WO2007062875A1 - Heteroaromatische sulfonamid-prodrugs - Google Patents

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WO2007062875A1
WO2007062875A1 PCT/EP2006/011727 EP2006011727W WO2007062875A1 WO 2007062875 A1 WO2007062875 A1 WO 2007062875A1 EP 2006011727 W EP2006011727 W EP 2006011727W WO 2007062875 A1 WO2007062875 A1 WO 2007062875A1
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carboxylate
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triene
sulfamoylthiophene
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Ralf Wyrwa
Reinhard Nubbemeyer
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Definitions

  • the invention relates to sulfonamide prodrugs of the general formula (I)
  • X is a heteroaromatic, a process for the preparation of these prodrugs, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use for the preparation of orally available drugs.
  • WO 01/91797 discloses steroidal compounds which are bound to erythrocytes via a group - SO 2 NR 1 R 2 and accumulate there.
  • concentration ratio of the compounds between erythrocytes and plasma is 10- 1000: 1, preferably 30-1000: 1, so that one can speak of a deposit formation in the erythrocytes. Strong binding of the compounds to the erythrocytes avoids metabolism during liver passage. Disadvantageously, despite a reduced metabolization with the indicated dosages no therapeutically relevant drug levels are given. Reasons for this are to be found in an excessive binding to erythrocytes, an enzyme-induced cleavage and in low solubilities.
  • heterocyclic sulfonamide prodrugs of the general formula (I) in which a sulfamoyl radical is bonded to the drug to be released via a heteroaromatic spacer X by means of a carboxylic ester bond, in which
  • X is an unsubstituted or substituted heteroaromatic radical or an alkyl radical
  • Drug a pharmaceutical agent which can form a carboxylic acid ester via an OH group, such as steroids, antimalarials, nucleosides, isoflavonoids, which may optionally be substituted.
  • the sulfonamide prodrugs according to the invention with heteroaromatic linker X bind to erythrocytes, are readily soluble in water and are hydrolytically cleaved without the involvement of enzymes.
  • a heteroaromatic radical means, for example, thiophene, pyridine, pyrrole, furan or else thiophene, pyridine, pyrrole or furan substituted by C 1-4 -alkyl or halogen.
  • Substituted heteroaromatics include 2-bromothiophene, 2-ethylthiophene, N-methylpyrrole and 2-bromopyridine.
  • Ci -4 alkyl is methyl, ethyl, propyl, butyl or isopropyl group.
  • halogen atom is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine, bromine atom.
  • alkyl heteroaromatic means a heteroaromatic bonded to the ester function via a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • Heteroaromatics means the groups named heteroaromatic radical.
  • D 3 -alkyl radical denotes a methylene, ethylene or propylene bridge.
  • Preferred heteroaromatics are pyridine and thiophene. Preferred compounds are listed below:
  • the therapeutically relevant drug compound is released by hydrolysis.
  • the sulfamoyl prodrugs of the general formula (I) according to the invention surprisingly inhibit the carbonic anhydrase II. From this an accumulation of the prodrugs according to the invention in the erythrocytes can be deduced.
  • the SO 2 -NH 2 group of the substances according to the invention can lead to an accumulation in erythrocytes by binding to carbonic anhydrases.
  • Freshly obtained, heparinized blood of a rat is mixed with a defined amount of active ingredient.
  • the active substance concentration in the plasma obtained therefrom is measured against a calibration curve from spiked (with known active ingredient concentration) plasma.
  • the blood-plasma ratio is calculated from the measured concentration and the theoretical concentration.
  • the concentration ratios of the compounds according to the invention between erythrocytes and plasma are not in a range of 10-1000: 1, but in the range ⁇ 10: 1. This has proven to be a major disadvantage for achieving therapy-relevant active ingredient levels.
  • suitable linkers it is possible to set the optimal blood / plasma ratio for a prodrug compound.
  • the compounds of the general formula (I) can be used in the case where "Drug "a steroid such as androgen or estrogen is used in hormone replacement therapy (HRT) in women and men or in the treatment of hormonal disorders in men (prostate, breast cancer, hypogonadism) and women (endometriosis, breast cancer) become.
