DE102005057421A1 - Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs - Google Patents

Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs Download PDF

Info

Publication number
DE102005057421A1
DE102005057421A1 DE102005057421A DE102005057421A DE102005057421A1 DE 102005057421 A1 DE102005057421 A1 DE 102005057421A1 DE 102005057421 A DE102005057421 A DE 102005057421A DE 102005057421 A DE102005057421 A DE 102005057421A DE 102005057421 A1 DE102005057421 A1 DE 102005057421A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
quinine
carboxylate
hydroxyestra
sulfamoyl
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE102005057421A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Wyrwa
Reinhard Nubbemeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to DE102005057421A priority Critical patent/DE102005057421A1/de
Priority to AU2006319381A priority patent/AU2006319381A1/en
Priority to EP06829355A priority patent/EP1959964A1/de
Priority to BRPI0619214-9A priority patent/BRPI0619214A2/pt
Priority to PCT/EP2006/011727 priority patent/WO2007062875A1/de
Priority to JP2008542679A priority patent/JP2009517425A/ja
Priority to EA200801209A priority patent/EA200801209A1/ru
Priority to CA002632279A priority patent/CA2632279A1/en
Priority to KR1020087015778A priority patent/KR20080074197A/ko
Priority to CNA2006800450153A priority patent/CN101321535A/zh
Priority to US11/605,482 priority patent/US20070135399A1/en
Publication of DE102005057421A1 publication Critical patent/DE102005057421A1/de
Priority to IL191563A priority patent/IL191563A0/en
Priority to EC2008008488A priority patent/ECSP088488A/es
Priority to NO20082916A priority patent/NO20082916L/no
Priority to ZA200805660A priority patent/ZA200805660B/xx
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Abstract

Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Produgs der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 mit heteroaromatischem Linker, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.

