PT88648B - Processo para a preparacao de novos esteres de acido androstano 17-carboxilico, e de composicao farmaceutica que os contem - Google Patents
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Description
IABORATOIEE UATIVEII® S.A., francesa, industrial, oom sede em 70, Rue du Gouverneur General Bboue,
B.P, 89, 92134 Issy-Ies-Moulineaux Cedex, França, pretende obter em
Portugal para PROCESSO PARA A PRE PARAÇÃO DE NOVOS ÉSTERES DE ÃCIDO AHDROSTAHO 17-CARBOXÍLICO , E DE
WA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de esteróides e particularmente novos ésteres de ácido androstano 17-carboxílico substituido na posição 3 por um resíduo açucarado, sua utilização para a fabricação de medicamentos bem como os medicamentos que os contêm.
A patente FR 2.464.270 descreve compostos do tipo amino-14 esteróides e nomeadamente derivados hidroxilados de amino-14 androstano e do amino-14 nor-21 pregnano. Conhecem-se igualmente alcaloides esteródicos da série do pregnano e do androstano substituídos na posição 14 por um grupo amino e, por exemplo, o amino-14/} pregnanodiol-3^,20of é descrito por A. Astier e al. Buli Soc. Chim, ns 9-10 p.1581-1582 (1976); outros amino-14/}pregnanos e amino-14/i androstanos sao igualmente descritos por Astier e al. Tetrahedron vol.34 p. 1481-1486 (1978). Ho entanto esses documentos não<descrevem nenhuma propriedade farmacológica nem qualquer aplicação terapêutica possível para esses derivados.
As patentes FR. 2.531.964 e 2.547.586, descrevem derivados de pregnano1-20, de nor-21 pregnano1-20, de pregnanodiol-12,20 e de nor-21 pregnanodiol-12,20, que comportam um
60.278
Case E/525
grupo amino na posição 14 e um resíduo açucarado na posição 3. Estes derivados apresentam propriedades inotrópioas positivas que permitem considerar a sua utilização como princípios activos de medicamentos para o tratamento de insuficiência cardiaca.
A patente DD MS 138.983 descreve derivados de cardenólidos, caracterizados pela presença de um grupo lactona na posição 17 e que comportam um grupo amino na posição 14.
3?or outro lado, conhecem-se derivados ãminados de esteróides úteis em terapêutica e, por exemplo, as patentes francesas 2.494.697 e 2.494.698 descrevem amino-3 (5Λ.) pregnanodiol-17<X,20, amino-3 (50<) nor-19 pregnanol-20, e derivados aminados, apresentados como possuindo propriedades imunoterapêuticas que' permitem a sua aplicação a título de medicamentos para o tratamento das doenças auto-imunes que resultam de uma deficiência de determinados linfócitos.
Os trabalhos realizados pela requerente mostraram, de forma inesperada, que certos esteres de ácido androstano 17-carboxilico que comportam uma função éster de alquile na posição 17 e um resíduo açucarado que comporta uma função éster de alquilo na posição 17 e um resíduo açucarado na posi. ção 3, apresentam um poder cardiotónico nitidamente mais elevado e mais estável que o dos produtos conhecidos, de estruturas derivadas de esteróides ou dos cardenólidos, enquanto que os efeitos cardíacos secundários são atenuados.
presente invento tem, portanto, por objecto, novos ésteres do ácido androstano 17-carboxilico substituído na posição 3 por um resíduo açucarado que apresenta propriedades cardiotónicas.
invento tem igualmente por objecto um processe para a preparação dos ésteres do ácido androstano 17-carboxílico substituído na posição 3 por um resíduo açucarado, a partir de um éster de ácido azido-14 etiânico.
- 2 60 «273
Case -/323 r„ $
LÁ.A..
invento refere-se igualmente à aplicação dos ésteres do ácido androstano 17-carboxílico substituidos na po sição 3 por um resíduo açucarado, como medicamentos cardiotónicos para o tratamento da insuficiência cardíaca, contendo essas composiçoes, como princípio activo, pelo menos um dos novos ésteres de ácido androstano 17-carboxilico substituidos na posição 3 por um resíduo açucarado, bem como a utilização desses derivados para a fabricação de medicamentos utilizável em terapêutica como agentes cardiotonicos, para o tratamento da insuficiência cardíaca.
Os novos ésteres do ácido androstano 17-carboxílico substituidos na posição 3 por um resíduo açucarado de acordo com o presente invento podem ser representados pela
na qual R^ representa um grupo alquilo inferior que comporta 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo inferior de 2 a 4 átomos de carbono substituído por um grupo amino ou um grupo aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, Eg e Eg, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando 1 a 4 átomos de carbono, R^ representa um átomo de hidrogénio, nm grupo hidroxi ou um grup<J> acetoxi, Rg representa um grupo hidroxi ou acetoxi, ou R^ e Rg representam, em conjunto, um grupo hidroxi, um grupo di-3-
60.273
Case π/525 valente alquilenodioxi, Rg representa um grupo hidroxi, um grupo metoxi ou um grupo acetoxi, R^ representa um grupo meti lo ou um grupo hidroximetilo, Rg representa um átomos de hiàm genio, um grupo hidroxi ou um grupo acetoxi, e —Z— repreI t senta, ou um grupo -OH-, ou um carbono =0- cuja dupla ligação está na posição 4 ou 5 do núcleo esteróide.
Ha fórmula geral (I) acima indicada, o núcleo esteróide pode ser saturado, como mostra a fórmula (Ia) abaixo, ou comportar uma ligação dupla em 4-5 ou em 5-6, constituindo assim um derivado de tipo androstano-4 ou -5, representado nas fórmulas (ib) e (Ic) abaixo.
CíOOR-j.
(Ifc)
-460 .27?
Case H/525
R,
(1) designa
Ho que se segue, a expressão fórmula geral globalmente as três variantes (la), (lb) e (ic) salvo indicação em contrário.