  • HRT hormone replacement therapy
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention in which "drug” is, for example, an androgen or estrogen, can be used for fertility control in men or women
  • drug is, for example, an androgen or estrogen
  • further drugs mentioned for “drugs” such as quinine, chinchonidine, hydroxychloroquine, Primaquine or mefloquine concerns the treatment of malaria.
  • drug is a cortisol derivative
  • drug is a nucleoside (zidovudine, brivudine, indinavir, nelfinavir) and can be used to treat viral diseases (herpes, HIV).
  • the invention also provides the pharmaceutical compositions comprising the compounds of the general formula (I) according to the invention and optionally other active compounds, for example progestagens (norethisterone, dienogest, drospirenone, levonorgestrel), antigestagens (mifepristone, onapristone) and / or progesterone receptor modulators (mesoprogestins such as asoprisnil).
  • active compounds for example progestagens (norethisterone, dienogest, drospirenone, levonorgestrel), antigestagens (mifepristone, onapristone) and / or progesterone receptor modulators (mesoprogestins such as asoprisnil).
  • compositions and medicaments are preferably administered orally.
  • pharmaceutical compositions and medicaments are preferably administered orally.
  • conventional carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I.
  • the prodrugs according to the invention can be administered orally.
  • compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage.
  • the preferred preparations consist in one Dosage form suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • Corresponding tablets for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve Depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, are obtained.
  • excipients for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve Depot effect such as carboxyl polymethylene, carb
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
  • an inert carrier such as lactose or sorbitol
  • prodrugs according to the invention can be synthesized according to the following examples, these serving for the more detailed explanation, without restricting the invention.
  • beta-picoline-5-sulfonic acid 3.5 g are under protective gas, with 6.5 g PCl 5 and 2.5 ml POCI 3 combined and heated 3 h at 120 0 C.
  • the POCl 3 is distilled off in vacuo and 3 ml of ice water are added with cooling.
  • the mixture is dissolved in 150 ml of NH 3 solution. stirred in and the solution concentrated to dryness.
  • the mixture is extracted with MeOH and the product obtained after concentration is purified by column chromatography on silica gel. 5-sulfamoyl-.beta.-picoline is obtained.
  • 5-sulfamoyl nicotinic acid 8.0 g of 5-sulfamoyl-ß-picoline are placed in 250 ml of water. After addition of 12.5 g KMnO 4 is heated to 70 0 C. After decolorization 12.5 g of KMnO 4 are added again and heated to 70 0 C for 12 h. It is filtered hot and concentrated to about 20 ml. It is acidified with 10% HCl (pH ⁇ 2). The crystallized in the cold substance is filtered off with suction, washed with water and dried. 5-sulfamoylnicotinic acid is obtained.
  • 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3.5 (1 OH-17 ⁇ -yl) 5'-sulfamoyl nicotinate 0.55 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17 ⁇ -ol and 0.55 g of 5 Sulfamoylnicotinic acid is dissolved in 7 ml of pyridine under argon, 0.12 g of p-Tos-OH and finally 0.55 g of DCC are added at 0 ° C.
  • Example 8 3-Hydroxypropyl-1, 3,5 (10) -triene-17 ⁇ -yl 2'-bromo-5'-sulfamoylthiophene-3'-carboxylate (4) 330 mg of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3.5 ( 10) -trien-17ß-yl 2'-bromo-5'-sulfo-amoylthiophene-3'-carboxylate are dissolved in 30 ml of THF. While stirring, 300 mg of TBAF are added at RT. After 1 hour, 30 ml of water are stirred.
  • DCC dicyclohexyl-carbodiimide
  • DCC dicyclohexyl-carbodiimide
  • Example 11 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5 (10) -trien-17 ⁇ -yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrole-2'-carboxylate 0.50 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17 ⁇ -ol and 0.50 g of N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrole-2'-carboxylic acid are dissolved in 7 ml of pyridine under argon. Subsequently, 0.12 g p-Tos-OH and finally at 0 0 C 0.5 g DCC are added. The reaction mixture is stirred for 48 h at RT.
