KR20080074197A - 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물 - Google Patents

헤테로방향족 술폰아미드 전구약물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080074197A
KR20080074197A KR1020087015778A KR20087015778A KR20080074197A KR 20080074197 A KR20080074197 A KR 20080074197A KR 1020087015778 A KR1020087015778 A KR 1020087015778A KR 20087015778 A KR20087015778 A KR 20087015778A KR 20080074197 A KR20080074197 A KR 20080074197A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylate
trien
hydroxyestra
ene
sulfamoylnicotinate
Prior art date
Application number
KR1020087015778A
Other languages
English (en)
Inventor
랄프 비르바
라인하르트 누베마이어
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20080074197A publication Critical patent/KR20080074197A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 헤테로방향족 링커를 포함하는 하기 화학식 I의 술폰아미드 전구약물, 그의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 경구로 이용가능한 약물의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 카르보안하이드라제에 결합하여, 상기 효소를 억제한다.
<화학식 I>
Figure 112008046542261-PCT00021
헤테로방향족 링커, 술폰아미드 전구약물, 카르보안하이드라제

Description

헤테로방향족 술폰아미드 전구약물 {HETEROAROMATIC SULFONAMIDE PRODRUGS}
본 발명은 X가 헤테로방향족인 하기 화학식 I의 술폰아미드 전구약물, 상기 전구약물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 경구로 이용가능한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008046542261-PCT00001
WO 01/91797로부터, -SO2NR1R2 기를 통해 적혈구에 결합되고, 거기에 축적되는 스테로이드성 화합물이 공지되었다. 적혈구와 혈장 간의 상기 화합물의 농도 비는 10 내지 1000:1, 바람직하게는 30 내지 1000:1이며, 따라서 적혈구에서 데포(depot)가 형성된다고 말할 수 있다. 적혈구에 대한 상기 화합물의 강한 결합 덕분에, 간을 통과하는 동안 대사화가 방지된다. 불리하게도, 표시된 투여량을 사용한 대사화의 감소에도 불구하고, 치료와 관련된 활성 화합물 수준이 얻어지지 않 는다. 이에 대한 이유는 적혈구에 대한 과도하게 강한 결합, 효소에 의해 유도되는 절단, 그리고 낮은 용해도 때문이라고 조사되었다.
본 발명의 목적은, 경구로 이용가능하고, 종래 기술과 비교하여 낮은 투여량에서도 치료와 관련된 활성 화합물 수준을 보장하는 이용가능한 신규 전구약물을 제조하는 것이다.
본 발명의 목적은 술파모일 라디칼이 헤테로방향족 스페이서(spacer) X를 통해 카르복실산 에스테르 결합으로, 방출될 약물에 결합된 하기 화학식 I의 헤테로시클릭 술폰아미드 전구약물에 의해 달성된다.
<화학식 I>
Figure 112008046542261-PCT00002
식 중,
X는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 라디칼 또는 알킬헤테로방향족이고,
약물은 OH 기를 통해 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있으며 임의로 치환될 수 있는 제약상 활성 화합물, 예컨대 스테로이드, 항말라리아제, 뉴클레오시드, 이소플라바노이드이다.
헤테로방향족 링커 X를 갖는 본 발명에 따른 술폰아미드 전구약물은 적혈구에 결합하고, 물에 잘 용해되며, 효소의 참여 없이 가수분해적으로 절단된다.
본 발명의 의미에서, 헤테로방향족 라디칼은, 예를 들어 티오펜, 피리딘, 피롤 또는 푸란이거나, 또는 대안적으로 C1 -4-알킬 또는 할로겐으로 치환된 티오펜, 피리딘, 피롤 또는 푸란이다. 치환된 헤테로방향족으로서, 2-브로모티오펜, 2-에틸티오펜, N-메틸피롤 및 2-브로모피리딘이 언급될 수 있다.
C1 -4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소프로필 기이다.
용어 "할로겐 원자"는 본 발명의 문맥에서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해해야 하고; 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
상기 용어 "알킬헤테로방향족"은 C1 -3-알킬렌 라디칼을 통해 에스테르 관능기에 결합된 헤테로방향족이다. 헤테로방향족은 헤테로방향족 라디칼 하에 명명된 기들이다.
C1 -3-알킬렌 라디칼은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌 브릿지(bridge)이다.
