.
28. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (2-klór-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
29. példa
S- [3- (4-Piridil-amino)-3-oxo-2-(fenil-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 4-amino-piridint használunk.
30. példa a-(Merkapto-metil) - [N- (4-piridil) ] -feni 1-propionsav-amid és hidrokloridja
31. példa
S- [3- (3-Klór-fenil-amino) -3-oxo-2- (fení 1 -metil-)-propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-klór-anilint használunk.
32. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (3-kIór-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
33. példa
S- [3- (2-Tiazolil-amino) - 3-ΟΧΟ-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát Kiindulási anyagként 2-amino-tiazolt használuk.
34. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (2-tiazolH) ] - fenil -propionsav-amid
35. példa
S- [3- (4-Metoxi-fenil-amino)-3-oxo-2- (fenif-metil) -propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 4-metoxi-anilint használunk.
36. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (4-metoxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
37. példa
S- [3- (3-Metoxi-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil) -propill etán-tioát Kiindulási anyagként 3-metoxi-anilint használunk.
38. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (3-metoxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
39. példa
S- [3- (2-Metoxi-fenil-amino) -3-oxo-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát Kiindulási anyagként 2-metoxi-anilint használunk.
40. példa a- (Merkapto-metil) - [N- (2-metoxi-fenil) ] -fenil-propionsav-amid
41. példa
S- [3- (3-Piridil-amino) -3-OXO-2- (fenil-metil)-propil ] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-amino-piridint használunk.
42. példa a-(Merkapto-metil) - [N- (3-piridil)] -fenil-propionsav-amid és metánszulfonátja
43. példa
S-{3- [4-(Metoxi-karbonil) -metil-fenil-aminő] -3-OXÓ-2- (fenil-metil) -propil) etán-tioát Kiindulási anyagként 4-(metoxi-karbonil) -metil-anilint használunk.
44. példa a- (Merkapto-metil) -(N- [4- (metoxi-karbonil) -meti 1 -feni 1 ] )-fenil-propionsav-amid
45. példa
S- [3-(ÍH-Benzimidazol-2-il-amino)-3-oxo-2- (fenil-metil) -propil] etán-tioát Kiindulási anyagként 2-amino-benzimidazolt használunk.
-5193552
46. példa a- (Merkapto-metil) - [Ν- (1 H-benzimidazol-2-il) ] -fénil-propionsav-amid metánszulfonát
47. példa
S- [3-(4,5-Dihidro-2-tiazoliI-amino) -3-oxo2-(fenil-metil)-propil] etán-tioát Kiindulási anyagként 2-amino-4,5-dihidro-tiazolt használunk.
48. példa
S- [3- (3-Benzil-oxi-fenil-amino) -3-oxo-propil] etán-tioát
Kiindulási anyagként 3-(fenil-metoxi)-anilint és 3-acetil-tio-propionsavat használunk.
49. példa
- (Merkapto-metil) - [N-(3-benzi 1-oxi-fenil) ] -acetamid
50. példa
S- (3-Fenil-amino-3-oxo-2-metil -propil) etán-tioát
Táblázat
Kiindulási anyagként anilint és 3- (acetil-tio)-2-metil-propionsavat (Skeldon N., Lewis: J. Hét. Chem. 4, 571 (1971)) használunk.
51. példa
2- (Merkapto-metil) - (N-fenil-) -propionsav-amid
52. példa
S- [3-Amino-3-oxo-2- (fenil-metil)-propil] etán-tioát
Kiindulási aminként ammóniát használunk.
53. példa a-(Merkapto-metil)-fenil-propionsav-amid,
Az alábbi Táblázatban bemutatjuk az 5.-53. példák vegyületeinek szubsztituenseit, előállításuk főbb körülményeit és fizikai állandóit.