Description

  • Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00010001
    worin X ein Heteroaromat ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel.
  • Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe – SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10-1000:1, bevorzugterweise 30-1000:1, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben. Gründe dafür sind in einer zu starken Bindung an Erythrozyten, eine durch Enzyme induzierte Spaltung und in geringen Löslichkeiten zu suchen.
    •
  • Es ist Aufgabe der Erfindung neue Prodrugs bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
  • Diese Aufgabe wird durch heterocyclische Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen ein Sulfamoylrest über einen HeteroaromatSpacer X mittels einer Carbonsäureesterbindung an das freizusetzende Drug gebunden ist,
    worin
    Figure 00020001
    X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl-Heteroaromat ist und
    Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Prodrugs mit heteroaromatischen Linker X binden an Erythrozyten, sind gut wasserlöslich und werden hydrolytisch ohne Mitwirkung von Enzymen gespalten.
  • Im Sinne der Erfindung bedeutet ein heteroaromatischer Rest beispielsweise Thiophen, Pyridin, Pyrrol, Furan oder auch durch C1-4-Alkyl oder Halogen substituiertes Thiophen, Pyridin, Pyrrol oder Furan. Für substituierte Heteroaromaten sind 2-Bromthiophen, 2-Ethylthiophen, N-Methylpyrrol und 2-Brompyridin zu nennen.
  • C1-4-Alkyl bedeutet eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Isopropylgruppe.
  • Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
  • Der vorstehende Begriff "Alkylheteroaromat" bedeutet ein über einen C1-3-Alkylrest an die Esterfunktion gebundenen Heteroaromaten. Heteroaromaten bedeuten die unter heteroaromatischer Rest benannten Gruppen.
  • C1-3-Alkylrest bedeutet eine Methylen-, Ethylen- oder Propylenbrücke.
  • Bevorzugte Heteroaromaten sind Pyridin und Thiophen.
  • Bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
    • 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1),
    • 2) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2),
    • 3) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3),
    • 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4),
    • 5) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5),
    • 6) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6),
    • 7) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
    • 8) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
    • 9) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
    • 10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
    • 11) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
    • 12) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat,
    • 13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat,
    • 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
    • 15) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat
  • Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Hydrolyse die therapeutisch relevante Drugverbindung freigesetzt.
  • In-Vitro-Versuche:
  • a) Carboanhydrase-Inhibierung
  • Testprinzip:
  • Photometrische Bestimmung der Hemmung von humaner Carboanhydrase I oder II durch Sulfonamide oder Sulfamate auf Mikrotiterplatten mit Hilfe der enzymatischen Umwandlung von Nitrophenylacetat mit einem Farbumschlag von farblos nach gelb. Tabelle 1: IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
    Figure 00040001
    • Literatur: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).
  • Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Sulfamoyl-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) die Carboanhydrase II überraschend gut hemmen. Daraus lässt sich eine Anreicherung der erfindungsgemäßen Prodrugs in den Erythrozyten ableiten.
  • b) Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis – Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
  • Die SO2-NH2-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen.
  • Testprinzip:
  • Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut einer Ratte wird mit einer definierten Menge an Wirkstoff versetzt. Die Wirkstoffkonzentration im daraus gewonnen Plasma wird gegen eine Kalibrationskurve aus gespiktem (mit bekannter Wirkstoffkonzentration) Plasma gemessen.
  • Das Blut-Plasma Ratio wird berechnet aus der gemessenen Konzentration und der theoretischen Konzentration.
  • Tabelle 2: Blut/Plasma-Verhältnis ausgewählter Prodrugs
    Figure 00050001
  • Im Gegensatz zu den in der WO 01/91797 publizierten Ergebnissen liegen die Konzentrationsverhältnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma nicht in einem Bereich von 10-1000:1, sondern im Bereich < 10:1. Dies hat sich als entscheidender Nachteil für das Erreichen therapierelevanter Wirkstoffspiegel gezeigt. Durch die Auswahl geeigneter Linker ist es möglich, für eine Prodrugverbindung das optimale Blut/Plasma-Verhältnis einzustellen.
  • Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Abhängigkeit von der Definition für „Drug" vielfältige Möglichkeiten für die Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Krankheitsbilder. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass „Drug" ein Steroid wie Androgen oder Estrogen ist, in der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau und beim Mann oder bei der Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann (Prostata-, Mammakarzinom, Hypogonadismus) und Frau (Endometriose, Mammakarzinom) verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" beispielsweise für ein Androgen oder Estrogen steht, Verwendung finden für die Fertilitätskontrolle bei Mann oder Frau.
  • Die Verwendung weiterer für „Drug" genannter Wirkstoffe wie Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin oder Mefloquin betrifft die Behandlung von Malaria. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" ein Cortisolderivat bedeutet, können für die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen, die durch Immunsuppressiva und/oder Antiproliferativa zu beeinflussen sind, verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Prodrugs, in denen "Drug" ein Nucleosid (Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir) bedeutet, können für die Behandlung viraler Erkrankungen (Herpes, HIV) eingesetzt werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind außerdem die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, beispielsweise Gestagene (Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel), Antigestagene (Mifepriston, Onapriston) und/oder Progesteronrezeptormodulatoren (Mesoprogestine wie Asoprisnil).
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel werden vorzugsweise oral appliziert. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
  • Dosierung
  • Die erfindungsgemäßen Prodrugs können oral verabreicht werden.
  • Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate sowohl für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Indikationen bzw. für die Fertilitätskontrolle zu erwarten, wenn die Dosierung derart erfolgt, dass nach Gabe der Prodrugs eine Menge an entsprechendem Wirkstoff („Drug") freigesetzt wird, die maximal der pharmazeutisch angewendeten Höchstdosis der jeweiligen „Drug"substanz entspricht.
  • Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Die erfindungsgemäßen Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
  • Die entsprechenden Sulfamoylheteroarylcarbonsäuren sind kommerziell erhältlich oder mittels dem Fachmann bekannten Methoden aus Sulfonsäuren bzw. deren Derivaten herstellbar. Kommerziell nicht erhältliche Linker können, wie nachfolgend beispielhaft beschrieben, synthetisiert werden.
    •
  • 6-Sulfamoylnicotinsäure
  • 5 g 6-Thionicotinsäure werden in 41 ml konz. Salzsäure und 9 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0-5°C abgekühlt und über 4 h Chlor eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 100 g Eis gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und in 100 ml kalte konz. NH3-Lösung gegeben. Nach 1 h wird auf 1/3 eingeengt und mit HCl auf pH = 3 angesäuert. Die ausgefallenen Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend erfolgt säulenchromatographische Reinigung. Man erhält 6-Sulfamoylnicotinsäure.
    1H-NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 2 H, NH2); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH).
  • 5-Sulfamoylnicotinsäure
  • 1.) β-Picolin-5-sulfonsäure
  • 200 ml Oleum (25%) werden vorgelegt. Unter Kühlung werden 97 ml β-Picolin zugetropft. Bei 40°C werden 3.12 g HgSO4 zugegeben und anschließend 16 h auf 225-235°C erhitzt. Danach werden ca. 100 ml H2SO4 abdestilliert (160°C, 2 mbar). Danach wird auf 400 g Eis gegeben und mit 2 l Wasser verdünnt. Anschließend wird mit CaCO3 neutralisiert. Von anorganischen Bestandteilen wird abfiltriert und der Rückstand mit 2 l kochendem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält β-Picolin-5-sulfonsäure.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2.31 (s, 3 H, CH3); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57 (s, 1 H, CH).
  • 2.) 5-Sulfamoyl-β-picolin
  • 3.5 g β-Picolin-5-sulfonsäure werden unter Schutzgas mit 6.5 g PCl5 und 2.5 ml POCl3 zusammengegeben und 3 h auf 120°C erhitzt. Das POCl3 wird im Vakuum abdestilliert und unter Kühlung werden 3 ml Eiswasser zugegeben. Das Gemisch wird in 150 ml NH3-Lsg. eingerührt und die Lösung bis zur Trockenen eingeengt. Mit MeOH wird extrahiert und das nach einengen erhaltene Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 5-Sulfamoyl-β-picolin.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (s, 3 H, CH3); 7.56 (s, 2 H, NH2); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H, CH); 8.77 (s, 1 H, CH).
  • 3.) 5-Sulfamoylnicotinsäure
  • 8.0 g 5-Sulfamoyl-β-picolin werden in 250 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 12.5 g KMnO4 wird auf 70°C erwärmt. Nach Entfärbung werden erneut 12.5 g KMnO4 zugegeben und 12 h auf 70°C erwärmt. Es wird heiß filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt. Mit 10%iger HCl wird angesäuert (pH ~ 2). Die in der Kälte kristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Sulfamoylnicotinsäure.
    1H-NMR (DMSO-d6): 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH).
  • Synthesebeispiele
  • Beispiel 1
  • 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat
  • 0.5 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.5 g 6-Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.1 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t.-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.69 (s, 2 H, NH2), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H, CHPy).
  • Beispiel 2
  • 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1)
  • 300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.69 (s, 2 H, NH2), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CHPy), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CHPy).
  • Beispiel 3
  • 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat
  • 0.55 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.55 g 5-Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.55 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t.-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CHAr), 7.79 (s, 2 H, NH2), 8.6-9.3 (3 s, 3 H, CHPy).
  • Beispiel 4
  • 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2)
  • 250 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 220 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 15 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (s, 2 H, NH2), 8.61 (s, 1 H, CHPy), 9.00 (s, 1 H, 3-OH), 9.17, 9.26 (2 s, 2 H, CHPy).
  • Beispiel 5
  • 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
  • 0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2-ethyl-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 60 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat.
    1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H), 5.12 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (s, 1 H, CHTh).
  • Beispiel 6
  • 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3)
  • 440 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 400 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3).
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CHAr), 7.72 (s, 1 H, CHTh), 7.76 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
  • Beispiel 7
  • 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
  • 0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2-brom-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 70 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat.
    1H-NMR (CDCl3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H), 5.22 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CHAr), 7.85 (s, 1 H, CHTh).
  • Beispiel 8
  • 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4)
  • 330 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat werden in 30 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 300 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 30 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4).
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.96 (s, 3 H, 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.75 (s, 1 H, CHTh), 8.05 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
  • Beispiel 9
  • 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5)
  • 0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 6-Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5).
    1H-NMR (DMSO-D6): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH2); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CHAr).
  • Beispiel 10
  • 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6)
  • 0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 5-Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6).
    1H-NMR (DMSO-D6): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CHAr).
  • Beispiel 11
  • 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat
  • 0.50 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und 0.50 g N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carbonsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH ~ 6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat.
    1H-NMR (CDCl3): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH2), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CHAr).
  • Beispiel 12
  • 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamovl-1H-pyrrol-2'-carboxylat
  • 300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrol-2'-carboxylat.
    1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H), 7.12 (s, 2 H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).