바람직한 헤테로방향족은 피리딘 또는 티오펜이다.
바람직한 화합물은 하기에 열거된다:
1) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (1),
2) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (2),
3) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (3),
4) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-브로모-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (4),
5) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (5),
6) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (6),
7) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
8) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
9) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
10) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
11) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
12) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트,
13) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트,
14) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 N-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
15) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실레이트.
치료적으로 관련된 약물 화합물은 가수분해에 의해 본 발명에 따른 화합물로부터 방출된다.
시험관내 실험
a) 카르보안하이드라제 억제
시험 원리:
무색에서 황색으로의 색 변화를 수반하는 니트로페닐 아세테이트의 효소적 전환의 도움 하에 마이크로타이터 플레이트 상에서의 술폰아미드 또는 술파메이트에 의한 인간 카르보안하이드라제 I 또는 II의 억제에 대한 광도 측정.
인간 카르보안하이드라제 I의 IC 50 억제값
억제제 CA II IC50 (nM) CA I IC50 (nM)
에스트라디올 3-술파메이트 34 157±10.6
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)- 트리엔-17β-일 6'- 술파모일니코티네이트 (1) 31 2900
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)- 트리엔-17β-일 5'- 술파모일니코티네이트 (2) 160 2100
3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'- 술파모일니코티네이트 (6) 250 2900
3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 6'- 술파모일니코티네이트 (5) 41 3200
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)- 트리엔-17β-일 2'-에틸-5'- 술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (3) 42 3400
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)- 트리엔-17β-일 2'-브로모-5'- 술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (4) 47 3300
아세트아졸라미드 (공지된 CA 억제제) 61 1200 1900 1)
Figure 112008046542261-PCT00003
본 발명에 따른 화학식 I의 술파모일 전구약물이 카르보안하이드라제 II를 놀랍게도 잘 억제한다는 것이 밝혀졌다. 이로부터, 적혈구에서의 본 발명에 따른 전구약물의 농도가 유도될 수 있다.
b) 혈액-혈장 농도 비 - 시험 원리 및 실험적 설명:
본 발명에 따른 물질의 SO2-NH2 기는 카르보안하이드라제에 결합한 결과로서 적혈구에서의 농도를 유도할 수 있다.
시험 원리:
새롭게 얻어진, 래트로부터의 헤파린 처리된 혈액을 정해진 양의 활성 화합물로 처리하였다. 그로부터 얻어진 혈장에서의 활성 화합물 농도를 첨가된 혈장의 보정 곡선 (공지된 활성 화합물 농도)에 대해 측정하였다. 측정된 농도 및 이론적 농도로부터 혈액-혈장 비를 계산하였다.
선택된 전구약물의 혈액/혈장 비.
전구약물 혈액/혈장 비
에스트라디올 3-술파메이트 약 50
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔- 17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (2) 2
3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'- 술파모일니코티네이트 (6) 5.7
3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 6'- 술파모일니코티네이트 (5) 3.6
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔- 17β-일 2'-에틸-5'- 술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (3) 1.8
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔- 17β-일 2'-브로모-5'- 술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (4) 9.5
WO 01/91797에 공개된 결과와 대조적으로, 적혈구와 혈장 간의 본 발명에 따른 화합물의 농도 비는 10 내지 1000:1의 범위가 아니고, 10:1 미만의 범위이다. 이는 그자체로 치료와 관련된 활성 화합물 수준을 달성하는데 대한 중요한 단점으로 밝혀졌다. 전구약물 화합물에 대한 최적 혈액/혈장 비를 조정하는 것은 적합한 링커를 선택함으로써 가능하다.
상기 시험 결과는, "약물"의 정의에 따라 여러 증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 다양한 가능성을 제공한다. 예를 들어, "약물"이 스테로이드, 예컨대 안드로겐 또는 에스트로겐인 경우, 화학식 I의 화합물은 남성 및 여성의 호르몬 대체 요법 (HRT)에, 또는 남성의 호르몬성 유발 질환 (전립선 암종, 유방 암종, 생식샘저하증) 및 여성의 호르몬성 유발 질환 (자궁내막증, 유방 암종)의 치료에 사용될 수 있다. 또한, "약물"이, 예를 들어 안드로겐 또는 에스트로겐인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 남성 또는 여성의 생식능력 조절을 위해 사용된다.