Ha fórmula geral (i) acima indicada, o grupo al quilo inferior representado por Rp pode ser um grupo metilo, etilo, isopropilo, butilo, etc., e de preferência um grupo metilo ou etilo. 0 grupo alquilo inferior acima indicado pode ser substituido por um grupo amino para formar, por exemplo, um grupo amino-2 etilo ou amino-5 propilo, ou di-r(ou mono-)metilamino-3propilo. Quando R^ representa um grupo arai quilo, esse grupo pode ser, por exemplo, um grupo fenilo, um grupo benzilo, um grupo tolilo ou um grupo fenetilo. Rg e Rg que podem ser idênticos ou diferentes, representam, de prefe rência, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Quando R^ e Rg se combinam para formar um grupo divalente alquilenodióxi, esse grupo pode comportar uma parte alquileno, linear ou ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono e constituir, por exemplo, um grupo metilenodióxi, · um grupo etilenodióxi ou um grupo isopropilenodióxi. Ηθ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi.
Os novos ésteres de ácido androstano l?-carboxílico de acordo com o processo do presente invento comportam, na sua molécula, diversos átomos de carbono assimétriccE e podem portanto existir sob diversas formas estéreo-isómeros. 0 invento refere-se, evidentemente, aos novos derivados representados pela fórmula geral (I) acima, sob a forma de isómeros separados ou misturas de dois ou mais isómeros.
-560-273
Case V'525
Mais particularmente, o grupo amino na posição 14, o grupo éster na posição 17 e o resíduo açucarado na posição 3, podem ter a configuração X ou /5 , mas de preferência têm a configuração /3 . Sfect ivamente constatou-se que a actividade farmacológica dos derivados de fórmula geral (i) era geralmente superior quando um ou mais dos seus três subs tituintes e de preferência o grupo amino da posição 14, tinham a configuração fi e mais particularmente quando os três substituintes tinham a configuração β.
átomo de hidrogénio na posição 5 do núcleo esteróide pode ter uma ou outra das configurações e β , mas de preferência tem a configuração β .
Sntre os novos ésteres de ácido androstano 17-carboxilico representados pela fórmula geral (i) acima indicada, o invento refere-se, de preferência, ao tf-L-ram.no piranosiloxi-3/ amino-14/3 etianato de metilo, ao ^-L-ramno piranosiloxi-3/3 metilamino-14|3 etianato de metilo e ao tf-1ramnopiranosiloxi-3/3 amino 14/ etien-4 àto-de metilo.
Conforme indicado acima, os derivados de fórmula geral (I) de acordo com o presente invento podem ser preparados a partir de um éster de ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxilico, representado pela fórmula geral (II) abaixo:
na qual R^, R e Z têm o mesmo significado que na fórmula geral (I), que se faz reagir com um derivado activado de açúcar por meio de reacção de acoplamento, para formar um
-660.278
Oase R/525
éster de ácido 3-piranosiloxi 14-azido androstano 17-carboxílico de fórmula geral (III) seguinte!
na qual R’^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acetóxi, R’? representa um grupo metilo ou um grupo -GHgOAc, Rp Ηθ e Z possuem o mesmo significado que na fórmula geral (I), que se reduz num derivado de fórmula geral (I) e depois se efectua, se necessário, uma aminometilação.
Os derivados de fórmula geral (I) em que Rg e Rg representam ambos um átomo de hidrogénio, comportando por tanto um grupo amino na posição 14, podem ser transformados em derivados que comportam um grupo mono- ou di-alquilamino, por reacção de aminometilação segundo as técnicas usuais.
éster de ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxílico de fórmula geral (II) utilizado como produto de partida pode ser facilmente obtido a partir do acetoxi-3 azido-14 etianato de metilo descrito na patente RR. 2.464.270, por meio de uma reacção normal de desacetilação, por exemplo, por meio da aoção de um álcoolato de metal alcalino, como seja, por exemplo, o metanolato de sódio, num solvente apropriado.
éster do ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxilico de fórmula geral (ll) que comporta uma dupla ligação em 4-5 ou em 5-6 (Z é -C- ou -C=s ) pode ser fàcil-760.278
Case Tj/525
mente preparado a partir do éster correspondente que comporta um núcleo esteróide saturado, pelas técnicas usuais de formação de uma ligarão dupla, por exemplo, conforme descrito por J. Fried e J.A, Edwards Organic Reaction in Steroid Chemistry Van Uostrand Rheinhold. Oo. (1971) e nos exemplos apresentados a seguir.
derivado de açúcar utilizado na reacção de aco plamento com o éster de ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxilico e um derivado ^activado · A activação pode, por exemplo, ser realizada transformando-se o açúcar num derivado halogenado ou acetilado. 0 derivado halogenado é, de preferên cia, um brometo, por exemplo o brometo de raranosilo que se faz agir em presença de cianeto mercúrico. Fo caso de uma activação por acetilação, pode-se utilizar, nor exemplo, um tri-O-acetil digitoxose que se faz reagir com o éster de ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxílico em presença de ácido tolueno sulfônico.
Duma maneira geral, o áçúcar activado e protegido conforme se indica abaixo, pode ser um monossacarideo tal como uma hexose, uma desoxi-2 hexose, uma desoxi 6-hexose, uma cliâesoxi-2,6 hexose, etc. Mais particularmente, o monossacarideo pode ser escolhido de entre uma ramnose, uma glucose, uma arabinose, uma difitose, uma frutose, uma galactose, pode-se utilizar, por exemplo, uma ramnopiranose, uma hexopiranose, a desoxi-β glucose, a didesoxi-4,6 glicopiranose, etc, Vtiliza-se de preferência uma ramnose e mais particularmente umalramnopiranose. foâe-se, bem entendido utilizar os divèrs&s anoneros existentes e de preferência as formas #-D e .
As funções hidroxilo do açúcar são previamente protegidas de maneira usual, antes de se realizar a reacção de acoplamento, por exemplo por meio de acetilação ou por ben zoilação. Uma técnica de protecção dos açúcares utilizável no presente invento está descrita, por exemplo, por 1¾. Fisher e al. Chem. Ber. 53, p.2362 (1920). 0 derivado activado do açúcar assim protegido pode ser, por exemplo, a tri-O-acetil60 .273
Case ?ϊ/525
-2,3,4 bromo-1 ramnose que se faz reagir em. presença de cianeto de mercúrio, ou a tri-O-acetil digitoxose em presença de ácido tolueno sulfônico; neste segundo caso obtem-se uma mistura de glicósidos isómeros que se podem separar por cromatografia ã?poi's da desaoetilação. Quando Kg representa um grupo hidroxilo, este grupo é igualmente antecipadaraente protegido, de preferência, por meio das mesmas técnicas.