A példa sorszáma Rr r2 r3 Oldószer, ill. hidrolízis Hőmér- séklet °C op °C
5 acetil- benzil- 3,4-dímetoxi-fenil díklór- -metán 0 102
6 H- benzil- 3,4-dime toxi-fenil- 2. példa szerint 0 131
7 acetil- benzil- 2-benzo~tiazo- líl- diklór- -metán 0 50
8 H- benzil- 2-benzo-tiazo- lil- 2. példa szerint 0 149
9 acetil- benzil- 2-amino-fenil- diklór- -metán 0 119
10 H- benzil- 2-amirto-f enil- 2. példa szerint 0 136
11 acetil- benzil- 3-amino-fenil- díklór- -metán 0 97
12 H- benzil- 3-amino-fenil- 2. példa szerint 0 122
13 acetil- benzil- 4-amino-fenil- diklór- -metán -10 128
14 H- benzil- 4-amino-fenil- 2. példa szerint -5 138
15 acetil- benzil- 3-/diir,et il-amino/-fenil- diklór- -metán 0 120
16 H- benzil- 3-/di-metil-amino/~fenil- 2. példa szerint 0 98
17 acetil- benzil- 4-/dinetil-amino/-fenil- diklór- -metán 0 115
18 H~ benzil- 4-/diraetil-amino/-f enil- 2. példa szerint 0 124
19 acetil- benzil- 2-hidroxi-fenil- metil- -etil-ke- ton -5 88
20 H- benzil- 2-hidroxi-fenil- 2. példa szerint 0 84
-6193552
11 /A Táblázat 12 folytatása/
A példa sorszáma Rí r2 Oldószer, HőmérR3 ill. hid- séklet rolizis °C
21 acetil- benzil- 2,6-dimetil-fεηΐΐ- diklór- -metán 0 120
22 H- benzil- 2,6-dimetil-fenil- 2. példa szerint 0 160
23 acetil- benzil- 4-hidroxi-fenil- metil- -etil-ke- ton -5 120
24 H- benzil- 4-hidroxi-fenil- 2. példa szerint 0 50
25 acetil- benzil- 3-hidroxi-fenil- kloroform 0 102
26 H- benzil- 3-hidroxi-fenil- 2. példa szerint 0 167-168
27 acetil- benzil- 2-klór-fenil- diklór- -metán 0 100
28 H- benzil- 2-klór-fenil- 2. példa példa 0 83
29 acetil- benzil- 4-piridil- tetrahid- furán 0 <50
30 H- benzil- 4-piridil- /hidroklorid/- 2. példa szerint /éteres sósavval/ 0 167
31 acetil- benzil- 3-klór-fenil- diklór- -metán 0 113
32 H- benzil- 3-klór-fenil- 2. példa szerint 0 121
33 acetil- benzil- 2-tiazoLil- diklór- -metán 0 103
34 H- benzil- 2-tiazoLil- 2. példa szerint 0 90
35 acetil- benzil- 4-metoxi-fenil- diklór- -metán 0 118
36 H- benzil- 4-metox L-fenil- 2. példa szerint 0 115
37 acetil- benzil- 3-metoxi-fenil- diklór- -metán 0 115
38 H- benzil- 3-metoxi-fenil- 2. példa szerint 0 72-73
39 acetil- benzil- 2-metoxi-fenil- diklór- -metán 0 barna ólai, Rf = 0,4 (benzol és etil-acetát 70:30 tf.elegye
40 H- benzil- 2-metoxi-fenil- 2. példa szerint -5 -50
41 acetil- benzil- 3-pirid il- diklór- -metán 0 124-125
42 H- benzil- 3-piridLl- és metán-szulfonát ja 2. példa szerint éteres metán- 0 -5 103-104 /bázis/ 146 /me-
-7193552
13 Táblázat (folytatás) 14
A példa sorszáma Rí r2 Rs Oldószer, ill. hidrolízis Hőmér- séklet °C op. °C
szulfon- sav tánszul- fonát/
43 acetil- benzil- 4-/metoxi-karbonil/-metil-fenil- diklórmetán + + 4-me- til-mor- fo'lin -10 94
44 H- benzil- 4-/metoxi-karbonil/-metil-fenil- 2. példa szerint 0 98
45 acetil- benzil- 2-benzimidazo- lil- tetra- hidro- furán 0 70-75
46 H- benzil- 2-benzimidazclil-/metánszulfonát/ 2. példa szerint /éteres metán- szulfon- sav/ -9 142
47 acetil- benzil- 4,5-dihidro-2-tiazolil- diklór- -metán -10 114
48 acetil- H- 3-/benzil-oxi/-fenil- diklór- -metán -7 87
49 H- 11- 3-/benzil-oxi/-fenil- 2. példa szerint -10 99
50 acetil- metil- fenil- diklór- -metán -10 106
51 H- metil- fenil- 2. példa szerint 0 100
52 acetil- benzil- H- diklór- -metán 0 78
53 H- benzil- H- 2. példa szerint 0 69
A 43. példában előállított vegyület kiinduló anyagát a következőképpen állítjuk elő.