"약물", 예컨대 퀴닌, 친코니딘(chinchonidine), 히드록시클로로퀸, 프리마퀸 또는 메플로퀸에 대해 언급된 추가의 활성 화합물의 용도는 말라리아의 치료에 관한 것이다.
"약물"이 코르티솔 유도체인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 면역억제제 및/또는 항증식제에 의해 영향받는 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
"약물"이 뉴클레오시드 (지도부딘, 브리부딘, 인디나비르, 넬피나비르)인 본 발명에 따른 전구약물은 바이러스성 질환 (헤르페스, HIV)의 치료를 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 임의로 추가의 활성 화합물, 예를 들어 게스타겐 (노르에티스테론, 디에노게스트, 드로스피레논, 레보노르게스트렐), 항-게스타겐 (미페프리스톤, 오나프리스톤) 및/또는 프로게스테론 수용체 조절제 (메소프로게스틴, 예컨대 아소프리스닐)를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 제약 조성물 및 의약은 바람직하게는 경구로 투여된다. 기존의 비히클 및/또는 희석제 이외에도, 그들은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
투여
본 발명에 따른 전구약물은 경구로 투여될 수 있다.
일반적으로, 전구약물의 투여 후, 제약상 사용된 각 "약물" 물질의 최고 용량에 최대한으로 상응하는, 해당 활성 화합물 ("약물")의 양이 방출되도록 투여가 수행되는 경우에, 언급된 증세의 치료 및/또는 예방, 또는 생식능력 조절에 대한 만족할만한 결과가 기대된다.
본 발명의 의약은 기존의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 원하는 투여 유형에 따라 기존에 사용된 제약상 부형제를 사용하여 적합한 투여량으로 공지된 방식으로 제조된다. 바람직한 제제는 경구 투여에 적합한 투여 형태로 이루어진다. 상기 투여 형태는, 예를 들어 정제, 필름-코팅된 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 환제, 분말, 용액 또는 현탁액, 또는 대안적으로 데포 형태이다.
적절한 정제는, 예를 들어 활성 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 덱스트로스, 당, 소르비톨, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈, 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예컨대 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 데포 효과를 달성하기 위한 제제, 예컨대 카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 얻어질 수 있다. 정제는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
상응하게, 코팅된 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 코팅된 정제의 코팅을 위해 기존에 사용된 제제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 셀락(shellac), 아라비아 검, 탈크, 티탄 옥시드 또는 당으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 여기서, 코팅된 정제의 외피는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있고, 여기서 정제에 대해 상기 언급된 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액은 미각-증진제, 예컨대 사카린, 시클라메이트 또는 당, 및 또한, 예를 들어 착향제, 예컨대 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가적으로 포함할 수 있다. 그들은 또한 현탁화 부형제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 보존제, 예컨대 p-히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 캡슐은, 예를 들어 화학식 I의 화합물(들)을 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를(이들을) 젤라틴 캡슐 내로 봉입함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 하기 실시예에 따라 합성될 수 있고, 이들은 본 발명을 제한하지 않고 보다 상세한 설명의 역할을 한다.
상응하는 술파모일헤테로아릴카르복실산은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해 술폰산 또는 그의 유도체로부터 제조될 수 있다. 상업적으로 구입가능하지 않은 링커는 하기 실시예에 의해 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
6- 술파모일니코틴산
5 g의 6-티오니코틴산을 41 ml의 진한 염산 및 9 ml의 물 중에 용해시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 염소를 4시간 동안 통과시켰다. 후속적으로, 반응 용액을 100 g의 얼음에 첨가하고, 침전된 물질을 여과시키고, 100 ml의 차가운 진한 NH3 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 1/3로 농축시키고, HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 물질을 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 후속적으로, 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행하였다. 6-술파모일니코틴산을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00004
5-술파모일니코틴산
1.) β-피콜린-5-술폰산
처음에 200 ml의 올레움 (25％)을 도입하였다. 97 ml의 β-피콜린을 냉각시 키면서 적가하였다. 3.12 g의 HgSO4를 40℃에서 첨가하고, 혼합물을 후속적으로 225 내지 235℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이후에, 약 100 ml의 H2SO4를 증류시켰다 (160℃, 2 mbar). 이후에, 혼합물을 400 g의 얼음에 첨가하고, 2 L의 물로 희석시켰다. 이를 후속적으로 CaCO3을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 무기 성분으로부터 여과시키고, 잔류물을 2 L의 끓는 물로 세척하였다. 수성 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. β-피콜린-5-술폰산을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00005
2.) 5- 술파모일 -β-피콜린
3.5 g의 β-피콜린-5-술폰산을 보호용 기체 하에 6.5 g의 PCl5 및 2.5 ml의 POCl3과 함께 혼합하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. POCl3을 진공에서 증류시키고, 3 ml의 얼음물을 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물을 150 ml의 NH3 용액에 넣어 교반하고, 용액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로 추출하고, 농축 후에 얻어진 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 5-술파모일-β-피콜린을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00006
3.) 5- 술파모일니코틴산
처음에 8.0 g의 5-술파모일-β-피콜린을 250 ml의 물 중에 도입하였다. 12.5 g의 KMnO4를 첨가한 후에, 혼합물을 70℃로 가온하였다. 탈색 후에, 12.5 g의 KMnO4를 다시 첨가하고, 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가온하엿다. 이를 고온에서 여과시키고, 약 20 ml로 농축시켰다. 잔류물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 2로 산성화시켰다. 차갑게 결정화된 물질을 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 5-술파모일니코틴산을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00007
합성 실시예
실시예 1
3- tert - 부틸디메틸실릴옥시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'- 술파모일니코티네이트
0.5 g의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 및 0.5 g의 6-술파모일니코틴산을 아르곤 하에 7 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 후속적으로, 0.1 g의 p-Tos-OH 및 최종적으로 0℃에서 0.5 g의 DCC를 첨가하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 40 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-tert-부틸디메틸-실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00008
실시예 2