Os agrupamentos protectores dos derivados açucarados podem ser seguidamente eliminados pelas técnicas usuais, depois do acoplamento com o éster de ácido azido-14 etiânico, se se desejar. Á desprotecção pode, por exemplo, efectuar-se por meio de aquecimento em meio básico.
Oonforme indicado acima, depois da reacção de acoplamento com o derivado açucarado, efectua-se uma redução para se obter o derivado de fórmula geral (i). A redução do piranosiloxi-3 azido-14 etianato de metilo de fórmula geral (III) é realizada por meio da acção do borohidreto de sódio em presença de telúrio num álcool, seguida, se necessário de uma desaoetilação.
Segundo uma variante, a redução do piranosiloxi-3 azido-14 etianato de metilo de fórmula geral (III) é realizada por reacção de hidrogenação em presença de níquel de Raney, precedida, se necessário, por uma desaoetilação.
Os exemplos seguintes ilustram mais pormenorizadamente o invento, sem o limitarem no seu esoôpo.
TOPIO 1 oi-Ir-ramnopiranosiloxi-3/3 amino-14/ etianato de metilo
Prepara-se uma solução contendo 20g de hidroxi-3^ azido-14/3 etianato de metilo e 37,6g de tri-0-acetil-2,3, bromo-1 ramnose em 1,5 litros de acetonitrilo destilado extemporaneamente sob PgOg. Juntam-se 26,7g de cianeto de mer-960.273
Case π
cúrio e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de uma hora .
meio reaccional é seguidamente vertido em 650mL duma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Esta solução é agitada durante 50 min., depois são-lhe adicionados 500 ml de tolueno; a fase aquosa ê extraida três vezes com tolueno, lavada com água, depois com água saturada de cloreto de sódio.
Ás fases toluénicas são reunidas, secas, concen tradas a seco; após recristalização no metanol, ohtem-se àssÉ 26,2g (rendimento 76^) de cristais brancos de (tri-Q-acetil
-h-ramnopiranosiloxi)-3/S azido-14y9> etianato de metilo.
hidroxi-3/3 azido 14$ etianato de metilo utilizado como produto de partida é obtido a partir de um derivado acetoxilado correspondente, por meio de aquecimento, em presença de metanolato de sódio, extracção e cristalização no hg; . xano.
Ium balão de um litro leva-se a refluxo durante cerca de seis horas, sob árgon, uma mistura de 8,7g de borohidreto de sódio e de 12,3g de telúrio pulverizado, em 313ml de etanol absoluto destilado extemporaneamente sobre magnésio e desgazeificado com azoto .
Ápós arrefecimento à temperatura ambiente, junta-se progressivamente, sob atmosfera inerte, 25g de (tri-0-acetil ck-h-ramnopiranosiloxi )-3^ azido-14^ etianato de metilo obtido conforme indicado acima e mantem-se sob agitação à temperatura ambiente durante cerca de 20 horas.
 mistura de reacção é seguidamente agitada ao ar livre durante 30 minutos, filtrada sobre celite, enxaguada com etanol absoluto/e/eoncentrada a seco. 0 sólido branco obtido é retomado por 330ml d.e acetato de etilo, depois efectua-se uma extracção ácido-base (extracção pelo ácido sulfamico a 5/, lavagem por meio de acetato de etilo, alcalinização, agitação durante uma hora, extracção com cloreto de metileno, depois lavagem com água), de onde se obtem 14,3 g de bases
-106C .278
Case C'/525
sob a forma de pó branco (rendimento bruto s 75$).
produto obtido, purificado por cromatografia sobre sílica Kerck (solvente íCHgClg/KeOH/EH^OH 85/15/1,5 Rf=0,32) depois recristalização em etanol, é o ζΛ-lr-ramnopiranosiloxi-3/!> amino-14^ etianato de metilo.
Ponto de fusão: R = 253/25420 (solvente Bt0H/Eg0)
Espectro IV (Eujol):V = 3370, 3320, 1735, 1605 cm-1 Espectro de RCT : (GDOlg + CDgOD 3,5/1) £ = 0,91 (s, Ee-19) 0,93 (s, Me-18)
1,27 (d, >5-6', J5,_6,=6Hz) 3,68 (s, -0000¾)
4,80 (H-l' ) ppm.
EXWIO 2 oi~I-ramnopiranosiloxi“3P metilamino-14JS etianato de metilo
Dissolvem-se 0,16g do derivado obtido conforme indicado no exemplo 1 em 3,5ml de acetonitrilo, juntam-se 0,03ml de formaldeído em solução aquosa a 35$ e 22mg de boro, cianohidreto de sódio. Deixa-se a reacção desenvolver-se durante 15 minutos.
Após neutralização por meio de acido acético e evaporação do solvente, retoma por meio de potassa 2E e extracção das bases, obtem-se 155 mg de produto de metilação que se separa por meio de cromatografia sobre coluna de síliCromatografia 0CM:Rf =0,3
Eluente : CHgClg/MeOH/HH^OH Espectro IV (Eujol):^ = 3700-2300 (80/20/2) (max. 3360), 1725, 1695cm“l·
EXEK91D 5 (X-I-ramnopiranosiloxi-3/3 d ime ti lamino-14/3 etianato de metilo
Este derivado é formado simultaneamente com o do exemplo 2, acima. $ isolado por cromatografia sobre coluna e cristalização em etanol.
-1160.273
Case κ/·5
30. SET. 1988
Cromatografia COMs Rf =s 0,4
Eluente: CI^Clg/MeQH/HH^OH (85/15/1,5)
Espectro IV (Rujol) V = 3620-2500 (max. 3550, 3380), 2780, 1735, 1705 cm1.