  • 3-Hydroxypropyl-1, 3,5 (10) -triene-17 ⁇ -yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrole-2'-carboxylate 300 mg 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3.5 (10 ) -trien-17 ⁇ -yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1H-pyrrole-2'-carboxylate are dissolved in 20 ml of THF. With stirring, 250 mg of TBAF are added at RT. After 1 hour, 20 ml of water are stirred. The reaction mixture is concentrated and the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and chromatographed on silica gel.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I), mit heteroaromatischem Linker, ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.

Description

Heteroaromatische Sulfonamid-Prodrugs
Die Erfindung betrifft Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I),
(|)
Figure imgf000002_0001
worin X ein Heteroaromat ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel.
Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe - SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10- 1000:1 , bevorzugterweise 30-1000:1 , so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben. Gründe dafür sind in einer zu starken Bindung an Erythrozyten, eine durch Enzyme induzierte Spaltung und in geringen Löslichkeiten zu suchen.
Es ist Aufgabe der Erfindung neue Prodrugs bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
Diese Aufgabe wird durch heterocyclische Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen ein Sulfamoylrest über einen HeteroaromatSpacer X mittels einer Carbonsäureesterbindung an das freizusetzende Drug gebunden ist, worin
Figure imgf000003_0001
(i)
X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl-
Heteroaromat ist und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
Die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Prodrugs mit heteroaromatischen Linker X binden an Erythrozyten, sind gut wasserlöslich und werden hydrolytisch ohne Mitwirkung von Enzymen gespalten.
Im Sinne der Erfindung bedeutet ein heteroaromatischer Rest beispielsweise Thiophen, Pyridin, Pyrrol, Furan oder auch durch C1-4-Alkyl oder Halogen substituiertes Thiophen, Pyridin, Pyrrol oder Furan. Für substituierte Heteroaromaten sind 2-Bromthiophen, 2- Ethylthiophen, N-Methylpyrrol und 2-Brompyridin zu nennen.
Ci-4-Alkyl bedeutet eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Isopropylgruppe.
Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
Der vorstehende Begriff "Alkylheteroaromat" bedeutet ein über einen Cvs-Alkylrest an die Esterfunktion gebundenen Heteroaromaten. Heteroaromaten bedeuten die unter heteroaromatischer Rest benannten Gruppen.
d-3-Alkylrest bedeutet eine Methylen-, Ethylen- oder Propylenbrücke.
Bevorzugte Heteroaromaten sind Pyridin und Thiophen. Bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
1) 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1),
2) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2),
3) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3), 4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4),
5) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl δ'-sulfamoylnicotinat (5),
6) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6),
7) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
8) S-OxoandrosM-en-^ß-yl-δ'-sulfamoylthiophen-S'-carboxylat, 9) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
10) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-then-17ß-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
11 ) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
12) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat,
13) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat, 14) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl -ethyl-δ'-sulfamoylthiophen-S'-carboxylat
15) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'-carboxylat
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Hydrolyse die therapeutisch relevante Drugverbindung freigesetzt.
In-Vitro-Versuche: a) Carboanhydrase-Inhibierung
Testprinzip:
Photometrische Bestimmung der Hemmung von humaner Carboanhydrase I oder Il durch Sulfonamide oder Sulfamate auf Mikrotiterplatten mit Hilfe der enzymatischen Umwandlung von Nitrophenylacetat mit einem Farbumschlag von farblos nach gelb. Tabelle 1 : IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
Figure imgf000005_0001
Literatur: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methode 38, 169-172 (1997).
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Sulfamoyl-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) die Carboanhydrase Il überraschend gut hemmen. Daraus lässt sich eine Anreicherung der erfindungsgemäßen Prodrugs in den Erythrozyten ableiten.
b) Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis - Testprinzip und Versuchsbeschreibung:
Die SO2-NH2-Gruppe der erfindungsgemäßen Substanzen kann durch Bindung an Carboanhydrasen zu einer Anreicherung in Erythrozyten führen.