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (1)
300 mg의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트를 20 ml의 THF 중에 용해시켰다. 250 mg의 TBAF를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후에, 20 ml의 물을 넣고 교반하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00009
실시예 3
3- tert - 부틸디메틸실릴옥시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'- 술파모일니코티네이트
0.55 g의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 및 0.55 g의 5-술파모일니코틴산을 아르곤 하에 7 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 후속적으로, 0.12 g의 p-Tos-OH 및 최종적으로 0℃에서 0.55 g의 DCC를 첨가하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 40 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00010
실시예 4
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (2)
250 mg의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트를 20 ml의 THF 중에 용해시켰다. 220 mg의 TBAF를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후에, 15 ml의 물을 첨가하여 교반하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00011
실시예 5
3- tert - 부틸디메틸실릴옥시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트
0.75 g의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 및 0.8 g의 5-(아미노술포닐)-2-에틸-3-티오펜카르복실산을 아르곤 하에 10 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 후속적으로, 0.2 g의 p-Tos-OH 및 최종적으로 0℃에서 0.75 g의 DCC를 첨가하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 60 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00012
실시예 6
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (3)
440 mg의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트를 20 ml의 THF 중에 용해시켰다. 400 mg의 TBAF를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후에, 20 ml의 물을 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 침전된 물질을 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (3)을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00013
실시예 7
3- tert - 부틸디메틸실릴옥시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'- 브로모 -5'-술 파모일티오 펜-3'- 카르복실레이트
0.75 g의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 및 0.8 g의 5-(아미노술포닐)-2-브로모-3-티오펜카르복실산을 아르곤 하에 10 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 후속적으로, 0.2 g의 p-Tos-OH 및 최종적으로 0℃에서 0.75 g의 DCC를 첨가하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 70 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-브로모-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00014
실시예 8
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'- 브로모 -5'-술파모일티오펜-3'- 카르복실레이트 (4)
330 mg의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-브로모-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트를 30 ml의 THF 중에 용해시켰다. 300 mg의 TBAF를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후에, 30 ml의 물을 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 침전된 물질을 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-브로모-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (4)를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00015
실시예 9
3-옥소안드로스트-4- 엔 -17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (5)
0.4 g의 테스토스테론을 2 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 0.4 g의 6-술파모일니코틴산, 50 mg의 p-톨루엔술폰산 및 0.4 g의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 10 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약간 산성화시켰다 (pH = 5). 침전물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3 용액 및 물로 2회 세척하였다. 건조된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10％ 강도의 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (5)를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00016
실시예 10
3-옥소안드로스트-4- 엔 -17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (6)
0.4 g의 테스토스테론을 2 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 0.4 g의 5-술파모일니코틴산, 50 mg의 p-톨루엔술폰산 및 0.4 g의 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 10 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약간 산성화시켰다 (pH = 5). 침전물을 여과시키고, 포화된 NaHCO3 용액 및 물로 2회 세척하였다. 건조된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10％ 강도의 NaHCO3 용액 및 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (6)을 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00017
실시예 11
3- tert - 부틸디메틸실릴옥시에스트라 -1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N- 메틸 -5'- 술파모일 -1H-피롤-2'- 카르복실레이트
0.50 g의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-올 및 0.50 g의 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실산을 아르곤 하에 7 ml의 피리딘 중에 용해시켰다. 후속적으로, 0.12 g의 p-Tos-OH 및 최종적으로 0℃에서 0.5 g의 DCC를 첨가하였다. 48시간 후에, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 40 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 10％ 강도의 HCl을 사용하여 약 pH 6으로 조정하였다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00018
실시예 12
3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N- 메틸 -5'- 술파모일 -1H-피롤-2'-카 르복실레이트
300 mg의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실레이트를 20 ml의 THF 중에 용해시켰다. 250 mg의 TBAF를 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후에, 20 ml의 물을 첨가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 침전된 물질을 흡인하면서 여과시키고, 물로 세척하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실레이트를 얻었다.