EXEW IO 4
Oi-I-ramnopiranosiloxi-sp amino-14^ etianato de etilo
Eazem-se reagir 0,3g do derivado obtido conforng indicado no exemplo 1, em 3,5ml de etanol contendo um equivalente de etanolato de sódio preparado extemporaneamente.
Deixa-se reagir durante 24 horas. Depois de extracção e lavagem segundo a mesma técnica que no exemplo 1, depois trituração no eter isopropílico e cristalização no éter etílico, obtem-se 0,2g de produto puro constituído por í%-D-ramnopiranosiloxi-3/^ amino-14P etianato de metilo.
Cromatografia COLI: Rf = 0,25
Eluente : CHgClg/líeOH/M^OH (85/15/15)
Espectro IV (Eujol)O = 3250-3600, 1730, 1700, 1660, 1515,
1040 cm’1 .
E1WI0 5 (O-metil-4’ <X-D-ramnopiranosiloxi )-3j3 amino-14/i etian5j2> > 17(H)-ato de metilo
Procede-se conforme indicado para o exemplo 1 a partir de hidroxi-3p azido-14p etianato de metilo mas substituindo-se a tri-Q-acetil-2,3,4 bromo-1 ramnose por di-O-acetil-2,3 metoxi-4 bromp-1 ramnose em 1,5 litros de acetonitrilo destilado.
Obtem-se assim o (O-metil-4’ p<-lr-ramnopiranosiloxi)-3p azido-14/3 etian-5^>, 17 íX (H)-ato de metilo, de quejcolo. cam 70mg em suspensão em l,5ml de uma mistura constituída por 40mg de telúrio, 28mg de borociano-hidreto de sódio e
-1260*278
Case π/δ25
l,5ml de etanol absoluto. A mistura reaccional e mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 21 horas, aproximada mente, sob atmosfera de argon.
excesso de reagente á destruido por agitação durante 15 minutos ao ar livre, depois a mistura de reacção é filtrada sobre celite enxaguando-se com uma mistura de cio reto de metileno e de etanol. Após evaporação do filtrado a sêco, extracção por meio de tolueno, lavagem com ácido sulfâ mico em solução aquosa a 2%, alcalinização e extracção com cloreto de metileno, obtem-se 57mg de base (rendimento 85%).
Efectua-se uma purificação por cromatografia sobre coluna de sílica, sob pressão, utilizando-se como eluente a mistura OHgOlg/EtOH/H^OH (89,1/9/0,9). Após cristalização em isopropanol, obtem-se 47mg de (O-metil-4* pt-Ir-ramno. piranosiloxi)-3J3 amino-14^ etian-5p ,17p< (H)-ato de metilo (rendimento 71%).
Ponto de fusão: E =® 106-108^0 (solvente isopropanol)
Nspectro IV (Hujol) =3700-3100 (max .3360), 1725, 1600,
1195, 1170, 1110, 1045 cm1 Espectro de EMH (OLOlg/ODgOD)
J = 0,90 (s, Me 19), 0,94 (s, Me 18),
1,26 (d, J=6, Me 6’), 2,51 (m, M 17) 3,02 (t,J=9,5, H4«), 3,54 (s, C-OMe), 3,65 (s, OOOMe), 3,4 a 4,1 (m, H2»,3»
5’ e H 3), 4,75 (s, H 1’) ppm.
EXEMPLO 6 (desoxi-6’<X-Ir-talo-hexopiranosiloxi )-3/¼ amino-14/3 etian-5/3 ,17<X (H)-ato de metilo
Trabalhando-se sob uma atmosfera de azoto, juntam-se l,8g de (tfi-O-acetil <X-L-ramnopiranosiloxi)“33 azido -14(ò etianato de metilo, obtido conforme indicado no exemplo 1, a 8,4ml de metilato de sódio IH. Juntam-se a seguir 2,5ml de metanol e deixa-se reagir durante cerca de 1 hora à tempe ratura ambiente.
-1360-278
Oase /525
Depois de neutralização por meio de ácido acetico glacial e extracção por meio de cloreto de metileno, obtem -se 1,4 g de D(-Ir-ramnopiranosiloxi-3y3 azido-14^ etianato de metilo. Recolhem-se 0,5g que se dissolvem em 4ml de dimetilformamida, depois junta-se 5ml de dimetoxi-2,2 propano e 15ml de ácido tosílico. Deixa-se reagir durante 2 horas à tempera tura ambiente e depois de evaporação do solvente e extracção com tolueno, obtem-se 0,4g (rendimento bruto 96$) de (0-isopropilideno-2’ ,3’ <X-lr-ramnopiranosiloxi )-3^ azido-14p etian-5β ,17<X (H)ato de metilo.
derivado assim obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica sob pressão, eluindo por meio da mistura CHgClg/EtOH (98/2) (Rf =a 0,65).
Espectro IV (Eujol) V - 3650-3250 (max. 3470), 2110, 1740^1 .
Ά uma solução arrefecida a -60^0 de 0,1 ml de cloreto de oxalilo em 2,1 ml de cloreto de metileno, juntam-se 0,1 ml de dimetilsulf óxido seco. Tíantem-se sob agitação durante 5 minutos a -60β0, depois durante 5 minutos a -40β0 e juntam-se, gota a gota, 100 mg de (O-isopropilideno-2',3* <x-L-ramnopiranosiloxi)-3p azido-14{?> etian-5p ,17o< (H)-ato de metilo obtido conforme acima indicado, dissolvido em 0,7 ml de cloreto de metileno.
A mistura de reacção é mantida sob agitação durante uma hora a -40®G, depois pára-se a reacção juntando-se -lhe 0,6 ml de ΤΤ,Η-diisopropiletilamina.
Deixa-se o meio voltar à temperatura ambiente e evapora-se o solvente no vácuo, para se obter o (desoxi-6’ 0-isopropilideno-2* ,3’íX -I-lixohexopiranulos-4’-iloxi)3β azido-14p>etian-5/> , 17o((.E)-ato de metilo.
á uma solução arrefecida a 0β0 de lOOmg do deri vado obtido conforme indicado acima e de 66mg de CeGl^ 7HgO em 0,5ml de metanol, juntam-se 6,7g de borohidreto de sódio. Obtem-se assim uma suspensão que se mantém sob agitação à temperatura ambiente durante uma hora. Após extracção com cio
-1460 «273
Case '/525
reto de metileno e lavagem com água saturada de cloreto de sódio, o resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica, sob pressão, eluindo por meio da mistura CHgClg/EtOH (93/2) (Rf = 0,46).