Testprinzip:
Frisch gewonnenes, heparinisiertes Blut einer Ratte wird mit einer definierten Menge an Wirkstoff versetzt. Die Wirkstoffkonzentration im daraus gewonnen Plasma wird gegen eine Kalibrationskurve aus gespiktem (mit bekannter Wirkstoffkonzentration) Plasma gemessen. Das Blut-Plasma Ratio wird berechnet aus der gemessenen Konzentration und der theoretischen Konzentration.
Tabelle 2: Blut/ Plasma-Verhältnis ausgewählter Prodrugs
Figure imgf000006_0001
Im Gegensatz zu den in der WO 01/91797 publizierten Ergebnissen liegen die Konzentrationsverhältnisse der erfindungsgemäßen Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma nicht in einem Bereich von 10-1000:1 , sondern im Bereich <10:1. Dies hat sich als entscheidender Nachteil für das Erreichen therapierelevanter Wirkstoffspiegel gezeigt. Durch die Auswahl geeigneter Linker ist es möglich, für eine Prodrugverbindung das optimale Blut/ Plasma-Verhältnis einzustellen.
Diese Testergebnisse eröffnen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Abhängigkeit von der Definition für „Drug" vielfältige Möglichkeiten für die Behandlung und/ oder Prophylaxe verschiedener Krankheitsbilder. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass „Drug" ein Steroid wie Androgen oder Estrogen ist, in der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau und beim Mann oder bei der Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann (Prostata-, Mammakarzinom, Hypogonadismus) und Frau (Endometriose, Mammakarzinom) verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" beispielsweise für ein Androgen oder Estrogen steht, Verwendung finden für die Fertilitätskontrolle bei Mann oder Frau. Die Verwendung weiterer für „Drug" genannter Wirkstoffe wie Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin oder Mefloquin betrifft die Behandlung von Malaria.
Erfindungsgemäße Verbindungen'der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" ein Cortisolderivat bedeutet, können für die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und/ oder allergischen Erkrankungen, die durch Immunsuppressiva und/ oder Antiproliferativa zu beeinflussen sind, verwendet werden. Erfindungsgemäße Prodrugs, in denen "Drug" ein Nucleosid (Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir) bedeutet, können für die Behandlung viraler Erkrankungen (Herpes, HIV) eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, beispielsweise Gestagene (Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel), Antigestagene (Mifepriston, Onapriston) und/ oder Progesteronrezeptormodulatoren (Mesoprogestine wie Asoprisnil).
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel werden vorzugsweise oral appliziert. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Prodrugs können oral verabreicht werden.
Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate sowohl für die Behandlung und / oder Prophylaxe der genannten Indikationen bzw. für die Fertilitätskontrolle zu erwarten, wenn die Dosierung derart erfolgt, dass nach Gabe der Prodrugs eine Menge an entsprechendem Wirkstoff („Drug") freigesetzt wird, die maximal der pharmazeutisch angewendeten Höchstdosis der jeweiligen „Drug"substanz entspricht.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die erfindungsgemäßen Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
Die entsprechenden Sulfamoylheteroarylcarbonsäuren sind kommerziell erhältlich oder mittels dem Fachmann bekannten Methoden aus Sulfonsäuren bzw. deren Derivaten herstellbar. Kommerziell nicht erhältliche Linker können, wie nachfolgend beispielhaft beschrieben, synthetisiert werden. 6-Sulfamoylnicotinsäure
5 g 6-Thionicotinsäure werden in 41 ml konz. Salzsäure und 9 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 0-50C abgekühlt und über 4 h Chlor eingeleitet. Anschließend wird die
Reaktionslösung auf 100 g Eis gegeben, die ausgefallene Substanz abfiltriert und in 100 ml kalte konz. NH3-Lösung gegeben. Nach 1 h wird auf 1/3 eingeengt und mit HCl auf pH = 3 angesäuert. Die ausgefallenen Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend erfolgt säulenchromatographische Reinigung. Man erhält 6- Sulfamoylnicotinsäure.