(4-Amino-fenil)-ecetsav-metilészter hidroklorid előállítása
25,56 g (4-amino-fenil)-ecetsav és 200 ml 50 metanol elegyébe hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd 1 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, és utána a hőmérsékletet 20°C-ra csökkeni hagyjuk, az oldószert 45°C hőmérsékleten eltávolítjuk, és a maradékot éterrel 55 alaposan átdolgozzuk. A csapadék szűrése és szárítása után 32,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 165°C.
54. példa θθ
Tablettákat a következő módon állítunk elő:
Az 1. példában leírt vegyület 50 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 350 mg-ra (Vivőanyag: laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum). 65
S
55. példa
Tablettákat a következő módon állítunk elő:
A 2. példában leírt vegyület 200 mg Vivőanyag, amennyi szükséges 350 mg-ra (Vívőanyag: laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum)
56. példa
Tablettákat a következő módon állítunk elő:
A 38. példában leírt vegyület 50 mg
Vívőanyag, amennyi szükséges 350 mg-ra (Vívőanyag: laktóz, keményítő,.magnézium-sztearát, talkum).
A BIOLÓGIAI HATÁSOK VIZSGÁLATA
l.Az enkefalináz aktivitásának és a hatóanyagok gátló hatásának meghatározása
-8193552
Az enkefalináz hatását patkány striatum-ából készített membránfrakcióban határoztuk meg.
A striatumot jéggel hűtve eltávolítjuk, és 7,4 pH-értékű, husszoros térfogatú 0,05 mólos TRIS-pufferoldatban homogenizáljuk. Ezután 1000 g sebességgel centrifugálunk, majd a megfelelő frakciót két, egyenként 10 percig tartó, 20000 g sebességű centrifugálással kapjuk. A centrifugakalapácsot TRIS-pufferban szuszpendáljuk, és 4°C hőmérsékleten tartjuk. A fehérjék kiértékelését a Comassie-kék módszerrel végezzük.
percen ál tartó 25°C hőmérsékletű előinkubálás után a fehérjéknek egy a likvot részét 15 percig 25°C hőmérsékleten, 20 nanomól, előzőleg tisztított olyan leucin-enkefalin jelenlétében, amely az első aminosavkomponensén triciummal jelezve van, továbbá 1 millimól puromicin és a vizsgálandó anyag jelenlétében TRIS-pufferoldatban inkubáljuk. A hidrolízist 0,2 n sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, és az inkubált terméket 15 percen át tartó 95°C hőmérsékleten végzett hevítéssel fehérjementesítjük. Ilyen körülmények között a reakció előrehaladása lineáris.
A hidrolízis következtében keletkezett, triciált metabolitokat az enkefalintól porapak-Q oszlopon végzett kromatográfiával elkülönítjük; a metabolitokat TRIS-pufferoldattal eluáljuk, ekkor az enkefalin az oszlopon marad, és ezt követően etanollal eluálva összegyűjtjük.
A különböző, találmány szerinti vegyületek hatását az alábbi Táblázatban az 50%-os gátlást előidéző koncentrációval jellemeztük.
EREDMÉNYEK;
Az alábbi példákban Az enkefalináz gátlása:
előállított vegyületek IC50 érték 106 mól-ban kifejezve
I Tö
2 1
3 1
4 1
30 0.1
36 0.05
38 0.06
2. A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata gyulladásos szöveteken
E vizsgálat céljára a módosított Randall-Selitto eljárást alkalmaztuk [Randall, L. O. és Selitto, J. J.: „Eljárás a fájdalomcsillapító hatás mérésére gyulladásos szöveten”; Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)].