(desoxi-6’ O-isopropilideno-2’ , 3’o< -L-talo-hexopiranosiloxi)-3p> azião-14J5 etian-5^5 ,17c< (H)-ato de me tilo assim obtido (70mg), é hidrolisado em solução em l,4ml de clorofórmio por 0,16ml de ácido trifluoroacético em presen ça de cerca de 1$ de água. Após extracção pelo clorofórmio, obtem-se 70mg de resíduo seco cristalizável no metanol, constituído pelo (desoxi-6’ ©<-Ii-talohexopira-osiloxi)-3J?> azido-14fb etian-δβ , 17o( (H)-ato de metilo.
Reduz-se o derivado assim obtido por uma mistura de boro-hidreto de sódio (26mg), de telúrio pulverizado (37 mg) e de etanol absoluto (2ml) segundo o método descrito no exemplo 1, deixando-se a reacção efectuar-se durante uma noite .
Após filtração, enxaguamento, extracção, conforme indicado no exemplo 1, obtem-se o (desoxi-6· c^-Ir-talo-hexo piranosiloxi)-3β amino-14^ etian-δβ ,17o( (H)-ato de metilo (isómero do derivado do exemplo l).
Ponto de fusão: P = 210^0 (solvente isopropanol)
Espectro IV (Hujol) :\? = 3600-3050 (3480, 3370, 3100)
1725, 1600, 1105, 1100, 1050, 1025, 975 cm-1
Espectro de OT: (CDClg/CDgOD 4/l) £ = 0,92 (s, Me-19) 0,94 (s, Me-18) 1,25 (d, J=6, Me 6’)
2,55 (m, H 17), 3,67 (s, 0CH7), 4,08 (s, Η 1’)
7,44 (CHClg) ppm
BWfflQ 7 (O-isopropilideno-2’ ,3’ <X-L-ramnopiranosiloxi)-3p amino—14/h etian-5jí> ,17&< (H)-ato de metilo
A 5,4ml de etanol absoluto desoxigenado pelo argon, juntam-se 150mg de telúrio pulverizado e 103mg de boro-15βθ·278
Case ϊϊ/525
o/BtOH (9/l), depois evapora-se o filtra hidreto de sódio. Àquece-se durante cerca de 2 horas a refluxo do etanol, sob árgon. Após arrefecimento à temperatura ambiente, junta-se 270mg de (O-isopropilideno-2* ,3’ (X-Ir-ramnopiranosiloxi)-3p azido-14^ etian-5/> , 17 o( (H) ato de metilo, obtido conforme indicado no exemplo 6, numa solução em 2ml de etanol absoluto desoxigenado.
meio reaccional ó mantido sob agitação durante 21 horas, depois a reacção ó parada mantendo-se a mistura ao ar livre durante 15 minutos para se destruir o excesso de rea gente.
Piltra-se sobre coluna de celite, eluindo-se por meio da mistura· GHgGl do a seco. 0 resíduo.e retomado por meio de tolueno, depois extraem-se as bases com ácido sulfâmico em solução aquosa a 2/ . jipós alcalinização por meio de carbonato de sódio e extra: ção por meio de cloreto de metileno, obtem-se 189mg de base e 42mg de neutro.
Ao saturarem-se as fases aquosas por meio de cio reto de sódio, extrai-se de novo 26mg de produto muito polar igualmente presente no primeiro extracto básico.
A fracção básica principal ó purificada por cro matografia em coluna de 5,7g de silício sob uma pressão de 500mB eluindo por meio da mistura de CHgClg/ptOH/NH^OH (94,5/ 5/05).
Obtem-se assim 150mg de (O-isopropilideno-2·,3’ (X-l-ramnopiranosiloxi)3jS amino-14y2> etian-5/b ,17^ (H)-ato de metilo (rendimento 58/) sob a forma de cristais incolores solúveis no eter isopropílico.
Ponto de fusão: P - 179^0 (solvente óter isopropílico) Bspectro IV (Hujol) : v> « 3700-3050 (max. 3350, 3300, 3170)
1735, 1600, 1170, 1075, 1555 cm1
Pspectro RMh: (ODClg)
GÍ = 0,91 (s, Líe-19) 0,94 (s,Ie-18) 1,25 (d, J=6, Me 6’)
1,36 e 1,51 (2s, GHg-O-OHg) 2,51 (m, H 17),
3,64 (s, 0GH3), 3,2 a 4,2 (m, H 2',3’ ,4’,5’ ,H 3)
4,99 (s, H 1’ ) ppm.
-1660.278
Case H/525
EXEMPIO 8
0-(didesoxi-2’ ,6*<X-D-ribo-hexopiranosiloxi )-3/3 amino-14/2> etian-5/> -ato de metilo
Tíantem-se sob agitação, durante 2 Jioras, à temperatura ambiente, uma solução de l,6g de hidroxi-Sp azido-14/3 etianato de metilo e de 2,3g de tri-O-acetil digitoxose em presença de l,9g de ácido p-tolueno sulfónico seco, em 24ml de benzeno.
Após a adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extracção por meio de benzeno, obtem-se um resíduo que é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica sob pressão, eluindo por meio de uma mistura de AcOEt/ hexano (25/75). Obtem-se assim uma mistura de glicósidos acetilados que se submetem a uma reacçao de desacetilação por meio de 5,3ml de metilato de sódio. Os produtos são seguidamente separados por meio de cromatografia de coluna.
X-D-digitoxosido separado (CCM: eluente CH^Ol^ MeOH 95/5, Rf =. 0,57) e utilizado tal como se encontra na fase de redução seguinte.
A redução efectua-se segundo a técnica descrita no exemplo 1, por meio da mistura de boro-hidreto de sódio, de telúrio pulverizado e de etanol.
Após extracção conforme indicado no exemplo 1 e cromatografia em coluna de silício sob pressão, eluindo por meio da mistura CHClg/EtOH/MH^OH (94,5/5/0,5), e cristalização na mistura de acetato de etilo - éter isopropílico, obtem-se cristais de 0-(didesoxi-2’ ,6’ <Y-D-ribo-hexopiranosiloxi)-3/$ amino-14/i> etian-δβ -ato de metilo.
Ponto de fusão: E - 178-182°0 (solvente acetato de etilo éter isopropílico)
Espectro IV (Hujol):^- 3520, 3470, 1730 cm1
Espectro de RMN: (ODOlg/CSgOD 4/l))
-17SO .278 Case -/52-:
Q( 30. SET. 1988
£ o,94 (s, íie-18 e Me-19) 1,31 (d, J=6, Me 6' )
2,52 (m, H-17), 3,11 (dd, J3,4,=3, J^.^IO, H-4') 3,66 (s, 0CH3), 3,95 (H-3, H-3’) 4,95 (s,H 1')
7,37 (CHOlg) ppm.
EEWIO 9
0-(didesoxi-2* ,6’ p-H-ribo-hexopiranosiloxi)-3β aminoato de metilo
Procede-se conforme indicado no exemplo 8 e se para-se ο β»-D-digitoxosido, isómero do sK-D-digitoxosido do exemplo 8, por cromatografia.
O p>-I)-digitoxosido assim obtido é reduzido segun do a técnica do exemplo 8 por meio da mistura de borohidreto de sódio, de telúrio pulverizado e de etanoí.
Após extracção das bases conforme indicado no exemplo 1, cromatografia em coluna de silicio sob pressão eluindo com a mistura CHCl3/Et0H/NH40H (92,3/7/0,7), e cristalização na mistura acetato de etilo-óter isopropílico, obtem-se o 0-(didesoxi-2’,6’ p-D-ribo-hexopiranosiloxi)-3/> amino-14p> etian-5/ -ato de metilo.
Ponto de fusão : 3? = 162-16720 (solvente acetato de etilo óter isopropílico)
Espectro IV (Nujol):= 3600-3040 (3350), 1725, 1595, 1070 cm
Espectro de ROT: (CDOlg/ODgOD 4/l))
4,05 (H-3, H-3’) 4,90 (dd, H 1’ )
7,52 (CHC13) ppm.
1860.273
Case 1:/525
EXEMPIO 10
0-(didesoxi-2’ ,6’ ρ-D-arabino-hexopiranosiloxi)-3/5 -14β> etian-5 β , 17cX (E)-ato de metilo aminoBfectua-se ura. acoplamento de tri-O-acetil digito xosido e de hidroxi-3/3 azido-14^ etianato de metilo segundo a técnica descrita no exemplo 8, depois efectua-se uma saponíficação por meio de metilato de sédio e uma cromatografia em coluna de silicio sob-pressão de acordo com a técnica usual.
Obtem-se assim o 0-(didesoxi-2‘,6’ -D-arabinohexopiranosilox^)-3p azido-14/> etian-δβ ,17$ (H) ato de metilq sobre o qual se efectua uma reacção de redução por meio da técnica indicada acima.
Após extracção e cromatografia em coluna de silício sob pressão, eluindo por meio da mistura OHgOlg/EtOH/ MH^OH (89/IO/1), obtem-se 0 0-(didesoxi-2· ,6' ^-D-arabino-hexopiranosiloxi )-3/5 amino -14/¾ etian-5/5 ,17o/(H)-ato de metilo Ponto de fusão: F - 21020 (solvente: isopropanol - éter isopropílico)
Espectro IV (película CHC13):\? = 3700-3100 (3360, 3220, 1700, 1625, 1215 cm1
Espectro de M: (CDClg/CDgQD 4/l))
- 0,93 2(s, Me-19), 1,01 (s, Me-18)
1,29 (d, J=6, Me 6’), 3,72 (s, OCHg), 4,03 (H-3)
4,56 (dd, J=9, H-l’) 7,35 (CHClg) ppm.
MWIQ 11
0-(didesoxi-2’ ,6’ íX-D-arabino-hexopiranosiloxi )-3/5 amino-14β etian-5p> ,17ck (H)-ato de metilo
Procede-se como no exemplo 10, mas utilizando-se como intermediário 0 0-(didesoxi-2’,6’ (^-D-arabinohexo-pirano siloxi)-3/¾ azido-14p etian-5 p , 17(H) ato de metilo, isómero
-1960.278
Case m/525
p»-D do glicósido tf-D do exemplo 10, isolado por cromatografia a partir de uma mesma mistura de reacção.
 redução nas mesmas condições que no exemplo 10 fornece, depois de cromatografia sobre coluna de silicio sob pressão, eluindo pela mistura OHgClg/EtOH/HH^OH (89/10/1), e cristalização na mistura CHgOlg/EtOH, cristais de 0-(didesoxi -2’ ,6’ p(-D-arabino-hexopiranosiloxi)-3y3 amino-14/> etian-5/ , 17%. (H)-ato de metilo.
Ponto de fusão: P = 27020 (solvente: cloreto de metileno isopropanol)
Espectro IV (lTujol):7= 3500-3150 (3350, 3270), 1730, ΙόΟδοπΓ1
EXEMPIO 12 íX-Ir-ramnopiranosiloxi-3 β amino-14 β etian-4-ato de metilo
Tratam-se 5g de hidroxi-3/ azido-14/ etianato de metilo com 5ml de reagente de Jones em lOOml de acetona. 0 reagente e acrescentado gota a gota a uma solução arrefecida num banho de gelo. Deixa-se a reacção de oxidação realizar-se durante 20 minutos e, após extracção, obtem-se 5g de cetona que cristaliza no acetato destilo (P - 189-19120).
Efectua-se uma bromação da cetona obtida conforme indicado acima afundando gota a gota l,5g de bromo, em solução em 36ml de dimetilformamida, numa solução de 75ml de dimetilformamida que contém 2,2g de cetona, em presença de 0,07g de TsOH. â adição efectua-se em 30 minutos. Deixa-se repousar 6 horas à temperatura ambiente e apés extracção obtem-se uma mistura de - dois isómeros que se separam por cromatografia sobre coluna de silício (acetato de etilo/hexano 22/78) para produzir l,5g de oxo-3 bromo-4/azido-l4p etian -5/ -ato de metilo (fracção mais polar) e 0,5g de oxo-3 bromo -2/ azido-14/ etian-5j3 -ato de metilo (fracção menos polar).
Paz-se reagir 0,8g de oxo-3 bromo-4/ azido-14/> etian-5/ -ato de metilo em 20 ml de dimetilformamida com 0,7g de cloreto de lítio, aquecendo-se durante 2 horas a 11020 sob
-2060*273
Case b/525
azoto. Após extracçao e cromatografia sobre silício (acetato âe etilo/hexano 28/72) obtem-se 0,5g de oxo-3 azido-14^etien -4-ato de metilo (cromatografia sobre camada fina: acetato de etilo/hexano l/l, Sf = 0,3)
A cetona obtida conforme indicado acima é reduzi da fazendo-se agir 0,5g de CeCl^ depois 50mg de HaBH^ sobre 0,5g de cetona em lOml de metanol. Acidifica-se por meio de ácido clorídrico H (pH 6), e extrai-se por meio de acetato de etilo para se obter 0,5g de hidroxi-3/’ azido-l4jb etien-4-ato de metilo.
Cromatografia sobre camada fina: CHgClg/MeOH 97/3, Rf = 0,35) Espectro IV (Rujol)V = 3000-3600 (3520, 3340) 2100, 1715,
1665, 1285, 1205, 1180 cm1.
hidroxi-3/5 azido-14jSetien-4-ato de metilo assim obtido, análogo do produto de partida do exemplo 1, que comporta uma dupla ligação na posição 4, 4 tratado como no exemplo 1, por meio de tri-0-acetil-2,3,4 bromo-1 ramnose e o cianeto mercurico para formar o (tri-O-acetil «k-Ii-ramnopiranosiloxi)-3p azido-14/b etien-4-ato de metilo.
Bfectua-se uma desacetilação do (tri-O-acetil O(-I-ramnopiranosiloxi)-3/) azido-14/b etianato de metilo por acção do metanolato de sódio no metanol à temperatura ambiente e depois neutralização por meio do ácido clorídrico diluído e extracçao com CHgClg.
derivado azido-14 acima referido 4 reduzido em derivado amino-14 correspondente por acção do borohidreto de sódio em presença de telúrio pulverizado, no etanol absoluto, seguindo-se o mesmo processo que no exemplo 1.
Após cromatografia sobre silício (CHgClg/MsOK/ 85/12/06) obtem-se o íX-Ir-ramnopiranosiloxi-3/2’ amino+14p etianato de metilo procurado, que cristaliza no etanol absoluto .
.Ponto de fusão: B = 240-246^0.
Espectro de RW (CDCl^ + CD^O^ 4/l) .278
Case h/o25
I
ί çf = 1,02 (s, Me-18 + Me-19), 1,26 (d, J= 0, Me-6'),
2,6 (m, H-17)
3,69 (s, MeO), 4,86 (s, H-l'), 5,26 (s, H-4) ppm
EXWIQ 15 <X-If-ramnopiranosiloxi-3p> amino-14β etian-5 ot -ato de metilo
Tratam-se 37mg do éster do exemplo 12 em presen ça de 20mg de PtOg de acordo com a reacção de Adams . Agita-se a mistura em suspensão em 6ml de acetato de etilo e 0,6ml de ácido acético durante 48 horas .
Após tratamento de extracção de acordo com a té cnica usual, a partir da fracção básica, obtêm-se 28mg de produto que se purifica por cristalização no éter isopropílico para se obter lômg de !X^raninopiranosiloxi-3/3 amino-14/3 etian-5 <X-ato de metilo.
Ponto de fusão: P ~ 206-QC
Bsoectro de BB (CHCl3/leOH 3/l) $ = 0,80-0,98 (s, Me-18 + Me-19),
1,26 (d, J=*6, Me-6’), 2,6 (m, H-17)
3,71 (s, OMe), 4,85 (s, H-l’) ppm.
Os estudos farmacológicos e clínicos efectuados sobre os novos ésteres de ácido androstano 17-carboxílico de acordo com o processo do presente invento, demonstraram que eles possuem propriedades interessantes que permitem a sua aplicação a título de princípios activos de medicamentos utilizáveis em terapêutica humana e veterinária .
Os derivados de acordo com o presente invento apresentam um efeito particular inotropo positivo, nitidamen te superior ao da digoxina, medicamento de referência bem. conhecido para o tratamento das insuficiências cardíacas. Além disso, a sua actividade é mais estável e a sua toxicidade cardíaca é mais fraca.
A actividade inotrópica, que demonstra o poder cardiotónico, foi verificada na aurícula esquerda estimulada
-22-/525 Γ' C r. Ο0 .< ( 3
,. 30. SET. 1988
de cobaias, para medição da força de contracção, de acordo com a técnica descrita por J. Ghysel-Burton e al. ”Brit. J. Pharmacol. 1979, 66, 2, 175-184 .
k título de exemplo, o derivado do exemplo 1 de acordo com o presente invento, desenvolve nm efeito inotrópi. co positivo máximo muito importante (130/ na concentração de 10 33, enquanto que o efeito inotrópico da digoxina, nas mesmas condiçoes, é nitidamente inferior (70/ na concentração de 10 ’ϊΤ) . Além disso, o efeito inotrópico positivo do derivado de acordo com o processo do presente invento é estável durante cerca de 60 minutos, enquanto que a digoxina induz rapidamente um inotropismo negativo. Este fenómeno indica uma toxicidade celular menor para o derivado do invento, em comparação com a digoxina. La mesma forma, o efeitcjcontractivo bem conhacido dos digitálicos e nomeadamente da digoxina (cf. Handbook of cardiac glycosides, Ed. K. G-reef), é nitidamente inferior no caso dos derivados do presente invento.
efeito inotrópico positivo dos derivados de acordo com o presente invento descritos nos exemplos 1 a 11, acima, está indicado no quadro abaixo , 0 efeito inotrópico é expresso em percentagem de aumento da força de contracção da aurícula esquerda estimulada da cobaia, à concentração de 5.10%.
EXEMPLO _1 _2 _3 _4_5_δ_2_8_91Ο11ΐ213
Efeito inotrópico 97 36 17 27 29 34 37 11 35 29 16 95 41 efeito inotrópico positivo no cão anestesiado com ppntobarbital sódico (ensaios in vivo) é confirmado pela medida dos parâmetros hemodinâmicos, de acordo com o método descrito por S.E. fatterson et, al. Gardiology 1972, 57,
277-294. Constata-se que o produto do exemplo 1, após perfu-9 são por via intravenosa de 3 a 4.10 mole por kg. min. durante 20 minutos, é de cerca de 20 a 40/. Se a perfusão fór prolongada durante varias horas a velocidade de 2,2.10 mole
60-27?
Case u/525
por kg.min. a actividade cardioténica desenvolve-se e mantem-ee a cerca de 50-70$. ilo caso da digoxina, para um efeito irotrópico comparável, quando a perfusão é mantida, aparecem perturbações do ritmo cardíaco a partir da segunda hora e depois a morte a partir da terceira hora .
Foram efectuados ensaios comparativos em 10 cães para os índices terapêuticos seguintes: Â - dose de arritmia reversível/dose eficaz; B - dose tóxica/dose eficaz; C - dose letal/dose eficaz, á dose de arritmia reversível é a dose em que aparece uma arritmia espontaneamente reversível; a dose tóxica é a dose em que a arritmia é contínua; a dose letal é a dose que provoca a morte (pressão sanguínea e débito cardía co nulos); a dose eficaz é a dose em que se observa um aumento de 30$ da força de contracção cardíaca relativamente ao ní vel testemunha.
Os resultados são indicados no quadro abaixo .
índice terapêutico
| Substancia Digoxina | Â 1,5 | B 2,0 | C 3,2 |
| Exemplo 1 | 3,1 | 5,8 | 14,0 |
Estes resultados mostram que os derivados de acordo com o processo do presente invento possuem uma eficácia superior à da digoxina com uma toxicidade menor.
0s ésteres de ácido androstano 17-carboxilico de acordo com o presente invento podem ser utilizados como princípios aetivos de medicamentos, que se podem administrar sob as formas usuais, sendo o princípio activo diluido num excipiente farmaceuticamente aceitável convenientemente escolhidc, por exemplo sob a forma de comprimido, gélula ou soluto injectável.
ns doses administradas são comparáveis as dos medicamentos cardioténicos conhecidos, derivados doscardenólidos e sao determinadas da maneira usual, em função do mo do de administração e do estado do paciente.
-2460.273
Case '/525
depósito do primeiro pedido para o invento atrás descrito foi efectuado em França, em 2 de Outubro de 1987 sob o nS. 87 .13658.
Claims (12)
1& . - Processo para a preparação de novos éste- na qual R^ representa um grupo alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquilo inferior de 2 a 4 átomos de carbono substituido por um grupo amino, ou um grupo aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior contendo 1 a 4 átomos de carbonc, R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo acetoxi, Rg representa um grupo hidroxi ou um grupo ace. toxi, ou R^ e Rg representam em conjunto um grupo alquilenodioxi divalente, representa um grupo hidroxi, um grupo me toxi ou um grupo acetoxi, R representa um grupo metilo ou um grupo hidroximetilo, R representa um átomo de hidrogénio »o t ou um grupo hidroxi e —Z— representa quer um grupo -CH- , !
quer =C- carbono cuja dupla ligação está na posição 4 ou 5 •25
60.278
Case y/525 do núcleo esteróide, caracterizado pelo facto de se efectuar uma reacção de acoplamento de um éster do ácido 3-hidroxi 14-azido anclrostano-17-carboxílico, representado pela formula geral (II) seguinte:
na qual R^ e Rp são como definido na fórmula geral (I) com uc derivado de açúcar activado para formar um éster do ácido ?-piranosiloxi 14-azido androstano 17-carboxilico da fórmula na qual R’^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acet oxi, e R'^ representa um grupo metilo ou um grupo -CHgOxc , e Εθ é como definido na fórmula geral (I), que se reduz no derivado da fórmula geral (i), seguido, se necessá-2660.27«
Case Lí- rio, por uma aminometilaçao.
2§ . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de acoplamento ser realizada entre o éster 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxilico e brometo de ramnosilo na presença de cianeto de mercúrio.
3& . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção de acoplamento ser rea lizada entre o éster do ácido 3-hidroxi 14-azido androstano 17-carboxí lico e o tri-O-acetil digitoxose na presença de áci. do tolueno sulfonico.
4& . _ processo cie acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto da redução do éster do ácido 3-piranosiloxi 14-azido androstano 17-carboxí lico da fórmula geral (III) ser realizada por acção de borohidreto de sódio na presença de telúrio num álcool, seguida, se necessário, por uma desacetilação .
5& . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de a redução do éster de ácido 3-piranosiloxi 14-azido androstano 17-carboxílico da fórmula geral (III) ser realizada por reacção de hidrogenação na presença de níquel de Raney precedida, se necessário, de uma desacetilaçao.
6^ . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ ser um grupo metilo ou um gru po etilo.
7§. _ processo de acordo com as reivindicações la 6, caracterizado pelo facto de e Rg representarem um grupo hidroxi.
8§ . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R^ e R^ se combinarem para formar um grupo alquilenodioxi contendo 1 a 4 átomos de carbono na porção alquileno.
9& . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de R^ representar um grupo hidroxi.
-2760-273 Ga se ^/-52-5
10θ· . - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto do grupo amino na posição 14, o grupo éster na posição 17, e o resíduo de açúcar na posição 3 terem a configuração β .
11® . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os referidos ésteres serem escolhidos de entre ôí-Ir-ramnopiranosiloxi-3/3 amino-14/3 etianato de metilo, o(-I-raninopiranosiloxi-3p metilamino-14p etianato de metilo, e 2\-h-ramnopiranosiloxi-3p amino-14p etien-4-ato de metilo.
12§, - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender um éster de ácido androstano 17-carboxílico obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, como úm ingredien te activo, combinado se necessário com um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis.
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