1H-NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 2 H, NH2); 8.03 (m, 1 H, CH); 8.50 (m, 1 H, CH); 9.08 (m, 1 H, CH).
5-Sulfamoylnicotinsäure 1.) ß-Picolin-5-sulfonsäure
200 ml Oleum (25%) werden vorgelegt. Unter Kühlung werden 97 ml ß-Picolin zugetropft.
Bei 400C werden 3.12 g HgSO4 zugegeben und anschließend 16 h auf 225-235°C erhitzt.
Danach werden ca. 100 ml H2SO4 abdestilliert (1600C, 2 mbar). Danach wird auf 400 g Eis gegeben und mit 2 I Wasser verdünnt. Anschließend wird mit CaCO3 neutralisiert. Von anorganischen Bestandteilen wird abfiltriert und der Rückstand mit 2 I kochendem Wasser gewaschen. Die wässrige Lösung wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält ß-Picolin-5-sulfonsäure.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.31 (s, 3 H, CH3); 7.75 (s, 1 H, CH); 8.36 (s, 1 H, CH); 8.57
(s, 1 H, CH). 2.) 5-Sulfamoyl-ß-picolin
3.5 g ß-Picolin-5-sulfonsäure werden unter Schutzgas mit 6.5 g PCI5 und 2.5 ml POCI3 zusammengegeben und 3 h auf 1200C erhitzt. Das POCI3 wird im Vakuum abdestilliert und unter Kühlung werden 3 ml Eiswasser zugegeben. Das Gemisch wird in 150 ml NH3-Lsg. eingerührt und die Lösung bis zur Trockenen eingeengt. Mit MeOH wird extrahiert und das nach einengen erhaltene Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 5-Sulfamoyl-ß-picolin.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (s, 3 H, CH3); 7.56 (s, 2 H1 NH2); 8.00 (s, 1 H, CH); 8.62 (s, 1 H,
CH); 8.77 (s, 1 H, CH).
3.) 5-Sulfamoylnicotinsäure 8.0 g 5-Sulfamoyl-ß-picolin werden in 250 ml Wasser vorgelegt. Nach Zugabe von 12.5 g KMnO4 wird auf 700C erwärmt. Nach Entfärbung werden erneut 12.5 g KMnO4 zugegeben und 12 h auf 700C erwärmt. Es wird heiß filtriert und auf ca. 20 ml eingeengt. Mit 10%iger HCl wird angesäuert (pH ~ 2). Die in der Kälte kristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 5-Sulfamoylnicotinsäure.
1H-NMR (DMSO-de): 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.62 (m, 1 H, CH); 9.15 (m, 1 H, CH); 9.23 (m, 1 H, CH).
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1,3,5(10)-trien-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat 0.5 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-ol und 0.5 g 6- Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.1 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH~6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.- Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.938 (s, 9 H, t.-Bu), 0.944 (s, 3 H, 18-Me)1 4.90 (t, 1 H, 17-H), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.69 (s, 2H, NH2), 8.06, 8.55, 9.16 (3 m, 3 H,
Beispiel 2
3-Hvdroxyestra-1.3,5(10)-then-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1)
300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1
Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-
17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat.
1H-NMR (DMSO-d6): 0.94 (s, 3 H1 18-Me), 4.90 (t, 1 H, 17-H)1 6.40-7.15 (3 m, 3 H1 CHAr),
7.69 (s, 2 H, NH2), 8.06, 8.55 (2 m, 2 H, CHPy), 9.02 (s, 1 H, 3-OH), 9.17 (1 s, 1 H, CHPy). Beispiel 3
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(1 OHrien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat 0.55 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-ol und 0.55 g 5- Sulfamoylnicotinsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei O0C 0.55 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH~6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.- Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat. 1H-NMR (DMSOd6): 0.16 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 9 H, t.-Bu), 0.95 (s, 3 H, 18-Me), 4.92 (t, 1 H, 17-H), 6.5-7.2 (3 m, 3 H, CHAr), 7.79 (s, 2 H, NH2), 8.6-9.3 (3 s, 3 H1 CHPy).
Beispiel 4 3-Hvdroxyestra-1 ,3.5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2)
250 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat. werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 220 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 15 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien- 17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat.
1H-NMR (DMSOd6): 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 4.91 (t, 1 H, 17-H), 6.4-7.1 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (s, 2 H, NH2), 8.61 (s, 1 H, CHPy), 9.00 (s, 1 H1 3-OH), 9.17, 9.26 (2 S, 2 H, CHPy).
Beispiel 5
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-ethyl-5'- sulfamoylthiophen-3'-carboxylat 0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2- ethyl-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei 0°C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 60 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH~6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3- tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'- carboxylat. 1H-NMR (CDCI3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 1.34 (t, 3 H, Et), 3.26 (q, 2 H, Et), 4.86 (t, 1 H, 17-H)1 5.12 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.92 (S1 1 H, CHTh).
Beispiel 6
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-ethyl-5'- sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3)
440 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulf- amoylthiophen-3'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 400 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien- 17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (3). 1H-NMR (DMSOd6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 1.27 (t, 3 H, Et), 3.20 (q, 2 H, Et), 4.79 (t, 1 H, 17-H), 6.35-7.05 (3 m, 3 H, CHAr), 7.72 (s, 1 H, CHTh), 7.76 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 7 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'- sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
0.75 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-ol und 0.8 g 5-(Aminosulfonyl)-2- brom-3-thiophencarbonsäure werden unter Argon in 10 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.2 g p-Tos-OH und zuletzt bei O0C 0.75 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 70 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH~6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3- tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'- carboxylat. 1H-NMR (CDCI3): 0.19 (s, 6 H, SiMe), 0.94 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 4.88 (t, 1 H, 17-H)1 5.22 (s, 2 H, NH2), 6.50-7.10 (3 m, 3 H, CHAr), 7.85 (s, 1 H, CHTh). Beispiel 8 3-Hvdroxyestra-1 , 3.5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'- sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4) 330 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'-sulf- amoylthiophen-3'-carboxylat werden in 30 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 300 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 30 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4).
1H-NMR (DMSOd6): 0.96 (s, 3 H1 18-Me), 4.84 (t, 1 H, 17-H), 6.40-7.15 (3 m, 3 H, CHAr), 7.75 (S1 1 H, CHn1), 8.05 (s, 2 H, NH2), 9.01 (s, 1 H, 3-OH).
Beispiel 9 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5)
0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 6- Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 6'- sulfamoylnicotinat (5). 1H-NMR (DMSO-D6): 0.95 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.68 (s, 2 H, NH2); 8.06, 8.53, 9.15 (3 m, 3 H, CHAr).
Beispiel 10
3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6) 0.4 g Testosteron wird in 2 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0.4 g 5- Sulfamoylnicotinsäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 0.4 g Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 ml Wasser zugegeben. Mit 10%iger HCl wird leicht angesäuert (pH = 5). Der Niederschlag wird abfiltriert und 2x mit ges. NaHCO3-Lsg. und Wasser gewaschen. Der getrocknete Rückstand wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger NaHCO3-Lösung und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'- sulfamoylnicotinat (6). 1H-NMR (DMSO-D6): 0.96 (s, 3 H, Me); 1.17 (s, 3 H, Me); 5.64 (s, 1 H, 4-H); 7.76 (s, 2 H, NH2); 8.59, 9.17, 9.24 (3 s, 3 H, CHAr).
Beispiel 11 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'- carboxylat 0.50 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-ol und 0.50 g N-methyl-5'- sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'-carbonsäure werden unter Argon in 7 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 0.12 g p-Tos-OH und zuletzt bei 00C 0.5 g DCC zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 48 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung werden 40 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH~6 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. An Kieselgel wird chromatographisch gereinigt. Man erhält 3- tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'- carboxylat.
