TWI265167B - 3-methylene steroid derivatives - Google Patents

Description

1265167 A7 -------B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關於具醫療功效之新穎3 -亞甲基類固醇 衍生物，及包含一種3 -亞烷基類固醇之醫藥製劑之製備 〇 在類固醇骨架第3位置具有亞甲基取代基及在1 - 2 或4 - 5具雙鍵之類固醇係已知並已具有用於醫療用途上 之專利（分別爲BE696，235及BE654，77 2 )。此種推測性的醫學指標是由於合成代謝、動情激素 、及黃體內泌素類的作用。雖然許多疾病以目前可利用之 藥物治療仍然不能令人滿意，此類化合物尙未預期作爲此 種用途，亦未預期在其他醫療領域上之應用。値得注意的 ，在免疫系統的疾病，例如風濕性關節炎及自體免疫疾病 需要較佳之藥物。有些皮質類固醇之藥物已用於此類疾病 之治療，但是關於功效及副作用的數目或嚴重性二者需要 改善。 本發明提供3 -亞甲基類固醇衍生物及其前驅藥，此 類固醇衍生物具有通式1 : (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

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1265167 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） 位置或4 一 5位置具有一雙鍵時，R1爲不存在； R2 爲（Ci — Cs)院基或 CF 3， R3爲、/3CH3、或與R1 —起形成/3 -環氧化物、 或當5 - 1 0位置具有一雙鍵時，r3爲不存在； R 4爲Η、低烷基； Υ爲〔Η，Η〕、〔〇Η，Η〕 、=〇、 〔〇Η，低烷基 〕、〔〇H， （C2— Cs)烯基〕、〔OH， ( C 2 — C 5 )炔基〕或（C i — C 6 )亞烷基，其中該烷基、烯基、炔 基及亞烷基選擇性被鹵化；或=N 0 R 5，其中R 5爲Η、 低烷基； 虛線表一選擇性雙鍵。 本發明之較佳化合物爲該等R4爲^及丫爲〔〇Η，Η 〕、=〇、 〔〇Η，低烷基〕、〔〇H， （c2— c5)烯 基〕、〔〇H， （C2 — C5)炔基〕或（Ci— C6)亞院 基者，其中該烷基、烯基、炔基及亞烷基選擇性被鹵化之 化合物。 在此所描述之名辭具有如下之定義： 低烷基爲較佳具有1 - 6個碳原子之支鏈或非支鏈院 基，例如己基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基 、及甲基。最佳者爲具有1 一 3個碳原子之烷基。 (C 1 一 c5)烷基爲具有1 一 5個碳原子的支鏈或非 支鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基、丁基、第二一丁基 、第三丁基等。較佳爲具有1 - 3個碳原子之烷基。 (C2— C5)烯基爲具有2 — 5個碳原子的支鏈或非 裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5-

12曰修正 89124108 號專利申請案 中文說明書替換頁 五、發明説明（3) ^ m 支鏈烯基，例如乙烯基、2 -丁烯基等。較佳爲具有2 - 3個碳原子之烯基。 (C2 — C5)炔基爲具有2 — 5個碳原子的支鏈或非 支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基等。較佳爲具有2 - 3個 碳原子之炔基。 (Ci — C5)亞烷基爲具有1 一 5個碳原子的支鏈或 非支鏈亞烷基，例如亞甲基、亞丁基等等；較佳爲具有2 一 3個碳原子之亞烷基。 鹵素爲氟、氯、溴、及碘。 前驅藥爲被設計成在接受治療之接受者體內會形成本 發明化合物之化合物。 本發明之一較佳具體例爲一如上所述之具有一 5 - 1 ◦雙鍵之化合物。最佳者爲化合物（7a，1. 7α)— 7 —甲基一 3 —亞甲基一 19 一原孕一 5 (10) —烯― 2 0 -炔一 1 7 —醇。排除在本發明外之化合物爲（7 α ，17冷）一7α—甲基一3—亞甲基一4一雌烯一17 —醇、（7α ，17α) — 7 — 甲基一3 — 亞甲基一 19 一原孕一 4 一烯一 17 一醇、（7α ，17α) — 7 — 甲 基一3 —亞甲基一19 ，21 —二原孕一 4 一烯一 17 — 醇'(7α)—17—酮一7—甲基一3—亞甲基一4— 雌烯、（7α ，17α) — 7 —甲基一 3 —亞甲基一 19 一原孕一 4 一烯一 20 —炔一 17-醇、17冷一羥基一 7α —甲基一 3 —亞甲基一 17α — （2 —丙烯基）一 4 一雌烯、及1 7yS —羥基一 7α —甲基一3 —亞甲基一 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 冬 1265167

五、發明説明（） ^ + ^ 1 7α — （2 —甲基一 2 -丙烯基）一 4 一雌烯。适二放 棄之化合物係與Β Ε 6 9 6，2 3 5所揭示者相關。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之環氧化物（R 1及R 3 一起形成々一0 一）可 藉由具有式2 (其中之符號具有如上所述之意義）之化合 物與間-氯過氧苯甲酸進行氧化作用而製備。

式2 本發明化合物之3 —亞甲基可藉由使用溴化甲基三苯 基鱗及第三丁氧化鉀與相對應之3 —酮先質類固醇（其以 式3爲特徵，其中Y2爲Y，Y如上所定義，但不爲=〇， 而其他符號具有如上所述之定義）進行威悌克反應（

Wittig reaction)而製得。

式3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之17 -亞烷基化合物可藉由根據式4 (其中 之符號具有如前所述之意義）1 7 -酮衍生物之3 -縮酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -7 - 1265167 Α7 Β7 五、發明說明（） 衍生物與溴化烷基三苯基鱗進行威悌克反應（Wittig reaction )’接著水解該3 -縮酮官能基而製備。於1 7 -位置具有Y二Η ’ Η之本發明化合物（式2 )可藉由沃夫 —克能還原反應（Wolff-Kishner reduction )還原式4 (其 中之符號具有如上所述之意義）之3 -縮酮化合物之1 7 一酮部分而製備。本發明之17-肟衍生物可藉由17-酮之官能基（式4 )與羥胺衍生物縮合而製備。本發明之 1 6 -烷基化合物可藉由烷化1 7 —酮化合物（Y =〇， 式4)之16 -位置而製備。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

式4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以上所述用於轉化起始化合物之試劑及其與化合物反 應之方法爲熟習該項技術者所習知，但尙未應用於欲製備 之化合物之族群以獲得本發明化合物。起始物質可藉由描 述於文獻中之方法而製得，一特別相關之參考資料爲Van Vliet 等人 Reel. Trav. Chim· Pays-Bas; EN;1 0 5 ; 4 ; 1 9 8 6 ; 1 1 1 — 1 1 5，其全文倂入本發明說明中作 爲參考。値得注意的，其中敘述根據式3之1 7 —烷基-3 -酮衍生物（其中Y 2爲〔〇Η，低烷基〕及其他符號具 有如上所述之定義）可藉由式3化合物（其中Υ2爲〔〇Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 1265167 Α7 Β7 五、發明說明（） ，烯基〕或〔0 Η，炔基〕，而其他符號具有如前所述之 意義）之催化性還原反應（例如與P t 〇 2 / Η 2反應而製 得。 根據式5之衍生物可藉由純化式6之4 -烯一 3 -酮 衍生物之伯曲還原反應（B i r c h r e d u c t i ο η )後所形成之混 合物而製得，式5及式6中之符號具有如前所述之定義。

R4 式

R4 式6之4 一烯一 3 —酮衍生物，其中R3爲Η及其他符 號具有如前所述之意義，可藉由式7化合物之雙鍵異構化 (根據van Vliet等人1 9 8 6中所述之方法）而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 • ϋ ϋ n ---3-訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-R4 式7 式6之4 —烯一 3 —酮衍生物，其中R3爲甲基及其他 符號具有如前述之意義，可藉由描述於Grunwell等人， Steroids 第 27 冊，第 759 — 771 頁，1976，之方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 1265167 A7 B7 五、發明說明（7 ) 法而製備，該刊物倂入此說明中作爲參考。 獲得做爲起始化合物之式7化合物的進一步方法，係 可藉由van VHet等人，1 9 8 6，所敘述者製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由式1所定義之化合物係應用於哺乳動物之免疫調節 °本發明化合物特別可應用在關節炎疾病之治療例如風濕 性關節炎（R A )，及自體免疫疾病（A I D s )例如斯 耶格倫氏徵候群（Sj0gren’s syndrome )及全身性紅斑性狼 瘡（SLE)。其亦可用於預防該等疾病。再者，根據本 發明之化合物可用於製備包含做爲活性成分之本發明化合 物之醫藥。 本發明亦有關於一種醫藥組成物，包含根據本發明之 類固醇化合物，其混合一或多種藥學上可接受之輔劑，例 如描述於標準參考文獻Gennaro等人，Remmington’s Pharmaceutical Sciences ，（第 1 8 版，Mack 出版公司， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 0，特別是參見其第8部份：醫藥之製劑及其製造 )中者。一或多種根據本發明之類固醇化合物及一或多種 藥學上可接受之輔劑所形成之混合物，可壓縮成固體之劑 量單元，例如九劑、錠劑，或製成膠囊或栓劑。利用藥學 上適合之液體，本發明化合物亦可以溶液、懸浮液、乳劑 形式之注射製劑或以噴藥（如鼻之噴藥）形式應用。爲了 做成給藥劑量單位，例如錠劑，使用傳統的添加劑，例如 塡料、著色劑、聚合體之結合劑及其類似物是可預期的。 一般而言，任何不會干擾活性化合物之功效之藥學上可接 受之添加劑均可被使用。本發明之類固醇化合物亦可被包 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1265167 A7 B7 :ί·Χ 五、發明説明（ ) 含於植入物、貼藥、凝膠、及任何緩釋之製劑中。以適當 之用量與醫藥組成物一起給藥之適合載劑包括乳糖、澱粉 、纖維素衍生物及其類似物，或其混合物。 在另一方面，本發明有關於根據本發明之類固醇化合 物在製造調節哺乳動物免疫系統之藥劑的用途。詳而言之 ，本發明係關於根據本發明之類固醇化合物在製造治療關 節炎疾病例如風濕性關節炎（R A )及自體免疫疾病（ A I D s )例如斯耶格偷氏徵候群（Sj6gren’s syndrome) 及全身性紅斑性狼瘡（S L E )之藥劑的用途。該等藥劑 亦可爲了預防該等疾病而被製造。較佳地，特別係依照各 國衛生當局之規定，而被製造成適合人類治療之藥劑。.3 一亞甲基類固醇衍生物（7α ，17冷）一 7α—甲基一 3 — 亞甲基一4 一雌烯一17 —醇、（7α ，17α) -7 —甲基一 3-亞甲基一 1 9 一原孕一4 —烯一 1 7 —醇 、（7α ，17α) — 7 —甲基一3 — 亞甲基一19， 21 —二原孕一 4 —烯一 17-醇、（7α) — 17 —酮 一 7-甲基一3 —亞甲基一 4 一雌烯、（7α ，17α) 一 7 —甲基一 3 —亞甲基一1 9 一原孕一 4 一烯一2 0-炔—17 —醇、17y3 —羥基一 7 α —甲基一3 —亞甲基 一 1 7 α — （2 —丙烯基）一 4 一雌烯、及1 7沒一羥基 —7 α —甲基一 3 —亞甲基一17α — （2 —甲基一 2 — 丙烯基）一4-雌烯之使用係包含在本發明之範圍內。 再者，本發明關於關節炎疾病例如風濕性關節炎（R A )及自體免疫疾病（A I D s )例如Sj0gren氏徵候群（ 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） · 11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

Q 五、發明說明（）

Sj0gren’s syndrome )及全身性紅斑性狼瘡（S L E )之治 療，包括將（於合適之醫藥劑量形式）如前所述之化合物 給藥至病人。本發明類固醇之劑量將爲需要治療之病人每 次給藥0 · 0 0 1至1 0 0毫克。因此本發明化合物實際 使用之給藥劑量單位可含有從0 · 0 0 1至1 0 0毫克範 圍之活性成分。 本發明化合物之免疫調節特性可使用如下之步驟而證 明之： 在遲發性型式過敏症（D T Η )之步驟中，化合物在 免疫反應進展上之效果可在老鼠中觀察到（詳見實例1 6 )。簡言之，每日投予化合物，及動物隨後以抗原（於佐 劑中）免疫。7日後，藉由局部（大部份在足部）注射抗 原之方式局部刺激（challenged )該等動物，並測量其後因 抗原沉澱所反應之局部腫脹之發展。其腫脹之程度與對抗 誘發抗原之免疫反應之進展有關。本發明化合物在腫脹發 展上之抑制作用，可藉由治療組與以安慰劑處理之組群比 較而決定之。作爲參考性之治療，可使用g 1 u c 〇 c 〇 r t i c 〇 i d s之 給藥。 本發明化合物之功效亦可以關節炎之老鼠試驗。 在此步驟中，老鼠以存於佐劑中之第I I型膠原質（ 大部份來自牛的軟骨）免疫。三週之後，再以相同之抗原 追加第二次注射。追加注射後約7 - 1 0天，即可見關節 (特別是後腳及前腳）之反應性浮腫。此一腫脹快速增力口 ，導致紅、發炎及正常功能之歪曲。藉由X —光分析，可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- -裝--------^訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 ____Β7_ 10 五、發明說明（） 見正常關節構造之瓦解。經由這些關節之組織學檢查’可 觀察到嚴重發炎所導致之正常軟骨結構之瓦解。此種可觀 察到之變更程度可被評定等級，而組織學上之變更程度亦 可被評定等級。 再者，化合物在此發明上之功效可在非肥胖糖尿病（ N〇D)之老鼠中觀察到。 在此步驟中，老鼠自發地且逐漸地產生自體免疫疾病 ，其症狀類似於人類胰島素依賴型糖尿病（1 D D Μ )及 Sj6gren氏徵候群之症狀。Sj6gren氏徵候群（Sj0gren’s s y n d r 〇 m e )具有發展唾液腺及淚腺浸潤之特徵。特別地’ 在N ◦ D老鼠中之唾液腺具有逐漸發展浸潤之特徵。本發 明之化合物依劑量抑制頷下腺浸潤之產生。 I D D Μ具有在胰臟中發展浸潤之特徵，導致產生胰 島素之蘭格罕（Langerhans )氏島之破壞。在所有這些小 島逐漸破壞後，即不再有胰島素產生，因而發展成 I D D Μ。 本發明說明於下列實例中。 實例1 (7α，1 7α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一19 —原孕 —5 _( 1 〇 ) —烯—2 0 —炔一1 7 —醇之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（26 · 4克， 73 · 9毫莫耳）被加至第三丁醇鉀（7 · 9克， 7 0 · 4毫莫耳）於1 3 0毫升無水THF之攪拌溶液中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）-13- ------------------I Γ ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1265167 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 11 五、發明說明（） 。黃色懸浮液在室溫下攪拌4 5分鐘。2 0克，6 4毫莫 耳悌寶隆（t i bo lone)於200毫升無水THF 中之溶液被快速（約3 0秒）加至該懸浮液中，產生輕微 的放熱反應（從2 0 °C到3 3 °C )。黃色反應混合物在室 溫下攪拌3 0分鐘，倒至冰一水（7 0 0毫升）中，並以 乙酸乙酯（700毫升）萃取。有機層以水（300毫升 )洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到4 1 · 8 克黃色油狀物。以甲苯/乙酸乙酯9 5 / 5 ( v / v % ) 做爲溶析液進行管柱色層分析，得到1 9 . 5克無色油狀 物，包含大約90%. (7α，17α) — 7 —甲基— 3 — 亞甲基一19 —原孕—5 (10) —烯—20 —炔—17 -醇及1 0 %異構物△ 4衍生物，使用庚烷/石油醚作爲溶 劑，再結晶（三次）得到白色固體之標題化合物（ 6·44 克，產率 32%) ，mp 91.6 °C。 實例2 (7α ，— 7 —甲基一3 —亞甲基雌一5 (10 )一烯一 1 7 -醇之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（4 · 2 1克， 11 · 8毫莫耳）被加至第三丁醇鉀（1 · 26克， 1 1 · 2毫莫耳）於2 0毫升無水THF之攪拌溶液中。 黃色懸浮液在室溫下攪拌4 5分鐘。（7 α，1 7 Θ ) -7 —甲基—3 -酮一雌一5 (10)—烯一17 —醇（ 3·4克，11·8毫莫耳）於25毫升無水THF中之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -14 - -裝----.---P 訂----^—— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 ________B7 五、發明說明（12 ) 溶液被快速加至該懸浮液中。黃色反應混合物在室溫下攪 拌3 〇分鐘，倒至冰-水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層 以水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到5 · 3 克呈黃色油狀物之標題化合物。以甲苯/乙酸乙酯9 5 / 5 ( v / v % )做爲溶析液進行管柱色層分析，得到2 · 3克無色油狀物。使用庚烷/石油醚進行結晶得到白色固 體之（7α ，17/3) —7 —甲基一3 —亞甲基—雌一5 (10) —烯一 17 —醇（1.47 克，產率 44%)， m p 1 1 1 · 8 °C。 實例3 (5 汐，7a ，1 7α) — 5 ，10 —環氧基一 7 —甲基 =3—亞甲某—1 9 —原孕—20 —炔一17 —醇之製備 在氮氣下，根據實例1所製得之化合物（7 α，1 7 α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一19 —原孕一5 (10) —烯一 20 -炔—17 -醇（390毫克，1 · 26毫莫 耳）於1 5毫升無水二氯甲烷中攪拌。此溶液冷卻至0 °C ，並加入間一氯過氧苯甲酸（1 · 26毫莫耳，310毫 克7 0 % mcpba )。反應混合物在0 °C攪拌2小時，以飽 和硫代硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、及飽和氯化鈉溶 液洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並蒸發至乾，得到4 5 0毫 克粗的（5/3，7α，17α) — 5 ，10 —環氧基一7 —甲基一3 —亞甲基一19 —原孕一20 —炔一17 —醇 。以庚烷/乙酸乙酯9 5 / 5 ( ν / ν % )做爲溶析液進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- ----------裝—'—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1265167 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 行管柱色層分析，得到泡沬狀經純化的標題化合物（ 150毫克，產率37 % )。 實例4 X-5 /3 ，7 a ，1 7 /3 ) — 5 ，1 0 —環氧基 1 一甲基 二3 -亞甲基雌院一 1 7 —醇之製備 在氮氣下，根據實例2所獲得之化合物（7 α， 17/3) — 7 —甲基一3 —亞甲基雌一 5 (10) —烯— 17 -醇（350毫克，1 · 22毫莫耳）於15毫升無 水二氯甲烷中攪拌。溶液冷卻至〇 °c，然後加入間一氯過 氧苯甲酸（1 · 22毫莫耳，301毫克70 % mcpba ) 。反應混合物在〇 °C攪拌7 5分鐘，以飽和硫代硫酸鈉溶 液、飽和碳酸氫鈉溶液、及飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥（ Na2S〇4)並蒸發至乾，得到370毫克粗的（5/3， 7α ，17/3) — 5 ，10 —環氧基一7 —甲基一3 —亞 甲基雌烷一 1 7 —醇。以庚烷/乙酸乙酯9 5/5 (ν/ ν % )做爲溶析液進行管柱色層分析，得到經進一步純化 的標題化合物（2 3 0毫克，產率6 3 % )。使用庚烷/ 乙酸乙酯9 5 / 5 ( ν / ν % )進行結晶得到呈白色固體 之經純化的標題化合物（1 2 0毫克，產率3 3 % )， m p 12 5。。。 實例5 (5α ，7α ，17α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - ----------裝----·---h 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1265167 Α7 Β7 五、發明說明（） 二原孕—2 0 —烯一 1 7 -醇之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（6 8 8毫克， 1 · 93毫莫耳）被加至第三丁醇鉀（196克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 7 5毫莫耳）於2毫升無水THF之攪拌溶液中。黃 色懸浮液在室溫下攪拌4 5分鐘。（5 a，7 a，1 7 α )—7 —曱基〜3 —酮—19 —原孕一20 —烯一17 — 醇（220毫克，〇 · 7毫莫耳）於3毫升無水THF中 之溶液被快速加至該懸浮液中。黃色反應混合物在室溫下 攪拌2 · 5小時，倒至冰-水中，並以乙酸乙酯萃取。有 機層以水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到 500毫克油狀物。使用甲苯/乙酸乙酯95/5 (v/ v % )做爲溶析液進行管柱色層分析，得到2 0 0毫克粗 的（5α，7α，17α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一 1 9 一原孕一 2 0 —烯—1 7 —醇。從庚烷中結晶得到白 色固體之經純化的標題化合物（1 2 0毫克，產率5 5 % )，m ρ 1 0 5 〇C 〇 實例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5α ，7a ，1 7α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一 1旦_ 一原孕—2 0 -炔一 1 7 —醇之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（1 · 85克’ 5 · 18毫莫耳）被加至第三丁醇鉀（527毫克’ 4 · 7毫莫耳）於4毫升無水THF之攪拌溶液中。黃色 懸浮液在室溫下攪拌4 5分鐘。（5 α，7 α ’ 1 7 α ) -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 ____B7__ _ 五、發明說明（） —7 —甲基一3 —酮一1 9 一原孕一2 0 —炔—1 7 —醇 (590毫克，1 · 88毫莫耳）於8毫升無水THF中 之溶液被快速加至該懸浮液中。黃色反應混合物在室溫下 攪拌2 · 5小時，倒至冰一水中，並以乙酸乙酯萃取。 有機層以水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到 1 · 8克油狀物。使用甲苯/乙酸乙酯9 5/ 5 (v/v % )做爲溶析液進行管柱色層分析，得到5 9 0毫克粗的 (5α ，7α ，17α) — 7 —甲基一 3 —亞甲基一19 —原孕一2 0 —炔一 1 7 —醇。從庚烷中結晶得到白色固 體之經純化的標題化合物（2 9 0毫克，產率5 0 % )， m p 9 7 〇C。 實例7 (5 汐，7α ，17α) — 7 -甲基一3 —亞甲基一19 一原孕烷一 1 7 —醇之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（5 . 4克，15 · 1 毫莫耳）被加至第三丁醇鉀（1 · 62克，14 · 4毫莫 耳）於2 7毫升無水T H F之攪拌溶液中。黃色懸浮液在 室溫下攪拌40分鐘。（5冷，7α ，17α) — 7 —甲 基—3 —醒一 1 9 —原孕院—1 7 —醇（4 · 5 6克’ 1 4 · 4毫莫耳）於5 0毫升無水THF中之溶液被快速 加至該懸浮液中。黃色反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘 ，倒至冰-水中，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水 洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到8 · 2克油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18 - --------—裝----·---^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 _B7__ 五、發明說明（16 ) 狀物。使用甲苯/乙酸乙酯9 5 / 5 ( v / v % )做爲溶 析液進行管柱色層分析’得到（5 /3，7 a ’ 1 7 ^ ) - 7 —甲基一3 —亞甲基一 1 9 —原孕烷一1 7 —醇（ 3 · 6 5克，8 1 % )，其經靜置而固化’ m ρ 104 V。 實例8 (7α) — 7 —甲基一3 ，17 —二亞甲基雌一5 (1〇_ )一烯之製備 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（2 · 2克，6毫莫耳 )被加至第三丁醇鉀（680毫克，6毫莫耳）於25毫 升無水T H F之攪拌溶液中。黃色懸浮液在室溫下攪拌 30分鐘。（7 ^)— 7 —甲基—3 —酮一17 —亞甲基 雌—5 (10)—烯（850毫克，3毫莫耳）於25毫 升無水T H F中之溶液被快速（約3 0秒）加至該懸浮液 中，產生輕微的放熱反應。反應混合物在室溫下攪拌3 0 分鐘，倒至冰一水（1 0 0毫升）中，並以乙酸乙酯（ 1 〇 〇毫升）萃取。有機層以水（5 0毫升）洗滌，乾燥 (Na2S〇4)並蒸發至乾，得到（7α) — 7 —甲基一 3，17 —二亞甲基雌—5 (10) —烯（680毫克， 80% )之無色油狀物，〔a〕D+115Q(c 0 · 1 8 5於乙醇中）。 實例9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 一裝—.—p 訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 Α7 _ Β7___ 五、發明說明（17 ) (7 (2 ’ 1 6 6Κ ’ 17^) — 7，16 ——> 甲基—3 —取 甲基一17 — (1 — 丙炔）雌-5(10 )—烯一1 7 — 醇之製備 於一40 °C及氮氣下，（7α) — 3 ，3 —二甲氧基 —7 —甲基雌一 5 (10) —烯一17 —酮（1 · 5 克， 4· 5毫莫耳）及1 ，3 —二甲基一3，4，5 ，6 —四 氫—2 (1Η) —嘧卩定酮（DMP U，1 · 2晕:升， 9 · 9毫莫耳）於3 0毫升蒸餾級THF中之溶液，在大 約8分鐘內被加至雙（三甲基甲矽烷基）胺鋰（L i Η Μ DS，4 · 96毫升，1Μ於THF)於15毫升蒸餾級 T H F中之攪拌溶液中。反應混合物在—4 0 °C攪拌4 5 分鐘。加入碘甲烷（7 3 0 μ L，1 1 · 7毫莫耳）於1毫 升蒸餾級T H F中之溶液並攪拌1小時，且使溫度上升至 0 °C。加入水及飽和氯化銨溶液，並以乙酸乙酯萃取。有 機層以鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並蒸發至乾。使用 庚烷/乙酸乙酯9 5 / 5 ( v / v % )做爲溶析液進行管 柱色層分析，得到（7α，16α) — 3，3 —二甲氧基 —7，16 —二甲基雌一5 (10)—烯一17 —酮（ 990毫克，產率65 % )。 一 7 0 °C下，將丙炔（大約4克，1 0 0毫莫耳）吹 泡進入n — BuL i (9毫升，1 . 6M於己烷中）於 1 9毫升無水T H F之溶液中，產生放熱反應（從 一 70°C 至—30°C)。於氮氣下，（7α，16α) — 3 ，3 —二甲氧基一7 ，16 —二甲基雌一5 (10)— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -20- ----------裝—-—^訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 _J7 五、發明說明（18 ) 烯—17 —酮（990毫克，2 · 86毫莫耳）於10毫 升無水T H F中之溶液在大約5分鐘內被加至該白色懸浮 液中。此反應混合物攪拌4 5分鐘且使溫度緩慢上升至室 溫。加入水及飽和氯化銨溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機 層以鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S 0 4 )並蒸發至乾，得到（ 7α ，16α ，17/3) — 3 ，3 —二甲氧基一7 ，16 —二甲基一17 — (1—丙炔）雌一5 (10)—烯― 17 -醇。草酸（72毫克，0 · 57毫莫耳）於6毫升 水中之溶液被加至（7α，16α ，17冷）一3 ，3 — 二甲氧基一 7 ，16 —二甲基一17 — (1—丙炔）雌一 5 (10) -烯—17 —醇（2 · 86毫莫耳）於25毫 升乙醇之溶液中，反應混合物在室溫下攪拌4 5分鐘。加 入飽和碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水 洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，使用庚烷/乙酸 乙酯9 / 1 ( v / v % )做爲溶析液進行管柱色層分析， 得到（7α ，16α ，17 冷）一7 ，16-二甲基一 1 7 -羥基—1 7 -（ 1 -丙炔）雌—5 ( 1 0 ) -烯— 3 —酮（940毫克，產率97% )。 在氮氣下，溴化甲基三苯基鱗（1 · 7克，4 · 7毫 莫耳）被加至第三丁醇鉀（470毫克，4 · 2毫莫耳） 於3 1毫升無水甲苯之懸浮液中，此反應混合物在迴流溫 度下攪拌4 5分鐘，冷卻至4 °C及在大約1 0分鐘內加入 (7α ， 16α ， 17/3) — 7 ’ 16 —二甲基一17 — 羥基一 17— (1—丙炔）雌一 5 (10) —烯一3 —酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 · -----------裝—.—^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1265167 A7 ___B7___ 19 五、發明說明（） (940毫克，2 · 76毫莫耳）於39毫升無水甲苯中 之溶液。此反應混合物在4 °C下攪拌2 0分鐘，加入稀釋 的氯化鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌， 乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，使用庚烷/乙酸乙酯 9 5 / 5 ( v / v % )做爲溶析液進行管柱色層分析，得 到呈油狀物之（7α ，16α ，17/3) — 7 ，16 —二 甲基一3 —亞甲基一 17 —（1—丙炔）雌一5 (10) —烯一 17 -醇（630毫克，產率67%)。此產物從 二噁烷中冷凍乾燥。〔a〕D + 8 3 ° ( c 0 · 1 5於乙 醇中）。 實例1 0 (7α ，16α ，17汐）一16 —乙基一7 —甲基一3 —亞甲基一17— (1—丙炔）雌—5 (1 0) —烯—1 7 —醇之合成 此化合物係依照前述之方法，由（7 α ) — 3，3 — 二甲氧基一7 —甲基雌一5 (10) —嫌一17 —酮與乙 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝 -·---^-訂---------^^1 備 製 始 開 碘 基 α 4 5 +

C ο 中 醇 乙 於 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 7 IX I 基 甲 亞 - 3 I 基 甲 I 7 I NMy op 7 τ—Η α 7 5 I 雌 Λ—/ 炔 丙 ο 烯 成 合 之 醇 I 7 3 3 I N)/ α 7 /(\ 由 法 方 之 述 前 照 依 係 物 合 化 此 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1265167 A7 B7 on 五、發明說明（） 二甲氧基一7 —甲基雌一5 (10) —烯一 17 —酮開始 製備。〔a〕D+800(c 〇· 14於乙醇中）。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實例1 2 (7α ’ 1 6 β ， 17/3) — 16 — 乙基一7 —甲基一3 —亞甲基一19 —原孕雌—5 (10) —烯一20 —炔一 1 7 -醇之合成 此化合物可依前述之方法，由（7α) 一 3，3 — 一甲氧基一 7 —甲基雌一5 (10) —稀一17 —酮開始 製備，〔a〕D+94°(c 〇·1〇於乙醇中）。 實例1 3 (7α) — 3 —亞甲基—7 —甲基雌一 5 (1〇)—烯之 製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在氮氣氛圍、及室溫下，氫氧化鉀（1 . 5克，27 毫莫耳）及肼單水合物（3毫升，6 2毫莫耳）被加至（ 7α) — 3 ，3 —二甲氧基一7 —甲基雌一 5 (10) — 烯一 1 7 -酮（1克，3毫莫耳）於1 7毫升二甘醇之懸 浮液中。反應混合物在1 3 0 °C加熱1小時，隨後在 2 3 0 °C加熱1小時又1 5分鐘。使用汀—斯達阱（Dean-

Stark trap )移除水及過量之胼，反應混合物冷卻至室溫， 加入水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌’乾燥（ N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到粗產物（7 α ) — 3，3 一二甲氧基一 7 —甲基雌一5 (10)—烯，其再經由上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -23- 1265167 A7 B7 21 五、發明說明（） 述之步驟轉化爲（7α，16a，17/S) — 7，16 — 二甲基一3 —亞甲基一17 — (1—丙炔）雌一 5 (10 )—烯—1 7 —醇，m p 5 7 °C。 實例1 4 (7α) — 3 —亞甲基一7 —甲基雌一5 (10)—烯一 17—酮 0—甲基肟之合成 (7α) — 3 ，3 —二甲氧基一7 —甲基雌一5 ( 10) -烯一 17 —酮（100毫克，0 · 3毫莫耳）被 加至甲氧基胺.HC1 (100毫克，1 · 2毫莫耳）及 醋酸鈉（123毫克，1 · 5毫莫耳）於6毫升MeOH 之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3天。加入水及飽和 碳酸氫鈉溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌’ 乾燥（N a 2 S〇4 )並蒸發至乾，得到粗（7 α ) — 3， 3 —二甲氧基一 7 —甲基雌一 5 (10)—烯一17 —酮 〇一甲基肟，其再經由上述之方法轉化爲（7α) — 3 —亞甲基一7 —甲基雌一 5 (10)—烯一 17 —酮 〇 —甲基肟，〔a〕D+149°(c 0 · 11於乙醇中） 〇 實例1 5 (7α) — 3 —亞甲基一7 —甲基雌一5 (10)—烯一 1 7 -酮肟之合成 此肟化合物依照上述之方法，由（7 α ) — 3 ，3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ---卜訂ir 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 22 五、發明說明（） 二甲氧基一7 —甲基雌一 5 (10) —烯一17 —酮及羥 胺.HC1 製備，mp 149 t：。 實例1 6 遲發性型過敏症（D T Η )反應 使用八隻雌性B a 1 b / c ( Harlan，Zeist ’荷蘭）老 鼠族群，實驗開始時大約8週大。在實驗開始前，這些老 鼠在標準狀態下住在馬克隆（Macrolon )籠內，並使其適 應環境3 - 5天。該等組別分別接受化合物或安慰劑。 牠們在第一天及治療的最後一天被稱重。從第一天至 第十一天，動物一天一次由頸部背面皮下注射（s c )或 由口部胃管灌食1 · 2、3、4、6、至12毫克/公斤 濃度範圍之試驗化合物。注射體積爲0 . 1毫升的注射賦 形劑，其由含有0 · 5 %明膠及5 %甘露糖醇之生理食鹽 水所組成的藥。在每一個實驗中均包含安慰劑處理組（只 有賦形劑）及以4毫克/公斤底克沙美沙松（ dexamethasone )爲參考化合物之治療組。 第二天，動物以〇 . 1毫升的3 · 7 5 L f破傷風類 毒素抗原（TT，得自RIVM，Zeist，荷蘭）於1毫克/毫 升二甲基二（十八烷基）銨溴化物（D D A )(得自Phase Sep )中之安定懸浮液在胸部皮內之2處免疫。 第九天，動物在右掌〔R〕之腹面以0·05毫升含 有50LfTT及每毫升1毫克A1 (〇H)3之溶液激發 。左腳〔L〕肉趾（控制組）只接受有A 1 ( 0 Η ) 3之賦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------卜訂_l· 1265167 A7 B7 oo 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 形劑。2 4及4 8小時後，左腳及右腳肉趾之厚度（分別 是參數L及R )使用測徑器密度計以m m單位測量，抗原 一特定足肉趾腫脹之百分比以〔（R-L)/L〕 X 1 〇 0 %之公式計算。 結果 化合物 與安慰劑比較，導致DTH反應減少50 %之化合物劑量（SC.毫克/公斤） 實例1 1.9-3.4 實例2 20 實例3 11 實例4 >20 實例5 10 實例7 6 實例1 7 非一肥胖型糖尿病（N〇D ) —老鼠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所使用之N 0 D老鼠爲飼養於房舍內（成對飼養，最 初得自於Hattori，波士頓，U S A，第5 8代）或得自於 Bomholtg3rd (丹麥），其爲6 — 7週大。 僅使用雌鼠評估化合物在自發性涎腺炎（其具有頷下 腺中白血球浸潤之特徵）發展上之影響。 6 - 8隻雌鼠族群在標準狀態下住在房舍內，從8週 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 1265167 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24五、發明說明（） 至14或20週齢，每天一次以（sc ·或口服）〇 · 1 毫升化合物（濃度1 · 2、4、或1 2毫克/公斤/天） 或安慰劑（只有賦形劑）治療或不治療。自第1 2週起牠 們每週被檢驗尿中葡萄糖之存在（Diabur -試驗5 0 0 〇 ，Boehringer Mannheim ) 〇 在第8週（預治療族群）或在第1 4週或第2 0週（ 分別在治療之第6或1 2週後），動物在乙醚麻醉之下被 殺死，移除器官，切除脂肪並稱種。頜下腺被固定於福摩 耳（formol )昇華物1 8 — 2 4小時，並轉移至7 0 %乙 醇中。組織部份被埋入石鱲中，並根據標準方法進行Η E 染色。由二位獨立觀察者根據標準方法使用顯微鏡進行組 織部份浸潤之評分，本發明化合物之活性可由此試驗中得 到證明。 實例1 8 膠原關節炎 購自丹麥 Bomholtgard 之 DBA— 1 J/B0M 雌鼠， 在標準狀態下住在房舍內並使其適應至少7天。 所有1 0 - 1 2週齢之動物在尾巴基部之皮膚內以 1 0 0 μ g經純化第I I型牛膠原質〔C I I〕 （ 2毫克/ 毫升於0 . 0 5醋酸中）之乳劑免疫之，該乳劑係以等體 積加強的福力盘氏佐劑（Comp lete Freund’s Adjuvant，C FA，含4毫克/毫升MT H37Ra ，取自在美國底 特律之迪福可（Difco )實驗室，）乳化所得。在免疫後之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝 •---卜訂il· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1265167 A7 -----B7__ 五、發明說明（25 ) 第2 1天，再以1 〇 〇 μ g溶於鹽水之〔C I I〕由腹膜內 給藥追加第二次注射。治療係由第一天（免疫之前一天） 開始一天一次直到第4 4天進行屍體剖驗。 含9至1 0隻之動物組以試驗化合物（每天1 · 5毫 克/公斤/天直到第22天，之後減爲一週三次）、 cyclosporin A (開始時1 〇 〇毫克/公斤/天，自第4天 起爲2 Q毫克/公斤）、底克沙美沙松（dexamethasone ) (2毫克/公斤/天）或賦形劑（5%苗克凡（Mulgofen )(EL 7 1 9，G A F )於鹽水中）治療。實驗包括 一未治療之控制組。 老鼠每週稱重，從第1 9天起直到第4 4天進行屍體 剖驗止，每2 - 3天由一位不知道治療內容之觀察者（依 標準方法）對臨床關節炎活性（外圍關節之關節炎的可見 外觀）評分。臨床關節炎以每一掌0 - 2分評定等級，而 以每一隻老鼠累積之關節炎分數表示，最高爲8分。實驗 結束時，膝及踝關節被單離並以X -光分析對骨之破壞做 記錄，之後，爲了組織學上之目的，立即將其固定於4 °/〇 的甲醛中。 使用立體顯微鏡小心診察X -光照片，並以〇 __ 5分 記錄關節處之骨破壞，分數之記錄是以標準方法/彳足$受 傷到完全破壞之範圍評分爲0 - 5分，本發明化合物之活 性可由此試驗中得到證明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- ----------% 裝----*——-訂！ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

Claims (1)

1麥1罢本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 穴、申請專利範圍1 附件 2A: 第89 1 241 08號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年5月10日修正

1 · 一種具有通式1之3 -亞甲基類固醇衍生物， γ

R4 式1 其中 R 1爲Η或與R3 —起形成—環氧化物、或當5 — 1 〇位 置或4 一 5位置具有一雙鍵時，R1爲不存在； R2 爲（Ci 一 Cs)院基或 CF3 ; R3爲/3H、3CH3、或與R1 —起形成/5 —環氧化物、 或當5 — 1 0位置具有一雙鍵時，R3爲不存在； R4 爲 H、（Ci — Cs)烷基； Y 爲〔H，H〕、〔〇H，H〕 、=〇、 〔〇H， （Ci — C5)烷基〕、〔OH， （C2 — C5)烯基〕、〔〇H’ (C2— C5)炔基〕；或=1^〇115，其中115爲幵、( C 1 — C 5 )院基； 虛線表一選擇性之雙鍵； 但是，此3 -亞甲基類固醇衍生物並不爲（7 a，1 7 /5 )—7α —甲基一 3 —亞甲基一 4 —雌烯一 17 —醇、（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1 - 1265167 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍2 7α ，17α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一19 —原孕一 4 一烯一17 — 醇、（7α ，17α) — 7 — 甲基一3 — (請先閱·#背面之注意事項再填寫本頁) 亞甲基一19 ，21—二原孕一4 —烯一17 —醇、（ 7α) — 1 7 —酮—7 —甲基一 3 —亞甲基一4 —雌烯、 (7α ，17α) — 7 —甲基一 3 —亞甲基一19 —原孕 —4 —烯一 20 —炔一17 —醇、17^ —羥基一7α — 甲基—3 —亞甲基一17α— (2 —丙烯基）—4 —雌燒 、及1 7石一羥基一7α —甲基一3 —亞甲基一 17α— (2 —甲基—2 -丙烯基）一 4 —雌烯。 2 .根據申請專利範圍第1項之3 —亞甲基類固醇衍 生物，其中該3 —亞甲基類固醇衍生物具有一 5 — 1 0位 置之雙鍵，且R1及R3爲不存在。 3 . 3 —亞甲基類固醇衍生物係選自： (7α ，17α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一 19- 原孕-5 (10)-烯—20 —炔-17 —醇； (7α ，17/3) — 7 —甲基一 3 —亞甲基雌一5 ( 1 0 )—烯—1 7 —醇； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5/3，7α ，17α) — 5 ，10 —環氧基一7 — 甲基—3 —亞甲基一1 9 一原孕一20 —炔一1 7 —醇； (5 冷，7α ，17/3) — 5 ，10 —環氧基一7- 甲基—3 —亞甲基雌烷一1 7 —醇； (5α ，7α ，17α) — 7 —甲基一3 — 亞甲基一 19—原孕一 20 —烯—17 —醇； (5α ，7α ，17α) — 7 —甲基一 3 —亞甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-2 - 1265167 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍3 19 —原孕—20 —炔一 17 —醇； (5/3 ，7α ，17α) — 7 —甲基一3 —亞甲基一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 9 —原孕烷—1 7 —醇； (7α) — 7 —甲基一 3 ，17 —二亞甲基雌一 5 ( 10)#； (7α ， 16α ， 17 泠）一7 ， 16 —二甲基一3 一亞甲基一17— (1 -丙炔基）雌—5 (10)—烯— 1 7醇； (7α ，16α ， 17/3) _16 —乙基一 7 —甲基 一 3-亞甲基一17— (1—丙炔基）雌一5 (10) — 嫌—1 7醇； (7α ，17冷）一 7 —甲基一3 —亞甲基一17 — (1 一丙炔基）雌一 5 ( 1 0 )—烯一 1 7醇； (7α ， 16/5 ， 17 冷）一 16 —乙基一7 — 甲基 一 3 —亞甲基一 1 9 —原孕雌—5 ( 1 0)—燃一 2 0 — 炔—1 7醇； (7α) — 3 —亞甲基一7 —甲基雌一5 (10) — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯； (7α) — 3 —亞甲基一7 —甲基雌一5 (10) — 嫌一17 —酮〇一甲基肟或 (7α) — 3 —亞甲基一 7 —甲基雌一5(10)— 烯一1 7 -酮肟。 4 .如申請專利範圍第3項之3 -亞甲基類固醇衍生 物，其爲（7α ，17α)— 7 —甲基—3 —亞甲基一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）-3 - 1265167 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍4 9 一 原孕一 5 (10) —烯一20 —炔—17 -醇。 5 ·根據申請專利範圍第1項之3 -亞甲基類固醇衍 生物，係用於治療關節炎疾病及/或自體免疫疾病。 6 · —種治療自體免疫疾病之藥學組成物，包括根據 申請專利範圍第1項之3 -亞甲基類固醇衍生物，其係與藥 學上可接受之輔助劑混合。 7 · —種治療關節炎疾病之藥學組成物，包括根據申 請專利範圍第1項之3 -亞甲基類固醇衍生物，其係與藥學 上可接受之輔助劑混合。 請 先 閲 ft 之 注 項 再 填 頁 訂 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-4 -