E módszer abban áll, hogy a fájdalomcsillapító hatást olyan patkányon vizsgáljuk, amelynek a fájdalommal szemben való érzékenységi küszöbét egy gyulladásos folyamat lecsökkenti.
A gyulladást úgy idézzük elő, hogy carrageenint 0,25 mg/talp mennyiségben a patkány hátsó talpának plantáris részébe fecskendezzük. A fájdalomérzést úgy idézzük elő, hogy mechanikus nyomást gyakorolunk a patkány talpának hátsó részére, és ezt a nyomást analgeziméter segítségével fokozatosan növeljük.
A fájdalomküszöböt azzal a nyomásértékkel mérjük, amely szükséges ahhoz, hogy ennek hatására az állat a talpát elrántsa, vagy hangot adjon.
A vizsgálandó anyagot orálisan, a carrageenin befecskendezése után 4 órával adagoljuk, és a fájdalomküszöb kiértékelését először közvetlenül a carrageenin befecskendezése előtt, majd a kezelés után egy órával végezzük.
EREDMÉNYEK:
Az alábbi példákban DA (fájdalomcsillapító
előállított vegyületek dózis) orálisan, mg/kg-
bán
1 20
2 4
4 50
30 4 < DA< 20

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol az (I) képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy -C( = O)-R’, csoport, ahol R’, jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport fenil-f 1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 2-tiazolil-, 4,5-dihidro-2-tiazolil-, piridi 1-, 2-benzimidazolil-, 2-benztiazolilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, (1-4 szénatomos alkoxi) -karbonil-metil-, fenil- (1-4 -szénatomos alkoxi)-csoporttal vagy -NXX’ csoporttal — amelyben X és X’ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — helyettesített fenilcsoport — valamint az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R3 jelentése szubsztituálatlan, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoporttól, eltérő és ha R2 jelentése metilcsoport, akkor R3 jelenté> se (karboxi-metil)-csoporttal szubsztitúált fenilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü savat — ahol R’, és R2 jelentése ugyanaz*
-9193552 mint az (I) képletben — vagy e sav valamilyen funkciós származékát egy (III) általános képletü aminnal — ahol R3 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk, majd kívánt esetben az így kapott (I) képletü vegyü- 5 letet — ahol R, jelentése -C(=O)-R’, csoport,
R’„ R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint az (1) képletben, — hidrolizáljuk, majd kívánt esetben az így nyert (I) képietű vegyületet — ahol R, jelentése hidrogénatom — savaddíciós só- 10 vá alakítjuk.
2. Az l. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képietű vegyületeket használunk, ahol R2 jelentése hidrogéntől eltérő. 15
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) képletü vegyületek körébe tartozó (Γ) általános képletü vegyületek, valamint azok savaddíciós sóik előállítására, ahol R,, R2 jelentése ugyan- 20 az, mint az 1. igénypontban, és R’3 jelentése 2-tiazolil-, 4,5-dihidro-2-tíazoliI-, piridil- vagy 2-benzimídazolilcsoport vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil- 25 csoporttal, halogénatommal vagy -NXX’ csoporttal — amelyben X és X’ azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — szubsztituált fenilcsoport, 30 azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor R’3 nem jelenthet szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoportot, azzal jellemez- 35 ve, hogy kiinduló anyagként egy olyan (III) általános képietű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 jelentése R’3 jelentésével azonos.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) 40 képietű vegyületet alkalmazunk, ahol a -C(=O)-R’| csoport jelentése acetilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (II) általános képletíí vegyületet alkalmazunk, 45 ahol R2 jelentése benzilcsoport.
6. A 3.-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyag18 ként olyan (III) általános képietű vegyületet alkalmazunk, ahol R3 jelentése adott esetben egy vagy két klóratommal vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy piridilcsoport.
7. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képietű vegyületek, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése benzilcsoport és R3 jelentése fenil-,
3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil vagy 4-piridil- csoport, azzal jellemezve, hogy kiinduló anyagként olyan (III) általános képletü vegyületet alkalmazzunk, ahol R3 jelentése fenil-, 3-metoxi-íenil-, 4-metoxi-fenil vagy 4-piridil-csoport.
8. Eljárás az enkefalináz enzimet bénító, fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (1) általános képietű vegyületet ahol R,, R2és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított, (Γ) általános képletü vegyületet ahol R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti és R’3, jelentése a 3. igénypont szerinti — vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 7. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet — ahol R,, R2 és R3 jelentése a 8. igénypont szerinti — vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
1 lap rajz képletekkel
-10193552
Int.Cl4 C 07 C 153/09; C 07 C 149/23;
C 07 D 277/82; C 07 D 277/18; C 07 D 277/46; C07 D 213/75; CÖ7 D 235/14;A 61 K 31/095
R·,—S— CH2
Rj-S- CH2
II
CH-C-NH-R.
I
Rd
-CH-C-NH R' I
R~ l 1' )
R^-G-S-CH2- CH-C00H r2 t II ) h2n-r3
HU84482A 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing new derivatives of omega-mercapto-propionic acid amide and pharmaceutical compositions containing such compounds HU193552B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301862A FR2540495B1 (fr) 1983-02-07 1983-02-07 Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193552B true HU193552B (en) 1987-10-28

Family

ID=9285651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84482A HU193552B (en) 1983-02-07 1984-02-06 Process for preparing new derivatives of omega-mercapto-propionic acid amide and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5098934A (hu)
EP (1) EP0115997B1 (hu)
JP (1) JPS59148759A (hu)
KR (1) KR910008182B1 (hu)
AT (1) ATE28451T1 (hu)
AU (1) AU568628B2 (hu)
CA (1) CA1244029A (hu)
DE (1) DE3464907D1 (hu)
DK (1) DK169668B1 (hu)
ES (1) ES8407017A1 (hu)
FR (1) FR2540495B1 (hu)
GR (1) GR81410B (hu)
HU (1) HU193552B (hu)
IE (2) IE57052B1 (hu)
NZ (1) NZ207056A (hu)
PT (1) PT78070B (hu)
ZA (1) ZA84570B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4868310A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 Rohm And Haas Company Process for preparing isothiazolones
FR2611712B1 (fr) * 1987-02-26 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5179125A (en) * 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) * 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0318859A3 (en) * 1987-12-03 1990-08-16 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US5202340A (en) * 1988-05-06 1993-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
ATE137744T1 (de) * 1990-11-26 1996-05-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Anilidderivat
DE59208679D1 (de) * 1991-11-01 1997-08-14 Ciba Geigy Ag Buttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfung
GB9123353D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2683817B1 (fr) * 1991-11-18 1994-02-25 Upsa Laboratoires Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2687147A1 (fr) * 1992-02-11 1993-08-13 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5654294A (en) * 1993-05-13 1997-08-05 Bristol-Myers Squibb Spiro lactam dual action inhibitors
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
IT1266571B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
CN1035252C (zh) * 1993-11-23 1997-06-25 王桂英 氨甲基甲酸-1，1，1-三氯-2-(2,4－二氯硫酚基) 乙基酯及其制备方法
US5616775A (en) * 1994-05-05 1997-04-01 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
WO1998041673A1 (fr) * 1997-03-18 1998-09-24 Ceca S.A. Sels de mercaptoacides et d'imidazolines comme inhibiteurs de la corrosion carbonique du fer et des metaux ferreux
US7195284B2 (en) * 2004-07-19 2007-03-27 Snyder Industries, Inc. Flexible synthetic resin coupling
CH706854A2 (de) 2012-08-21 2014-02-28 Dr Rer Nat Lisseth Sandoval Soto Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der elektrischen Eigenschaften von Materialien.