1H-NMR (CDCI3): 0.18 (s, 6 H, SiMe), 0.92 (s, 3 H, 18-Me), 0.97 (s, 9 H, t.-Bu), 3.95 (s, 3 H, NMe), 4.83 (t, 1 H, 17-H), 4.95 (s, 2 H, NH2), 6.5-7.3 (5 m, 5 H, CHAr).
Beispiel 12
3-Hvdroxyestra-1 ,3.5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'-carboxylat 300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H- pyrrol-2'-carboxylat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 250 mg TBAF zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'- sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'-carboxylat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.89 (s, 3 H, 18-Me), 3.88 (s, 3 H, NMe), 4.76 (t, 1 H, 17-H)1 7.12 (s, 2 H, NH2), 8.99 (s, 1 H, 3-OH).

Claims

Patentansprüche
1. Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel I
Figure imgf000015_0001
(l), worin
X ein unsubstituierter oder substituierter heteroaromatischer Rest oder ein Alkyl- Heteroaromat ist und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe einen Carbonsäureester bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
2. Sulfonamid-Prodrugs gemäß Anspruch 1 , X ein Pyridin- oder ein Thiophenrest ist wobei
3. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 , wobei
Drug Steroide wie Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nor- testosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon,
DHT (Dihydrotestosteron) oder
Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel
Kortikoide, beispielsweise Cortisol Antimalariamittel, beispielsweise Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin,
Primaquin, Mefloquin oder
Nucleoside bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin
Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide beispielsweise Genistein bedeuten.
4. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 und 2, nämlich
I ) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat (1 ), 2) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (2),
3) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl Z-ethyl-δ'-sulfamoylthiophen-S'-carboxylat (3),
4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 2'-brom-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat (4),
5) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 6'-sulfamoylnicotinat (5),
6) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat (6), 7) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 2'-ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
8) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
9) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
10) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat,
I I) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat, 12) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl 5'-sulfamoylnicotinat,
13) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl θ'-sulfamoylnicotinat,
14) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl -ethyl-5'-sulfamoylthiophen-3'-carboxylat
15) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl N-methyl-5'-sulfamoyl-1 H-pyrrol-2'-carboxylat
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 2 oder 4, wobei der Wirkstoff ein Antimalariamittel wie Arteether, Artemether, Artesunat, Chloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrethamin, Mefloquin, Proguanil, Chinchonidin, Cinchonin, Hydroxychloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrimethamin, Chinin oder ein Chinin-Derivat, wie Chinin-bisulfat, Chinin-carbonat, Chinin-dihydrobromid, Chinin-dihydrochlorid, Chinin-ethylcarbonat, Chinin-format, Chinin-gluconat, Chinin-hydroiodid, Chinin-hydro- chlorid, Chininsalicylat oder Chinin-sulfat, ist.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 5 zur Prävention eines Parasitenbefalls von Erythrozyten.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6, wobei die therapeutisch erwünschte Wirkung durch Freisetzung, insbesondere hydrolytische Spaltung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffes oder seiner Metaboliten erfolgt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der weitere Wirkstoff eine steroidale Verbindung ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder ein Progesteronrezeptor-Modulatoren ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin die enthaltenen Gestagene Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Antigestagene Mifepriston, Onapriston und Progesteronrezeptor-Modulatoren beispielsweise Mesoprogestine wie Asoprisnil sind.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonersatztherapie.
14. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-7 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
15. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.
16. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Endometriose, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen oder
Hypogonadismus.
17. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
18. Verwendung gemäß Anspruch 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von inflammatorischen und/ oder allergischen Erkrankungen
19. Verfahren zur Herstellung der Sulfonamid-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung einer Carbonsäure NH2SO2-X-COOH des entsprechenden heteroaromatischen Linkers in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder EDC (N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid)gegebenenfalls mit einem Katalysator, mit dem entsprechenden Wirkstoff oderdurch Kopplung eines Sulfamoylcarbonsäurechlorids des entsprechenden heteroaromatischen Linkers mit dem entsprechenden Wirkstoff in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei die Base Pyridin ist.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei der Katalysator p-Toluensulfonsäure ist.
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