Figure 112008046542261-PCT00019

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 술폰아미드 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112008046542261-PCT00020
    식 중,
    X는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족 라디칼 또는 알킬헤테로방향족이고,
    약물은 OH 기를 통해 카르복실산 에스테르를 형성할 수 있으며 임의로 치환될 수 있는 제약상 활성 화합물, 예컨대 스테로이드이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 피리딘 또는 티오펜 라디칼인 술폰아미드 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, 약물이
    스테로이드, 예컨대 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올 또는 에스트리올, 또는 안드로겐, 예를 들어 테스토스테론, MENT (7α-메틸-19-노르테스토스테론), eF-MENT (11-플루오로-7α-메틸-19-노르테스토스테론), 난드롤론, DHT (디히드로테스토스테론), 또는
    게스타겐, 예를 들어 노르에티스테론, 디에노게스트 또는 레보노르게스트렐, 또는
    코르티코이드, 예를 들어 코르티솔인 술파모일술포네이트 전구약물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    1) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (1),
    2) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (2),
    3) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (3),
    4) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 2'-브로모-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트 (4),
    5) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트 (5),
    6) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트 (6),
    7) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 2'-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
    8) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
    9) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
    10) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 6'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
    11) 3-옥소안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트,
    12) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 5'-술파모일니코티네이트,
    13) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 6'-술파모일니코티네이트,
    14) 3-옥소-7α-메틸안드로스트-4-엔-17β-일 N-에틸-5'-술파모일티오펜-3'-카르복실레이트, 또는
    15) 3-히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17β-일 N-메틸-5'-술파모일-1H-피롤-2'-카르복실레이트
    인 술파모일술포네이트 전구약물.
  5. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전구약물 또는 그의 대사물질 내에 함유된 활성 화합물의 방출, 특히 가수분해성 절단에 의해 치료상 원하는 작용을 수행하는 화합물.
  6. 하나 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 제약상 허용되는 부형제 및/또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물.
  7. 제8항에 있어서, 추가의 활성 화합물이 스테로이드성 화합물인 제약 조성물.
  8. 제9항에 있어서, 추가의 스테로이드성 화합물이 게스타겐, 항-게스타겐 또는 프로게스테론 수용체 조절제인 제약 조성물.
  9. 제10항에 있어서, 함유된 게스타겐이 노르에티스테론, 디에노게스트, 드로스피레논, 레보-노르게스트렐, 항-게스타겐 미페프리스톤, 오나프리스톤 및 프로게스테론 수용체 조절제, 예를 들어 메소프로게스틴, 예컨대 아소프리스닐인 제약 조성물.
  10. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제12항에 있어서, 호르몬 대체 요법용 의약의 제조를 위한 용도.
  12. 여성 생식능력 조절을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 남성 및 여성에서의 호르몬성 유발 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
  14. 제12항에 있어서, 자궁내막증, 유방 암종, 전립선 암종 또는 생식샘저하증의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
  15. 제12항에 있어서, 카르보안하이드라제 활성의 억제에 의해 긍정적인 영향을 받을 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
  16. 제12항에 있어서, 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 용도.
  17. 디시클로헥실카르보디이미드 또는 EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드)의 존재하에 임의로 촉매를 사용하여, 상응하는 헤테로방향족 링커의 카르복실산 NH2SO2-X-COOH를 적절한 활성 화합물과 반응시키거나, 또는 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에 상응하는 헤테로방향족 링커의 술파모일카르복실산 클로라이드를 적절한 활성 화합물과 커플링시킴으로써, 제1항에 따른 화학식 I의 술폰아미드 전구약물을 제조하는 방법.
  18. 제19항에 있어서, 염기가 피리딘인 방법.
  19. 제20항에 있어서, 촉매가 p-톨루엔술폰산인 방법.
KR1020087015778A 2005-11-30 2006-11-27 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물 KR20080074197A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005057421A DE102005057421A1 (de) 2005-11-30 2005-11-30 Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs
DE102005057421.1 2005-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080074197A true KR20080074197A (ko) 2008-08-12

Family

ID=37875507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087015778A KR20080074197A (ko) 2005-11-30 2006-11-27 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1959964A1 (ko)
JP (1) JP2009517425A (ko)
KR (1) KR20080074197A (ko)
CN (1) CN101321535A (ko)
AU (1) AU2006319381A1 (ko)
BR (1) BRPI0619214A2 (ko)
CA (1) CA2632279A1 (ko)
DE (1) DE102005057421A1 (ko)
EA (1) EA200801209A1 (ko)
EC (1) ECSP088488A (ko)
IL (1) IL191563A0 (ko)
NO (1) NO20082916L (ko)
WO (1) WO2007062875A1 (ko)
ZA (1) ZA200805660B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101987104A (zh) * 2009-08-05 2011-03-23 天津金耀集团有限公司 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物
CN101987102A (zh) * 2009-08-05 2011-03-23 天津金耀集团有限公司 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593609A (en) * 1978-01-31 1981-07-22 Christiaens Sa A Pyridine sulfonamides
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6355666B1 (en) * 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005057421A1 (de) 2007-05-31
CA2632279A1 (en) 2007-06-07
WO2007062875B1 (de) 2007-08-09
EA200801209A1 (ru) 2008-12-30
BRPI0619214A2 (pt) 2011-09-20
NO20082916L (no) 2008-06-27
WO2007062875A1 (de) 2007-06-07
JP2009517425A (ja) 2009-04-30
CN101321535A (zh) 2008-12-10
ECSP088488A (es) 2008-06-30
IL191563A0 (en) 2009-08-03
AU2006319381A1 (en) 2007-06-07
EP1959964A1 (de) 2008-08-27
ZA200805660B (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3260463B1 (en) Deuterated chenodeoxycholic acid derivative and pharmaceutical composition comprising compound thereof
US7645747B2 (en) Therapeutic phosphonate compounds
JP5372751B2 (ja) Ａｚａ−ペプチドプロテアーゼ阻害剤
EA020488B1 (ru) Производные пурина или деазапурина для применения при лечении вирусных инфекций и других заболеваний
EA020489B1 (ru) Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
AU2011302310A1 (en) 2&#39; -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
SA99200688A (ar) أرابينوسيدات البيورين المستبدلة واستخدامها في علاج الإصابة بمرض فيروس الحمض النووي (dna)
US20070105828A1 (en) Novel polymorph form M of mifepristone and process for its preparation
WO2013000286A1 (zh) 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
CN105008382A (zh) 用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1 C3)的雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
EP3392261B1 (en) Steroidal compound, composition containing the same and use thereof
US10246481B2 (en) Bile acid derivatives and methods for synthesis and use
AU713341B2 (en) 3-substituted-d-homo-1,3,5,(10)-estratriene derivatives
WO2018177381A1 (zh) 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途
US7427610B2 (en) 2-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumour action
KR20080074197A (ko) 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물
US20070123500A1 (en) Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US20070135399A1 (en) Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
KR20080072956A (ko) 술파모일 술포네이트 전구약물
WO2016102775A1 (en) PRODRUGS OF 17β-HSD1 -INHIBITORS
US20150148321A1 (en) Substituted androst-4-ene diones
MX2008007039A (en) Heteroaromatic sulfonamide prodrugs
KR20080070839A (ko) ＥＲβ-선택적 물질의 전구약물, 그의 제조 방법 및 상기화합물을 함유하는 제약 조성물
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
JPH04505920A (ja) 治療用ヌクレオシド

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid