ES2259624T3 - Derivados 3-metilenesteroides. - Google Patents
Derivados 3-metilenesteroides.Info
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Abstract
Un derivado 3-metilenesteroideo que tiene la fórmula general 1 Fórmula 1 donde R1 es H o, junto con R3, forma un b-epóxido, o R1 está ausente si hay un doble enlace 5-10 ó 4-5; R2 es alquilo (C1-C5) o CF3; R3 es bH, bCH3 o, junto con R1, forma un b-epóxido, o R3 está ausente si hay un doble enlace 5-10; R4 es H o alquilo (C1-C6); Y es [H, H], [OH, H], =O, [OH, alquilo (C1-C6)], [OH, alquenilo (C2-C5)], [OH, alquinilo (C2-C5)] o alquilideno (C1-C6), donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilideno están eventualmente halogenados; o =NOR5, donde R5 es H o alquilo (C1-C6), y las líneas discontinuas representan un doble enlace eventual; con la condición de que el derivado 3-metilenesteroideo no sea ninguno de la lista (7a, 17b)-7a-metil-3-metilen-4- estren-17-ol, (7a, 17a)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en- 17-ol, (7a, 17a)-7-metil-3-metilen-19, 21-dinorpregn-4-en- 17-ol, (7a)-17-ceto-7-metil-3-metilen-4-estreno, (7a, 17a)- 7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-20-in-17-ol, 17b- hidroxi-7a-metil-3-metilen-17a-(2-propenil)-4-estreno y 17b-hidroxi-7a-metil-3-metilen-17a-(2-metil-2-prope-nil)- 4-estreno.
Description
Derivados
3-metilenesteroides.
La invención se relaciona con nuevos derivados
3-metilenesteroides con efectos terapéuticos y con
la preparación de preparaciones farmacéuticas consistentes en un
3-alquilidenesteroide.
Los esteroides con substituyentes metilénicos en
la posición 3 del esqueleto esteroideo y dobles enlaces
1-2 ó 4-5 son conocidos y se
reivindica su utilización para uso terapéutico (BE 696.235 y BE
654.772, respectivamente). La supuesta indicación médica es debida a
acciones anabólicas, estrogénicas y progestágenas. Ninguno de estos
compuestos ha cumplido con las expectativas para dicho uso y no se
esperaba su utilidad como medicinas en otras áreas, aunque muchas
enfermedades aún permanecen insatisfactoriamente tratadas con los
fármacos de los que se dispone actualmente. Especialmente,
enfermedades del sistema inmune, tales como la artritis reumatoide y
las enfermedades autoinmunes, necesitan mejores fármacos. Los
agentes corticosteroideos tienen alguna utilidad para el tratamiento
de estas enfermedades, pero se necesitan perfeccionamientos, tanto
con respecto a la eficacia como al número o la gravedad de los
efectos colaterales. EP-A-159.739
describe derivados 7\alpha-metilestrona con un
grupo 3-cetona, por ejemplo la Tibolona, para el
tratamiento de estas condiciones.
Esta invención proporciona derivados
3-metilenesteroideos y profármacos de los mismos,
cuyos derivados esteroideos tienen la fórmula general 1
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es H o, junto con R^{3}, forma un
\beta-epóxido, o R^{1} está ausente si hay un
doble enlace 5-10 ó 4-5;
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{5}) o CF_{3};
R^{3} es \betaH, \betaCH_{3} o, junto
con R^{1}, forma un \beta-epóxido, o R^{3}
está ausente si hay un doble enlace 5-10;
R^{4} es H o alquilo inferior;
Y es [H, H], [OH, H], =O, [OH, alquilo
inferior], [OH, alquenilo (C_{2}-C_{5})], [OH,
alquinilo (C_{2}-C_{5})] o alquilideno
(C_{1}-C_{6}), donde dichos alquilo, alquenilo,
alquinilo y alquilideno están eventualmente halogenados; o
=NOR^{5}, donde R^{5} es H o alquilo inferior.
Las líneas discontinuas representan un doble
enlace eventual.
Son compuestos preferidos según la invención
aquéllos en los que R^{4} es H e Y es [OH, H], =O, [OH, alquilo
inferior], [OH, alquenilo (C_{2}-C_{5})], [OH,
alquinilo (C_{2}-C_{5})] o alquilideno
(C_{1}-C_{6}), donde dichos alquilo, alquenilo,
alquinilo y alquilideno podrían estar eventualmente halogenados.
En esta descripción, los términos tienen el
siguiente significado:
Un alquilo inferior es un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
como hexilo, isobutilo, butilo terciario, propilo, isopropilo, etilo
y metilo. Son más preferidos los grupos alquilo que tienen de 1 a 3
átomos de carbono.
Alquilo (C_{1}-C_{5}) es un
grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, etc. Son
preferidos los grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
Alquenilo (C_{2}-C_{5}) es
un grupo alquenilo ramificado o no ramificado de 2 a 5 átomos de
carbono, tal como etenilo, 2-butenilo, etc. Son
preferidos los grupos alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono.
Alquinilo (C_{2}-C_{5}) es
un grupo alquinilo ramificado o no ramificado de 2 a 5 átomos de
carbono, tal como etinilo y propinilo, etc. Son preferidos los
grupos alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono.
Alquilideno (C_{1}-C_{5}) es
un grupo alquilideno ramificado o no ramificado de 1 a 5 átomos de
carbono, tal como metenilo, butilideno, etc. Son preferidos los
grupos alquilideno de 2 a 3 átomos de carbono.
Halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo.
Una realización preferida de esta invención es
un compuesto como se ha descrito antes que tiene un doble enlace
5-10. Es más preferido el compuesto
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol.
Se excluyen de esta invención los compuestos
(7\alpha,17\beta)-7\alpha-metil-3-metilen-4-estren-17-ol,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19,21-dinorpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha)-17-ceto-7-metil-3-metilen-4-estreno,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-20-in-17-ol,
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-propenil)-4-estreno
y
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-metil-2-propenil)-4-estreno.
Este rechazo se relaciona con las descripciones de BE 696.235.
Los compuestos epóxido (R_{1} y R_{3} forman
juntos \beta-O-) de esta invención pueden ser
preparados por oxidación de un compuesto que tiene la fórmula 2 en
donde los símbolos tienen el significado dado anteriormente con
ácido meta-cloroperoxibenzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
2
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo 3-metileno en un
compuesto de la invención puede ser obtenido llevando a cabo una
reacción de Wittig usando bromuro de metiltrifenilfosfonio y
t-butóxido de potasio con esteroides precursores de
3-ceto correspondientes, que se caracterizan por la
fórmula 3, donde Y^{2} es como Y, según se ha definido antes,
excepto por no ser =O, y los otros símbolos tienen el significado
definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos 17-alquilideno de
la invención pueden ser preparados por una reacción de Wittig de un
derivado 3-cetal del derivado
17-ceto según la fórmula 4, donde los símbolos
tienen el significado definido anteriormente, con un bromuro de
alquiltrifenilfosfonio, seguida de hidrólisis de la función
3-cetal. Los compuestos que tienen Y=H, H en la
posición 17 (fórmula 2) de la invención pueden ser preparados por
reducción de Wolff-Kishner del resto
17-ceto del compuesto 3-cetal de
fórmula 4, donde los símbolos tienen el significado antes definido.
Los derivados 17-oxima de la invención pueden ser
preparados por condensación de la función 17-ceto
(fórmula 4) con derivados hidroxilamina. El compuesto
16-alquilo de la invención puede ser preparado por
alquilación de la posición 16 del compuesto 17-ceto
(Y=O, fórmula 4).
\newpage
Fórmula
4
Los reactivos antes indicados para la
transformación de los compuestos de partida y sus formas de reacción
con compuestos son conocidos en la técnica, pero aún no se han
aplicado para el grupo de compuestos que se han de preparar para
obtener los compuestos de la invención. Se pueden obtener materiales
de partida por métodos descritos en la literatura. Una referencia
específicamente relevante es Van Vliet y col., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas; EN; 105; 4; 1986; 111-115,
cuyo texto es incorporado en esta descripción a modo de referencia.
Notablemente, se describe allí que se pueden obtener derivados
17-alquil-3-ceto
según la fórmula 3, donde Y^{2} es [OH, alquilo inferior] y los
otros símbolos tienen el significado definido anteriormente, por
hidrogenación catalítica, por ejemplo con PtO_{2}/H_{2}, de un
compuesto según la fórmula 3, donde Y^{2} es [OH, alquenilo] o
[OH, alquinilo] y los otros símbolos tienen el significado antes
definido.
Se pueden obtener derivados según la fórmula 5
por purificación a partir de una mezcla de compuestos formada tras
la reducción de Birch del derivado
4-en-3-ona según la
fórmula 6, mediante lo cual, tanto en la fórmula 5 como en la
fórmula 6, los símbolos tienen los significados definidos
anteriormente.
Fórmula 5
\hskip5cmFórmula 6
Se puede obtener un derivado
4-en-3-ona según la
fórmula 6, donde R^{3} es H y los otros símbolos tienen los
significados definidos anteriormente, a partir de un compuesto según
la fórmula 7 por isomerización de dobles enlaces (según los métodos
descritos en van Vliet y col., 1986).
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
7
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede obtener un derivado
4-en-3-ona según la
fórmula 6, donde R^{3} es metilo y los otros símbolos tienen los
significados definidos anteriormente, según los métodos descritos en
Grunwell y col., Steroids, Vol. 27, páginas 759-771,
1976, cuya publicación es aquí incorporada como referencia.
Otros métodos para obtener compuestos según la
fórmula 7 como material de partida pueden ser llevados a cabo como
describen Vliet y col., 1986.
El uso de compuestos como define la formula 1
está destinado a la inmunomodulación en mamíferos. Un compuesto de
esta invención puede ser, en particular, usado en el tratamiento de
enfermedades artríticas, tales como la artritis reumatoide (AR), y
de enfermedades autoinmunes (EAI), tales como el síndrome de Sjögren
y el lupus eritematosus sistémico (LES). También se puede
usar profilácticamente para dichas enfermedades. Más aún, un
compuesto según esta invención puede ser usado para la preparación
de medicinas que contienen un compuesto de esta invención como
constituyente activo.
La presente invención se relaciona también con
una composición farmacéutica consistente en el compuesto esteroideo
según la invención mezclado con uno o más agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en la referencia
estándar Gennaro y col., Remmington's Pharmaceutical Sciences
(18ª ed., Mack Publishing Company, 1990; véase especialmente la
Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Se
puede comprimir una mezcla de uno o más de los compuestos
esteroideos según la invención y uno o más agentes auxiliares
farmacéuticamente aceptables en unidades de dosificación sólidas,
tales como píldoras o tabletas, o se puede procesar en cápsulas o
supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente adecuados,
los compuestos pueden ser también aplicados como una preparación en
inyección en forma de solución, suspensión o emulsión o como un
spray, v.g., un spray nasal. Para hacer unidades de dosificación,
v.g., tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales,
tales como rellenantes, colorantes, ligantes poliméricos y
similares. En general, se puede usar cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Los compuestos esteroideos de la invención
pueden ser también incluidos en un implante, un parche, un gel
\hbox{y cualquier otra preparación para liberación
mantenida.}
Como vehículos adecuados con los que se pueden
administrar las composiciones, se incluyen lactosa, almidón,
derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos usadas en
cantidades adecuadas.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
el uso del compuesto esteroideo según la invención para la
fabricación de un medicamento para la modulación del sistema inmune
de un mamífero. Más específicamente, la invención se relaciona con
el uso del compuesto esteroideo según la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
artríticas, tales como la artritis reumatoide (AR), y de
enfermedades autoinmunes (EAI), tales como el síndrome de Sjögren y
el lupus eritematosus sistémico (LES). Dichos medicamentos
pueden ser también preparados para uso profiláctico para dichas
enfermedades. Se hace que el medicamento sea preferiblemente
adecuado, en particular para el tratamiento de seres humanos,
cumpliendo con las regulaciones de las autoridades sanitarias en
diversos países. El uso de los derivados
3-metilenesteroideos
(7\alpha,17\beta)-7\alpha-metil-3-metilen-4-estren-17-ol
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19,21-di-norpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha)-17-ceto-7-metil-3-metilen-4-estreno,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-orpregn-4-en-20-in-17-ol,
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-propenil)-4-estreno
y
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-metil-2-propenil)-4-estreno
está dentro del ámbito de la presente invención.
Más aún, la invención se relaciona con el
tratamiento de enfermedades artríticas, tales como la artritis
reumatoide (AR), y de enfermedades autoinmunes (EAI), tales como el
síndrome de Sjögren y el lupus eritematosus sistémico (LES),
consistente en la administración a un paciente de un compuesto como
se ha descrito previamente (en una forma de dosificación
farmacéutica adecuada).
Las cantidades de dosificación de los presentes
esteroides estará dentro del rango de 0,001 a 100 mg por
administración a un sujeto que necesite tratamiento. En
consecuencia, las unidades de dosificación para uso práctico de un
compuesto de esta invención pueden contener una cantidad de
principio activo de 0,001 a 100 mg.
Las propiedades inmunomoduladoras de un
compuesto de esta invención pueden ser demostradas y utilizadas en
los siguientes procedimientos.
En el procedimiento de la hipersensibilidad de
tipo retardado (HTR), se puede observar el efecto de un compuesto
sobre el desarrollo de una reacción inmune en ratones (detalles en
el ejemplo 16). Resumiendo, se administra el compuesto diariamente y
se inmunizan los animales a continuación con un antígeno en
adyuvante. Después de 7 días, se inoculan los animales localmente
inyectando el antígeno localmente (principalmente en el pie) y
midiendo la hinchazón local que se desarrolla a continuación en
respuesta a la deposición del antígeno. Este grado de hinchazón está
relacionado con el desarrollo de una respuesta inmune contra el
antígeno estimulador. Se puede determinar la acción inhibitoria de
un compuesto de esta invención sobre el desarrollo de esta hinchazón
comparando el grupo de tratamiento con un grupo tratado con placebo.
Como tratamiento de referencia, se puede usar la administración de
glucocorticoides.
También se estudió el efecto de un compuesto de
esta invención en ratones artríticos.
En este procedimiento, se inmunizan los ratones
con colágeno de tipo II, principalmente de cartílago bovino, en un
adyuvante. Después de tres semanas, se da un refuerzo con el mismo
antígeno. Aproximadamente 7-10 días después del
refuerzo, se puede observar un edema de reacción de las
articulaciones (especialmente en los pies posteriores y anteriores).
Esta hinchazón aumenta rápidamente, conduciendo a enrojecimiento,
inflamación y distorsión de la función normal. Se puede observar por
análisis de rayos X la alteración de la arquitectura normal de las
articulaciones. Por examen histológico de estas articulaciones, se
puede observar una inflamación severa que da lugar a alteración de
la arquitectura normal del cartílago. Se puede clasificar el grado
de alteraciones observables; más aún, también se puede clasificar el
grado de alteraciones histológicas.
Además, se puede observar el efecto de un
compuesto de esta de esta invención en ratones diabéticos no obesos
("NOD").
En este procedimiento, los ratones desarrollan
espontánea y gradualmente enfermedades autoinmunes con síntomas que
se parecen a los de la diabetes mellitus
insulino-dependiente (DMID) humana y a los del
síndrome de Sjögren humano.
El síndrome de Sjögren se caracteriza por el
desarrollo de infiltrados en la glándula salival y lacrimal. En
ratones NOD, especialmente la glándula salival se caracteriza por el
desarrollo gradual de infiltrados. Un compuesto de esta invención
inhibe de forma dosis-dependiente el desarrollo de
estos infiltrados en las glándulas submandibulares.
La DMID se caracteriza por el desarrollo de
infiltrados en el páncreas, conduciendo a destrucción de los islotes
de Langerhans y produciendo insulina. Después de la destrucción
gradual de todos estos islotes, ya no hay presencia de producción de
insulina, produciéndose como resultado el desarrollo de la DMID.
La invención es ilustrada en los siguientes
ejemplos.
Ejemplo
1
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (26,4
g, 73,9 mmol) a una solución agitada de t-butóxido
de potasio (7,9 g, 70,4 mmol) en 130 ml de THF seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 45
minutos a temperatura ambiente. Se añadió rápidamente
(aproximadamente 30 segundos) una solución de 20 g, 64 mmol, de
tibolona en 200 ml de THF seco a la suspensión, dando lugar a una
reacción ligeramente exotérmica (de 20ºC a 33ºC). Se agitó la mezcla
de reacción amarilla durante 30 minutos a temperatura ambiente, se
vertió sobre agua helada (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo
(700 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (300 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para obtener 41,8 g de
un aceite amarillo. La cromatografía en columna usando
tolueno/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente dio 19,5 g de un
aceite incoloro que contenía aproximadamente un 90% de
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol
y un 10% del derivado \Delta^{4} isomérico. La recristalización
(3 veces) usando heptano/éter de petróleo como solvente dio el
compuesto del título (6,44 g, rendimiento del 32%) como un sólido
blanco, p.f. 91,6ºC.
Ejemplo
2
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (4,21
g, 11,8 mmol) a una solución agitada de t-butóxido
de potasio (1,26 g, 11,2 mmol) en 20 ml de THF seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 45
minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de
(7\alpha,17\beta)-7-metil-3-cetoestr-5(10)-en-17-ol
(3,4 g, 11,8 mmol) en 25 ml de THF seco rápidamente a la suspensión.
Se agitó la mezcla de reacción amarilla durante 30 minutos a
temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para obtener 5,3 g del
compuesto del título como un aceite amarillo. La cromatografía en
columna usando tolueno/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente
dio 2,3 g de un aceite incoloro.
La cristalización usando heptano/éter de
petróleo dio
(7\alpha,17\beta)-7-metil-3-metilenestr-5(10)-en-17-ol
(1,47 g, 44%) como un sólido blanco, p.f. 111,8ºC.
Ejemplo
3
Se agitó el compuesto
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol
(390 mg, 1,26 mmol) obtenido según el ejemplo 1 en 15 ml de
diclorometano seco en una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la
solución a 0ºC y se añadió ácido
meta-cloroperoxibenzoico (1,26 mmol, 310 mg, 70%
mcpba). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a 0ºC, se
lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio, una solución
saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro
de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para
obtener 450 mg de
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-5,10-epoxi-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-in-17-ol
bruto. La cromatografía en columna usando heptano/acetato de etilo
95/5 (% v/v) como eluyente dio el compuesto del título purificado
(150 mg, 37%) como una espuma.
Ejemplo
4
Se agitó el compuesto
(7\alpha,17\beta)-7-metil-3-metilenestr-5(10)-en-17-ol
(350 mg, 1,22 mmol), obtenido según el ejemplo 2, en 15 ml de
diclorometano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la
solución a 0ºC y se añadió entonces ácido
meta-cloroperoxibenzoico (1,22 mmol, 301 mg, 70%
mcpba). Se agitó la mezcla de reacción durante 75 minutos a 0ºC, se
lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio, una solución
saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de cloruro
de sodio, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para
obtener 370 mg de
(5\beta,7\alpha,17\beta)-5,10-epoxi-7-metil-3-metilenestran-17-ol
bruto. La cromatografía en columna usando heptano/acetato de etilo
95/5 (% v/v) como eluyente dio compuesto del título más purificado
(230 mg, 63%). La cristalización usando heptano/acetato de etilo
95/5 (% v/v) dio el compuesto del título purificado (120 mg, 33%)
como un sólido blanco, p.f. 125ºC.
Ejemplo
5
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (688
mg, 1,93 mmol) a una solución agitada de t-butóxido
de potasio (196 mg, 1,75 mmol) en 2 ml de THF seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 45
minutos a temperatura ambiente. Se añadió rápidamente a la
suspensión una solución de
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-ceto-19-norpregn-20-en-17-ol
(220 mg, 0,7 mmol) en 3 ml de THF seco. Se agitó la mezcla de
reacción amarilla durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se
vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
sequedad, para obtener 500 mg de un aceite. La cromatografía en
columna usando tolueno/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente
dio 200 mg de
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-en-17-ol
bruto. La cristalización con heptano dio el compuesto del título
purificado (120 mg, 55%) como un sólido blanco, p.f. 105ºC.
Ejemplo
6
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,85
g, 5,18 mmol) a una solución agitada de t-butóxido
de potasio (527 mg, 4,7 mmol) en 4 ml de THF seco bajo una atmósfera
de nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 45 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió rápidamente a la suspensión una
solución de
(5\alpha,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-ceto-19-norpregn-20-in-17-ol
(590 mg, 1,88 mmol) en 8 ml de THF seco. Se agitó la mezcla de
reacción amarilla durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se
vertió sobre agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
sequedad, para obtener 1,8 g de un aceite. La cromatografía en
columna usando tolueno/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente
dio 590 mg de
(5\alpha,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-in-17-ol
bruto. La cristalización con heptano dio el compuesto purificado
(290 mg, 50%) como un sólido blanco, p.f. 97ºC.
Ejemplo
7
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,4
g, 15,1 mmol) a una solución agitada de t-butóxido
de potasio (1,62 g, 14,4 mmol) en 27 ml de THF seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 40
minutos a temperatura ambiente. Se añadió rápidamente a la
suspensión una solución de
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-ceto-19-norpregnan-17-ol
(4,56 g, 14,4 mmol) en 50 ml de THF seco. Se agitó la mezcla de
reacción amarilla durante 30 minutos a temperatura ambiente, se
vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a sequedad, para obtener 8,2 g de un aceite. La
cromatografía columna usando tolueno/acetato de etilo 95/5 (% v/v)
como eluyente dio
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregnan-17-ol
(3,65 g, 81%), que solidificó con el reposo, p.f. 104ºC.
Ejemplo
8
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,2
g, 6 mmol) a una solución agitada de t-butóxido de
potasio (680 mg, 6 mmol) en 25 ml de THF seco bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la suspensión amarilla durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se añadió rápidamente (aproximadamente 30
segundos) a la suspensión una solución de
(7\alpha)-7-metil-3-ceto-17-metilenestr-5(10)-eno
(850 mg, 3 mmol) en 25 ml de THF seco, dando lugar a una reacción
ligeramente exotérmica. Se agitó la mezcla de reacción durante 30
minutos a temperatura ambiente, se vertió en agua helada (100 ml) y
se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la capa orgánica
con agua (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
sequedad, para obtener
(7\alpha)-7-metil-3,17-dimetilenestr-5(10)-eno
(680 mg, 80%) como un aceite incoloro.
[\alpha]_{D} + 115º (c 0,185 en
etanol).
Ejemplo
9
Se añadió una solución de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
(1,5 g, 4,5 mmol) y
1,3-dime-til-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU, 1,2 ml, 9,9 mmol) en 30 ml de THF dest. en aproximadamente 8
minutos a una solución agitada de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LiHMDS, 4,96 ml,
1M en THF) en 15 ml de THF destilado a -40ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a
-40ºC. Se añadió una solución de yodometano (730 \mul, 11,7 mmol)
en 1 ml de THF dest. y se agitó durante 1 hora y se dejó que la
temperatura se calentara hasta 0ºC. Se añadieron agua y una solución
saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a sequedad. La cromatografía en columna usando
heptano/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente dio
(7\alpha,16\alpha)-3,3-dimetoxi-7,16-dimetilestr-5(10)-en-17-ona
(990 mg, rendimiento del 65%).
Se burbujeó propino (aproximadamente 4 g, 100
mmol) a través de una solución de n-BuLi (9 ml, 1,6
M en hexano) en 19 ml de THF seco a -70ºC, para dar una reacción
exotérmica (de -70ºC a -30ºC). Se añadió una solución de
(7\alpha,16\alpha)-3,3-dimetoxi-7,16-dimetilestr-5(10)-en-17-ona
(990 mg, 2,86 mmol) en 10 ml de THF seco en aproximadamente 5
minutos a la suspensión blanca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos y se dejó que la
temperatura se calentara lentamente hasta la temperatura ambiente.
Se añadieron agua y una solución saturada de cloruro de amonio y se
extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para obtener
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-3,3-dimetoxi-7,16-dimetil-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol.
Se añadió una solución de ácido oxálico (72 mg, 0,57 mmol) en 6 ml
de agua a la solución de
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-3,3-dimetoxi-7,16-dimetil-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol
(2,86 mmol) en 25 ml de etanol y se agitó la mezcla de reacción
durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de
hidrógeno carbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad. La cromatografía en
columna usando heptano/acetato de etilo 9/1 (% v/v) como eluyente
dio
7\alpha,(16\alpha-17\beta)-7,16-dimetil-17-hidoxi-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-3-ona
(940 mg, rendimiento del 97%).
Se añadió bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,7
g, 4,7 mmol) a una suspensión de terc-butóxido de
potasio (470 mg, 4,2 mmol) en 31 ml de tolueno seco bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante 45
minutos a temperatura de reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción a
4ºC y se añadió una solución de
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-7,16-dimetil-17-hidroxi-17-(1-propinil)-estr-5(10)-en-3-ona
(940 mg, 2,76 mmol) en 39 ml de tolueno seco en aproximadamente 10
minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos a 4ºC y
se añadió cloruro de sodio diluido y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se seco
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad. La cromatografía en
columna usando heptano/acetato de etilo 95/5 (% v/v) como eluyente
dio
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-7,16-dimetil-3-metilen-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol
(630 mg, rendimiento del 67%) como un aceite. Se liofilizó el
producto a partir de dioxano. [\alpha]_{D} +83º (c 0,15
en etanol).
Ejemplo
10
Se preparó este compuesto según los métodos
antes descritos partiendo de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metil-estr-5(10)-en-17-ona
y yoduro de etilo, [\alpha]_{D} +54º (c 0,13 en
etanol).
Ejemplo
11
Se preparó este compuesto según los métodos
antes descritos partiendo de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metil-estr-5(10)-en-17-ona.
[\alpha]_{D} + 80º (c 0,14 en
etanol).
Ejemplo
12
Se preparó este compuesto según la síntesis
descrita anteriormente partiendo de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metil-estr-5(10)-en-17-ona,
[\alpha]_{D} +94º (c 0,10 en etanol).
Ejemplo
13
Se añadieron hidróxido de potasio (1,5 g, 27
mmol) e hidrazina monohidrato (3 ml, 62 mmol) a una suspensión de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
(1 g, 3 mmol) en 17 ml de dietilenglicol a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción durante
1 hora a 130ºC, seguido de 1 hora y 15 minutos a 230ºC. Se usó una
trampa de Dean-Stark para eliminar el agua y el
exceso de hidrazina. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y se añadió agua y se extrajo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad, para obtener el
producto bruto
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-eno,
que se convirtió en
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-7,16-dimetil-3-metilen-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol
según los procedimientos antes descritos, p.f. 57ºC.
\newpage
Ejemplo
14
Se añadió
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
(100 mg, 0,3 mmol) a una solución de metoxilamina.HCl (100 mg, 1,2
mmol) y acetato de sodio (123 mg, 1,5 mmol) en 6 ml de MeOH. Se
agitó la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente.
Se añadieron agua y una solución de hidrógeno carbonato de sodio
saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a sequedad,
para obtener la O-metiloxima de la
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
bruta, que fue convertida en la O-metiloxima de
(7\alpha)-3-metilen-7-metil-estr-5(10)-en-17-ona
según los métodos antes descritos, [\alpha]_{D} +149º (c
0,11 en etanol).
Ejemplo
15
Se preparó esta oxima a partir de
(7\alpha)-3,3-dimetoxi-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
e hidroxilamina.HCl según los métodos antes descritos, p.f.
149ºC.
Ejemplo
16
Se usaron grupos de ocho ratones Balb/c hembras
(Harlan, Zeist, Países Bajos), de aproximadamente 8 semanas de edad
al comienzo del experimento. Estos ratones fueron albergados en
jaulas de Macrolón, en condiciones estándar y aclimatados durante
3-5 días antes del comienzo del experimento. Los
grupos recibieron compuesto o placebo.
Fueron pesados el día 1 y el último día de
tratamiento. Los animales fueron tratados una vez al día por
inyección subcutánea (sc) en el dorso del cuello o por sondaje oral
desde el día 1 hasta el día 11 con un compuesto de ensayo en un
rango de concentración de 1, 2, 3, 4, 6 a 12 mg/kg. El volumen de
inyección era de 0,1 ml de un vehículo para inyección consistente en
suero fisiológico que contenía un 0,5% de gelatina y un 5% de
manitol. Se incluyeron un grupo tratado con placebo (sólo vehículo)
y un grupo tratado con 4 mg/kg de dexametasona como compuesto de
referencia en cada experimento.
El día 2, los animales fueron inmunizados con
0,1 ml de una suspensión estable de 3,75 Lf de antígeno del Toxoide
del Tétanos (TT de RIVM, Zeist, Países Bajos) en 1 mg/ml de bromuro
de dimetildioctadecilamonio (DDA) de Phase Sep, en dos sitios en el
tórax intradérmicamente. El día 9, los animales fueron inoculados en
el lado ventral del pie derecho (R) con 0,05 ml de una solución que
contenía 50 Lf de TT y 1 mg de Al(OH)_{3} por ml. La
almohadilla del pie izquierdo (L) (control) recibió el vehículo con
Al(OH)_{3} sólo. Después de 24 y de 48 horas, se
midieron los grosores de las almohadillas de los pies izquierdo y
derecho (parámetros L y R, respectivamente) con un densitómetro de
calibre en mm y se calculó el porcentaje de hinchazón de la
almohadilla plantar específica del antígeno según la fórmula: [(R -
L)/L] x 100%.
| Compuesto | Cantidad de compuesto dado sc en mg/kg que da lugar al 50% |
| de reducción en la reacción de HTR en comparación con el placebo | |
| Ejemplo 1 | 1,9-3,4 |
| Ejemplo 2 | 20 |
| Ejemplo 3 | 11 |
| Ejemplo 4 | > 20 |
| Ejemplo 5 | 10 |
| Ejemplo 7 | 6 |
Ejemplo
17
Se usaron ratones NOD, bien criados en la casa
(parejas reproductoras originalmente obtenidas de Hattori, Boston,
EE.UU., en la generación 58), bien obtenidos de Bomholtgard
(Dinamarca) a las 6-7 semanas de edad.
Sólo se usaron ratones hembras para valorar los
efectos de los compuestos sobre el desarrollo de sialoadenitis
espontánea, caracterizado por infiltraciones de leucocitos en las
glándulas submandibulares.
Se albergaron grupos de 6-8
ratones hembras en condiciones estándar y se trataron una vez al día
(sc u oralmente) desde la semana 8 hasta las 14 ó 20 semanas de edad
con 0,1 ml de compuesto (concentración 1, 2, 4 ó 12 mg/kg/día) o
placebo (sólo vehículo) o se dejaron sin tratar. Desde la semana 12
en adelante, fueron estudiados semanalmente en cuanto a la presencia
de glucosa en orina (Daibur-test 5000, Boehringer
Mannheim).
En la semana 8 (grupo de pretratamiento) o en la
semana 14 ó 20, después respectivamente de 6 ó 12 semanas de
tratamiento, los animales fueron sacrificados bajo anestesia por
éter; los órganos fueron retirados, liberados de la grasa por
disección y pesados. Se fijaron las glándulas submandibulares en
formol sublimado durante 18-24 horas y se
transfirieron a alcohol al 70%. Se embebieron secciones de tejido en
parafina y se tiñeron con HE según métodos estándar. Se realizó la
puntuación de las secciones de tejido en cuanto a infiltrados
microscópicamente por dos observadores independientes según métodos
estándar. La actividad de los compuestos de esta invención puede ser
demostrada en esta prueba.
Ejemplo
18
Se compraron ratones DBA-1J/BOM
hembras a Bomholtgärd, Dinamarca. Todos los animales fueron
albergados en condiciones estándar y aclimatados durante al menos 7
días.
A la edad de 10-12 semanas,
todos los animales fueron inmunizados intradérmicamente en la base
de la cola con 100 \mug de una emulsión de colágeno bovino
purificado de tipo II [CII] (2 mg/ml en 0,05 de ácido acético)
emulsionado en volúmenes iguales de Adyuvante Completo de Freund
("CFA", que contenía 4 mg/ml de MT H37Ra, Difco Laboratories,
Detroit, EE.UU.). A los 21 días de la inmunización, se administró
una inyección de refuerzo intraperitonealmente de 100 \mug de CII
disuelto en suero salino. Se dio el tratamiento una vez al día
comenzando el día 1 (día antes de la inmunización) hasta la autopsia
el día 44.
Se trataron grupos consistentes en 9 a 10
animales con compuesto de ensayo (1,5 mg/kg/día diarios hasta el día
22 y a partir de ese día en adelante reducidos a 3 veces por semana)
o con ciclosporina A (100 mg/kg/día inicialmente, desde el día 4, 20
mg/kg) o dexametasona (2 mg/kg/día) o vehículo (Mulgofen (EL 719,
GAF) al 5% en suero salino). Se incluyó un grupo control no
tratado.
Se pesaron los ratones cada semana y se puntuó
la actividad de artritis clínica (aparición visual de artritis en
las articulaciones periféricas) (según métodos estándar) por un
observador que desconocía el tratamiento dado, desde el día 19 en
adelante cada 2-3 días hasta la autopsia el día
44.
Se graduó la artritis clínica en una escala de
0-2 por pie y se expresó como puntuación de artritis
acumulativa por ratón, con una puntuación máxima de 8. Al final del
experimento, se aislaron las articulaciones de la rodilla y el
tobillo y se usaron para el análisis de rayos X como marcador para
la destrucción ósea, seguido de fijación inmediata en formaldehído
al 4% para histología.
Se examinaron cuidadosamente las fotografías de
rayos X usando un estereomicroscopio y se puntuó la destrucción ósea
de las articulaciones en una escala de 0-5 según
métodos estándar/variando desde la ausencia de lesión hasta la
destrucción completa. La actividad de los compuestos de esta
invención puede ser demostrada en esta prueba.
Claims (7)
1. Un derivado
3-metilenesteroideo que tiene la fórmula general
1
Fórmula
1
donde
R^{1} es H o, junto con R^{3}, forma un
\beta-epóxido, o R^{1} está ausente si hay un
doble enlace 5-10 ó 4-5;
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{5}) o CF_{3};
R^{3} es \betaH, \betaCH_{3} o, junto
con R^{1}, forma un \beta-epóxido, o R^{3}
está ausente si hay un doble enlace 5-10;
R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
Y es [H, H], [OH, H], =O, [OH, alquilo
(C_{1}-C_{6})], [OH, alquenilo
(C_{2}-C_{5})], [OH, alquinilo
(C_{2}-C_{5})] o alquilideno
(C_{1}-C_{6}), donde dichos alquilo, alquenilo,
alquinilo y alquilideno están eventualmente halogenados; o
=NOR^{5}, donde R^{5} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
las líneas discontinuas representan un doble
enlace eventual;
con la condición de que el derivado
3-metilenesteroideo no sea ninguno de la lista
(7\alpha,17\beta)-7\alpha-metil-3-metilen-4-estren-17-ol,(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19,21-dinorpregn-4-en-17-ol,
(7\alpha)-17-ceto-7-metil-3-metilen-4-estreno,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-4-en-20-in-17-ol,
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-propenil)-4-estreno
y
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-3-metilen-17\alpha-(2-metil-2-propenil)-4-estreno.
2. Un derivado
3-metilenesteroideo según la reivindicación 1,
caracterizado por tener el derivado
3-metilenesteroideo un doble enlace
5-10 y estar ausentes R^{1} y R^{3}.
3. Un derivado
3-metilenesteroideo según la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo de:
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol,
(7\alpha,17\beta)-7-metil-3-metilenestr-5(10)-en-17-ol,
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-5,10-epoxi-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-in-17-ol,
(5\beta,7\alpha,17\beta)-5,10-epoxi-7-metil-3-metilenestran-17-ol,
(5\alpha,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-en-17-ol,
(5\alpha,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-20-in-17-ol,
(5\beta,7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregnan-17-ol,
(7\alpha)-7-metil-3,17-dimetilenestr-5(10)-eno,
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-7,16-dimetil-3-metilen-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol,
(7\alpha,16\alpha,17\beta)-16-etil-7-metil-3-metilen-17(1-propinil)-estr-5(10)-en-17-ol,
(7\alpha,17\beta)-7-metil-3-metilen-17-(1-propinil)estr-5(10)-en-17-ol,
(7\alpha,16\beta,17\beta)-16-etil-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol,
(7\alpha)-3-metilen-7-metilestr-5(10)-eno,
O-metiloxima de la
(7\alpha)-3-metilen-7-metilestr-5(10)-en-17-ona
u
oxima de la
(7\alpha)-3-metilen-7-metilestr-5(10)-en-17-ona.
4. El derivado
3-metilenesteroideo según la reivindicación 1,
(7\alpha,17\alpha)-7-metil-3-metilen-19-norpregn-5(10)-en-20-in-17-ol.
5. Un derivado
3-metilenesteroideo según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4 para uso como medicamento.
6. Una composición farmacéutica que incluye un
derivado 3-metilenesteroideo según las
reivindicaciones 1-4 o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con un agente
auxiliar farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un derivado
3-metilenesteroideo que tiene la fórmula general
1
Fórmula
1
donde
R^{1} es H o, junto con R^{3}, forma un
\beta-epóxido, o R^{1} está ausente si hay un
doble enlace 5-10 ó 4-5;
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{5}) o CF_{3};
R^{3} es \betaH, \betaCH_{3} o, junto
con R^{1}, forma un \beta-epóxido, o R^{3}
está ausente si hay un doble enlace 5-10;
R^{4} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6});
Y es [H, H], [OH, H], =O, [OH, alquilo
(C_{1}-C_{6})], [OH, alquenilo
(C_{2}-C_{5})], [OH, alquinilo
(C_{2}-C_{5})] o alquilideno
(C_{1}-C_{6}), donde dichos alquilo, alquenilo,
alquinilo y alquilideno están eventualmente halogenados; o
=NOR^{5}, donde R^{5} es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
las líneas discontinuas representan un doble
enlace eventual,
para la preparación de una medicina para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades artríticas y/o de
enfermedades autoinmunes.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204000 | 1999-11-29 | ||
| EP99204000 | 1999-11-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2259624T3 true ES2259624T3 (es) | 2006-10-16 |
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ID=8240918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00988758T Expired - Lifetime ES2259624T3 (es) | 1999-11-29 | 2000-11-23 | Derivados 3-metilenesteroides. |
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