Claims (21)

  1. Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel I
    Figure 00140001
    worin X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl-Heteroaromat ist und Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
  2. Sulfonamid-Prodrugs gemäß Anspruch 1, X ein Pyridin- oder ein Thiophenrest ist wobei
  3. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1, wobei Drug Steroide wie Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nortestosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon, DHT (Dihydrotestosteron) oder Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel Kortikoide, beispielsweise Cortisol Antimalariamittel, beispielsweise Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Nucleoside bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide beispielsweise Genistein bedeuten.
  4. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 und 2, nämlich 1) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1), 2) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2), 3) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3), 4) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4), 5) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5), 6) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6), 7) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 8) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 9) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat 10) 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 11) 3-Oxoandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 12) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 5'-sulfamoylnicotinat, 13) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl 6'-sulfamoylnicotinat, 14) 3-Oxo-7α-methylandrost-4-en-17β-yl-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, wobei der Wirkstoff ein Antimalariamittel wie Arteether, Artemether, Artesunat, Chloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrethamin, Mefloquin, Proguanil, Chinchonidin, Cinchonin, Hydroxychloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrimethamin, Chinin oder ein Chinin-Derivat, wie Chinin-bisulfat, Chinin-carbonat, Chinin-dihydrobromid, Chinin-dihydrochlorid, Chinin-ethylcarbonat, Chinin-format, Chinin-gluconat, Chinin-hydroiodid, Chinin-hydrochlorid, Chininsalicylat oder Chinin-sulfat, ist.
  6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 5 zur Prävention eines Parasitenbefalls von Erythrozyten.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei die therapeutisch erwünschte Wirkung durch Freisetzung, insbesondere hydrolytische Spaltung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffes oder seiner Metaboliten erfolgt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der weitere Wirkstoff eine steroidale Verbindung ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder ein Progesteronrezeptor-Modulatoren ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die enthaltenen Gestagene Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Antigestagene Mifepriston, Onapriston und Progesteronrezeptor-Modulatoren beispielsweise Mesoprogestine wie Asoprisnil sind.
  12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonersatztherapie.
  14. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-7 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Endometriose, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen oder Hypogonadismus.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Erkrankungen
  19. Verfahren zur Herstellung der Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung einer Carbonsäure NH2SO2-X-COOH des entsprechenden heteroaromatischen Linkers in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder EDC (N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid)gegebenenfalls mit einem Katalysator, mit dem entsprechenden Wirkstoff oderdurch Kopplung eines Sulfamoylcarbonsäurechlorids des entsprechenden heteroaromatischen Linkers mit dem entsprechenden Wirkstoff in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Base Pyridin ist.
  21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei der Katalysator p-Toluensulfonsäure ist.
DE102005057421A 2005-11-30 2005-11-30 Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs Ceased DE102005057421A1 (de)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005057421A DE102005057421A1 (de) 2005-11-30 2005-11-30 Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs
CA002632279A CA2632279A1 (en) 2005-11-30 2006-11-27 Heteroaromatic sulfonamide prodrugs
KR1020087015778A KR20080074197A (ko) 2005-11-30 2006-11-27 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물
BRPI0619214-9A BRPI0619214A2 (pt) 2005-11-30 2006-11-27 pró-fármacos de sulfonamidas heteroaromáticas
PCT/EP2006/011727 WO2007062875A1 (de) 2005-11-30 2006-11-27 Heteroaromatische sulfonamid-prodrugs
JP2008542679A JP2009517425A (ja) 2005-11-30 2006-11-27 複素芳香族スルホンアミドプロドラッグ
EA200801209A EA200801209A1 (ru) 2005-11-30 2006-11-27 Гетероароматические сульфонамидные пролекарства
AU2006319381A AU2006319381A1 (en) 2005-11-30 2006-11-27 Heteroaromatic sulfonamide prodrugs
EP06829355A EP1959964A1 (de) 2005-11-30 2006-11-27 Heteroaromatische sulfonamid-prodrugs
CNA2006800450153A CN101321535A (zh) 2005-11-30 2006-11-27 杂芳香磺酰胺前药
US11/605,482 US20070135399A1 (en) 2005-11-30 2006-11-29 Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
IL191563A IL191563A0 (en) 2005-11-30 2008-05-20 Heteroaromatic sulfonamide prodrugs
EC2008008488A ECSP088488A (es) 2005-11-30 2008-05-30 Prodrogas de sulfonamida heteroaromática
NO20082916A NO20082916L (no) 2005-11-30 2008-06-27 Heteroaromatisk sulfonamid-prodrug
ZA200805660A ZA200805660B (en) 2005-11-30 2008-06-27 Heteroaromatic sulfonamide prodrugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005057421A DE102005057421A1 (de) 2005-11-30 2005-11-30 Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102005057421A1 true DE102005057421A1 (de) 2007-05-31

Family

ID=37875507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005057421A Ceased DE102005057421A1 (de) 2005-11-30 2005-11-30 Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1959964A1 (de)
JP (1) JP2009517425A (de)
KR (1) KR20080074197A (de)
CN (1) CN101321535A (de)
AU (1) AU2006319381A1 (de)
BR (1) BRPI0619214A2 (de)
CA (1) CA2632279A1 (de)
DE (1) DE102005057421A1 (de)
EA (1) EA200801209A1 (de)
EC (1) ECSP088488A (de)
IL (1) IL191563A0 (de)
NO (1) NO20082916L (de)
WO (1) WO2007062875A1 (de)
ZA (1) ZA200805660B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101987102A (zh) * 2009-08-05 2011-03-23 天津金耀集团有限公司 一种糖皮质激素杂芳香基氨磺酰基羧酸酯的眼用抗炎组合物
CN101987104A (zh) * 2009-08-05 2011-03-23 天津金耀集团有限公司 一种杂芳香基氨磺酰基羧酸酯碳酸酐酶抑制剂的眼用组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001091797A2 (de) * 2000-05-31 2001-12-06 Schering Ag Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593609A (en) * 1978-01-31 1981-07-22 Christiaens Sa A Pyridine sulfonamides
US6355666B1 (en) * 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001091797A2 (de) * 2000-05-31 2001-12-06 Schering Ag Verbindungen mit einer sulfonamidgruppe und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009517425A (ja) 2009-04-30
CN101321535A (zh) 2008-12-10
KR20080074197A (ko) 2008-08-12
WO2007062875A1 (de) 2007-06-07
NO20082916L (no) 2008-06-27
ZA200805660B (en) 2009-11-25
EA200801209A1 (ru) 2008-12-30
EP1959964A1 (de) 2008-08-27
AU2006319381A1 (en) 2007-06-07
WO2007062875B1 (de) 2007-08-09
ECSP088488A (es) 2008-06-30
BRPI0619214A2 (pt) 2011-09-20
CA2632279A1 (en) 2007-06-07
IL191563A0 (en) 2009-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2456781B1 (de) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9 (10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
EP0417725B1 (de) Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verwendung als Arzneimittel
KR100333151B1 (ko) 단량체성담즙산유도체
US6388109B1 (en) 14,15-cyclopropano steroids of the 19-norandrostane series, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds
US6339079B1 (en) Steroid sulfamates, method for the production and use thereof
EP2623510B1 (de) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
US8492570B2 (en) 2-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-yl sulfamate with an anti-tumor action
WO2013000286A1 (zh) 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途
SG174506A1 (en) Novel amide derivatives of steroidal[3,2-c]pyrazole compounds with glucocorticoid activity
EP3392261B1 (de) Steroidale verbindung, zusammensetzung damit und verwendung davon
US10246481B2 (en) Bile acid derivatives and methods for synthesis and use
DE102005057421A1 (de) Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs
US20070135399A1 (en) Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
WO2007062874A2 (de) Sulfamoylsulfonat-prodrugs
DE102004025966A1 (de) Estradiol-Prodrugs
US20070135375A1 (en) Sulfamoyl sulfonate prodrugs
DE102005057224A1 (de) Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPH07252294A (ja) 副腎皮質ステロイド誘導体
MX2008007039A (en) Heteroaromatic sulfonamide prodrugs
DE3644358A1 (de) 10(beta)-alkynyl-4,9(11)-oestradien-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

8131 Rejection