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2184495A (en) * 1939-12-26 Printing assistant
US2535875A (en) * 1947-09-03 1950-12-26 Goodrich Co B F Plant growth regulants
US2709706A (en) * 1950-05-06 1955-05-31 Goodrich Co B F Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides
US2614095A (en) * 1951-06-15 1952-10-14 Goodrich Co B F Heat stabilization of a chlorine containing polymer with a mercapto acid amide
US2792307A (en) * 1953-07-20 1957-05-14 Universal Oil Prod Co Stabilization of organic compounds
US3228832A (en) * 1962-01-30 1966-01-11 Geigy Chem Corp Anthelmintic compositions and methods of using same
US4055599A (en) * 1967-06-23 1977-10-25 Ciba-Geigy Corporation N-(Alkylhydrobenzyl)-alkylthio- and mercapto-acetamides
DE1770481C3 (de) * 1968-05-22 1980-03-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten ß -Lactamen
US3590083A (en) * 1969-02-28 1971-06-29 Geigy Chem Corp Alkylthioalkanoylaminophenol antioxidants
SU472933A1 (ru) * 1973-03-19 1975-06-05 Предприятие П/Я В-8585 Способ получени меркаптоамидов
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
ZA774041B (en) * 1976-08-09 1978-05-30 Goodyear Tire & Rubber Age-resisting polymers and their preparation by reactions involving use of certain aminomercaptans
JPS53141217A (en) * 1977-05-13 1978-12-08 Nippon Carbide Ind Co Ltd New gamma-mercaptopropyl compound
US4148815A (en) * 1977-09-08 1979-04-10 Kennecott Copper Corporation Amino-thiol nickel and cobalt solvent extraction
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4216160A (en) * 1977-10-25 1980-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
US4248958A (en) * 1979-05-23 1981-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Photopolymerizable mixture containing polyurethanes
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
CA1182818A (en) * 1980-05-30 1985-02-19 Joseph E. Sundeen N-substituted mercaptoacyl propionamides
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
LU88769I2 (fr) * 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
FR2540498B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
FR2540495A1 (fr) 1984-08-10
KR850001162A (ko) 1985-03-16
DK51384D0 (da) 1984-02-06
IE840278L (en) 1984-08-07
ATE28451T1 (de) 1987-08-15
NZ207056A (en) 1987-09-30
JPS59148759A (ja) 1984-08-25
ES528764A0 (es) 1984-08-16
IE57052B1 (en) 1992-04-08
ES8407017A1 (es) 1984-08-16
EP0115997A3 (en) 1985-05-29
EP0115997B1 (fr) 1987-07-22
FR2540495B1 (fr) 1986-02-14
KR910008182B1 (ko) 1991-10-10
IE840279L (en) 1984-08-07
DE3464907D1 (en) 1987-08-27
US5098934A (en) 1992-03-24
IE57391B1 (en) 1992-08-26
PT78070A (fr) 1984-03-01
EP0115997A2 (fr) 1984-08-15
JPH0518823B2 (hu) 1993-03-15
PT78070B (fr) 1986-06-11
CA1244029A (fr) 1988-11-01
DK51384A (da) 1984-08-08
DK169668B1 (da) 1995-01-09
ZA84570B (en) 1985-02-27
AU568628B2 (en) 1988-01-07
AU2420184A (en) 1984-08-16
GR81410B (hu) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193552B (en) Process for preparing new derivatives of omega-mercapto-propionic acid amide and pharmaceutical compositions containing such compounds
US6004948A (en) Derivatives of benzosulphonamides as inhibitors of the enzyme cyclooxygenase II
KR850001795B1 (ko) 2,4-이치환된 티아졸 유도체의 제조방법
US5719168A (en) Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers
EP1261593B1 (de) 8,8a-dihydro-indeno 1,2-d]thiazol-derivate, die in 2-stellung einen substituenten mit einer sulfonamidstruktur oder sulfonstruktur tragen; verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19844547A1 (de) Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HRP20020688A2 (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives, substituted in position 8a, a method for their production and their use as medicaments, e.g. anorectic agents
US4402960A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d&#39;alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
WO2000027808A1 (de) N-arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
FR2677021A1 (fr) Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l&#39;angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US6972340B2 (en) Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
EP1697344A2 (en) Hiv protease inhibiting compounds
NO174200B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser
US20020169157A1 (en) Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
DK169254B1 (da) Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf
NO152214B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-cyano-n`-(2-((4-metyl-5-imidazolyl)-metyltio)etyl-n&#34;-alknylguanidiner
EP0159254B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;w-mercaptopropanamide et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
US4784997A (en) 1-H-pyrido-[3,2-b][1,4]-thiazine
US4839358A (en) Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use
IE64011B1 (en) Cycloalkylthiazole derivatives
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
CS227049B2 (cs) Způsob výroby 2,4-disubstituovaných derivátů thiazolu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee