RU2248358C2 - 3-метиленстероидные производные, фармацевтическая композиция, способ лечения - Google Patents

3-метиленстероидные производные, фармацевтическая композиция, способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2248358C2
RU2248358C2 RU2002117297/04A RU2002117297A RU2248358C2 RU 2248358 C2 RU2248358 C2 RU 2248358C2 RU 2002117297/04 A RU2002117297/04 A RU 2002117297/04A RU 2002117297 A RU2002117297 A RU 2002117297A RU 2248358 C2 RU2248358 C2 RU 2248358C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methylene
methyl
norpregn
steroid derivative
compound
Prior art date
Application number
RU2002117297/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002117297A (ru
Inventor
Ральф ПЛАТЕ (NL)
Ральф Плате
Вильхельмина Мари БАГХУС (NL)
Вильхельмина Мария БАГХУС
Original Assignee
Акцо Нобель Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акцо Нобель Н.В. filed Critical Акцо Нобель Н.В.
Publication of RU2002117297A publication Critical patent/RU2002117297A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2248358C2 publication Critical patent/RU2248358C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 3-метиленстероидному производному, имеющему общую формулу (1), где R1-H, или вместе с R3 образует β-эпоксид, либо R1 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи; R2 (C1-C5) алкил; R3 βH, βСН3 или вместе с R1 образует β-эпоксид, либо R3 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи; R4-H, низший алкил; Y представляет [Н, Н] [ОН, Н], [ОН, (С2-С5)алкенил], [ОН, (C2-C5) алкинил] или (C1-С6) алкилиден, либо =NOR5, где R5-Н, низший алкил; пунктирные линии представляют необязательную двойную связь, либо его пролекарства для лечения артритов и/или аутоиммунных заболеваний. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к новым 3-метиленстероидным производным, оказывающим терапевтическое действие, а также к получению фармацевтических препаратов, включающих 3-алкилиденовый стероид.
Стероиды с метиленовыми заместителями в положении 3 стероидного скелета и 1-2 или 4-5 двойными связями известны и заявлены как полезные для терапевтического применения (BE 696235 и BE 654772, соответственно). Предлагаемое медицинское назначение включает анаболическое, эстрогенное и гестагенное действие. Ни одно из указанных соединений не было использовано ни по такому назначению, ни в качестве лекарственных препаратов в других областях, несмотря на то, что лечение многих заболеваний доступными в настоящее время лекарственными средствами все еще остается неудовлетворительным. Следует отметить, что заболевания иммунной системы, такие как ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, нуждаются в лучших лекарственных препаратах. Иногда для лечения указанных заболеваний применяют кортикостероидные средства, однако необходимы улучшения как относительно эффективности, так и относительно количества или тяжести побочных эффектов.
Данное изобретение предусматривает 3-метиленстероидные производные и их пролекарства, при этом указанные стероидные производные имеют общую формулу 1
Figure 00000002
в которой R1 представляет Н или вместе с R3 образует β-эпоксид, либо R1 отсутствует при наличии 5-10 или 4-5 двойной связи;
R2 представляет (C1-C5) алкил или СF3;
R3 представляет βН, βСН3 или вместе с R1 образует β-эпоксид, либо R3 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи;
R4 представляет Н, низший алкил;
Y представляет [Н, Н] [ОН, Н], =O, [ОН, низший алкил], [ОН, (C2-C5) алкенил], [ОН, (C2-C5) алкинил] или (C1-С6) алкилиден, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил и алкилиден необязательно галогенирован; либо =NOR5, в котором R5 представляет Н, низший алкил.
Пунктирные линии представляют необязательную двойную связь.
Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются такие соединения, в которых R4 представляет Н, а Y представляет [ОН, Н], =O, [ОН, низший алкил], [ОН, (С2-С5) алкенил], [ОН, (С2-С5) алкинил] или (C1-C6) алкилиден, при этом указанный алкил, алкенил, алкинил и алкилиден могут быть необязательно галогенированы.
В данном описании термины имеют следующее значение.
Низший алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую предпочтительно 1-6 атомов углерода, такую как гексил, изобутил, третичный бутил, пропил, изопропил, этил и метил. Наиболее предпочтительными являются алкильные группы, имеющие 1-3 атома углерода.
(C1-C5)алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода, например, метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Предпочтительными являются алкильные группы, имеющие 1-3 атома углерода.
(C2-C5)алкенил означает разветвленную или неразветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, такую как этенил, 2-бутенил и т.д. Предпочтительными являются алкенильные группы, имеющие 2-3 атома углерода.
(С2-С5) алкинил означает разветвленную или неразветвленную группу, имеющую 2-5 атомов углерода, такую как этинил, пропинил и т.д. Предпочтительными являются алкинильные группы, имеющие 2-3 атома углерода.
(C1-C5)алкилиден означает разветвленную или неразветвленную акилиденовую группу, имеющую 1-5 атомов углерода, такую как метенил, бутилиден и т.д. Предпочтительными являются алкилиденовые группы, имеющие 2-3 атома углерода.
Галоген означает фтор, хлор, бром и йод.
Пролекарства представляют собой соединения, предназначенные для образования соединения в соответствии с данным изобретением в организме реципиента с целью лечения. В целом, такие пролекарства могут представлять сложные или простые эфиры 17-гидроксильной функциональной группы.
Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к вышеописанному соединению, имеющему 5-10 двойную связь. Наиболее предпочтительным является соединение (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ол. Из данного изобретения исключены следующие соединения: (7α, 17β)-7α-метил-3-метилен-4-эстрен-17-ол, (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-17-ол, (7α,17α)-7-метил-3-метилен-19,21-динорпрегн-4-ен-17-ол, (7α)-17-кето-7-метил-3-метилен-4-эстрен, (7α, 17α)-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-20-ин-17-ол, 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α-пропен-2-ил-4-эстрен и 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α-бутен-2-ил-4-эстрен. Вышеприведенные исключения связаны с описаниями, представленными в BE 696235.
Эпоксидные соединения (R1 и R3 вместе образуют β-O-) в соответствии с данным изобретением могут быть получены окислением соединения, имеющего формулу 2, в которой символы имеют вышеуказанные значения, с метахлорпероксибензойной кислотой
Figure 00000003
3-Метиленовая группа в соединении в соответствии с настоящим изобретением может быть получена в результате осуществления реакции Виттига (Wittig) с применением бромида метилтрифенилфосфония и трет-бутоксида калия с соответствующими 3-кето-стероидными предшественниками, характеризуемыми формулой 3, в которой Y2 имеет такие же значения, как и приведенный выше Y, за исключением =O, а остальные символы имеют вышеуказанные значения.
Figure 00000004
17-Алкилиденовые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены в результате осуществления реакции Виттига производного 3-кеталя 17-кетопроизводного согласно формуле 4, в которой символы имеют вышеуказанные значения, с бромидом алкилтрифенилфосфония с последующим гидролизом функции 3-кеталя. Соединения, в которых Y=Н, а Н находится в положении 17 (формула 2), в соответствии с данным изобретением могут быть получены восстановлением Вольфа-Кишнера (Wolff-Kishner) 17-кето остатка соединения 3-кеталя формулы 4, в которой символы имеют вышеприведенные значения. Производные 17-оксима в соответствии с данным изобретением могут быть получены конденсацией 17-кето функции (формула 4) с производными гидроксиламина. 16-Алкильное соединение в соответствии с данным изобретением может быть получено алкилированием положения 16 17-кетосоединения (Y=O, формула 4).
Figure 00000005
Вышеуказанные реагенты для преобразования исходных соединений и способы их взаимодействия с соединениями известны в данной области, однако до сих пор их не применяли к группе соединений, образуемых для получения соединений в соответствии с данным изобретением. Исходные материалы могут быть получены способами, описанными в литературе. Особенно близкой публикацией является Van Vliet et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas; EN; 105; 4; 1986; 111-115, включенная в данное описание в качестве ссылки. Следует отметить, что в ней описано возможное получение 17-алкил-З-кетопроизводных в соответствии с формулой 3, в которой Y2 представляет [ОН, низший алкил], а другие символы имеют вышеуказанные значения, каталитической гидрогенизацией, например, с применением PtO2/H2, соединения в соответствии с формулой 3, в которой Y2 представляет [ОН, алкенил] или [ОН, алкинил], а другие символы имеют вышеуказанные значения.
Производные в соответствии с формулой 5 могут быть получены путем очистки из смеси соединений, образующихся после восстановления Бирча (Birch) производного 4-ен-3-она в соответствии с формулой 6, при этом как в формуле 5, так и в формуле 6 символы имеют вышеуказанные значения.
Figure 00000006
Производное 4-ен-3-она в соответствии с формулой 6, в которой R3 представляет Н, а другие символы имеют вышеуказанные значения, может быть получено из соединения в соответствии с формулой 7 путем изомеризацией двойных связей (в соответствии со способом, описанным van Vliet et al., 1986).
Figure 00000007
Производное 4-ен-3-она в соответствии с формулой 6, в которой R3 представляет метил, а другие символы имеют вышеуказанные значения, может быть получено в соответствии со способами, описанными в публикации Grunwell et al.; Steroids, Vol.27, pages 759-771, 1976, приводимой здесь в качестве ссылки.
Дальнейшие способы получения соединений в соответствии с формулой 7 в качестве исходного материала описаны van Vliet et al., 1986.
Применение соединений, определяемых формулой 1, предназначено для иммуномодуляции у млекопитающих. Соединение в соответствии с данным изобретением может быть, в частности, использовано для лечения артритов, таких как ревматоидный артрит (RA), и аутоиммунных заболеваний (AIDs), таких как синдром Шегрена и системная красная волчанка (SLE). Оно также может быть использовано для профилактики заболеваний. Более того, соединение в соответствии с данным изобретением может быть использовано для получения лекарственных препаратов, включающих соединение в соответствии с данным изобретением в качестве активного ингредиента.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей стероидное соединение в соответствии с данным изобретением, смешанное с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, описанными в стандартной ссылке Gennaro et al., Remmington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack publishing Company, 1990, см. в частности Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture). Смесь одного или нескольких стероидных соединений в соответствии с данным изобретением и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть спрессована в твердые лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, либо обработана для получения капсул или суппозиториев. При использовании фармацевтически подходящих жидкостей данные соединения также могут применяться как препарат для инъекций в виде раствора, суспензии, эмульсии или аэрозоля, например, назального аэрозоля. Для получения лекарственных форм, например, таблеток, применяют известные добавки, такие как наполнители, красители, полимерные связующие и т.п. В целом, может быть использована любая фармацевтически приемлемая добавка, не влияющая на функцию активного соединения. Стероидные соединения в соответствии с данным изобретением также могут быть включены в имплантат, накладку, гель и любые другие препараты с пролонгированным высвобождением.
Подходящие носители, с которыми могут быть введены композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п., либо их смеси, применяемые в подходящем количестве.
Другой аспект изобретения относится к применению стероидного соединения в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного препарата, предназначенного для модуляции иммунной системы млекопитающего. Более конкретно, изобретение относится к применению стероидного соединения в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения артритов, таких как ревматоидный артрит (RA), и аутоиммунных заболеваний (AIDs), таких как синдром Шегрена и системная красная волчанка (SLE). Данные лекарственные препараты могут также быть использованы для профилактики указанных заболеваний. Лекарственному средству предпочтительно придают подходящую форму, в частности, для лечения людей, удовлетворяющую требованиям медицинских властей в различных странах. Применение 3-метиленстероидных производных, таких как (7α, 17β)-7α-метил-3-метилен-4-эстрен-17-ол, (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-17-ол, (7α-17α)-7-метил-3-метилен-19,21-динорпрегн-4-ен-17-ол, (7α)-17-кето-7-метил-3-метилен-4-эстрен, (7α,17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-20-ин-17-ол, 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α-пропен-2-ил-4-эстрен и 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α, -бутен-2-ил-4-эстрен, входит в объем настоящего изобретения.
Далее данное изобретение относится к лечению артритов, таких как ревматоидный артрит (RA), и аутоиммунных заболеваний (AIDs), таких как синдром Шергена и системная красная волчанка (SLE), включающему введение пациенту вышеописанного соединения (в виде подходящей фармацевтической лекарственной формы).
Доза данных стероидов находится в пределах от 0,001 до 100 мг на одно введение пациенту, нуждающемуся в лечении. Следовательно, лекарственные единицы для практического применения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут содержать количество активного ингредиента в интервале, составляющем от 0,001 до 100 мг.
Иммуномодулирующие свойства соединения в соответствии с данным изобретением могут быть продемонстрированы и использованы в следующих методиках.
При осуществлении аллергической реакции замедленного типа (DTH) действие соединения на развитие иммунной реакции может быть прослежено на примере мышей (подробности приведены в примере 16). Вкратце, соединение вводят ежедневно, а затем животных иммунизируют антигеном в адъюванте. Через 7 дней животных стимулируют локально местной инъекцией антигена (в основном, в ступню), измеряя образующуюся впоследствии местную опухоль в ответ на введение антигена. Степень данного опухания связана с развитием иммунного ответа против провоцирующего антигена. Ингибирующее действие соединения в соответствии с настоящим изобретением на развитие данной опухоли может быть установлено путем сравнения групп, получавших соединение и плацебо. В качестве сравнения может быть использовано введение глюкокортикоидов.
Действие соединения в соответствии с данным изобретением также исследуют на мышах с артритом.
Согласно такому методу мышей иммунизируют коллагеном типа II, в основном из бычьего хряща, в адъюванте. Через три недели вводят вспомогательное средство для набухания (бустер) с таким же антигеном. Приблизительно через 7-10 дней после бустерной реакции можно наблюдать отек суставов (особенно на задней и передней стопах). Такая опухоль быстро увеличивается, вызывая покраснение, воспаление и патологическое изменение нормальной функции. Рентгеновское исследование выявляет искажение нормальной формы суставов. Гистологическое исследование данных суставов выявляет тяжелое воспаление, приводящее к искажению нормальной формы суставов. Степень наблюдаемых изменений может быть классифицирована; более того, степень гистологических изменений может быть также классифицирована.
Далее, действие соединения в соответствии с данным изобретением может быть исследовано на примере не тучных мышей с диабетом (NOD).
Согласно такому методу у мышей спонтанно и постепенно развивают аутоиммунные заболевания с симптомами, напоминающими симптомы инсулинзависимого сахарного диабета (IDDM) человека и синдрома Шегрена. Синдром Шегрена характеризуется развитием инфильтратов в слюнной и слезной железах. У не тучных мышей постепенным развитием инфильтратов характеризуется особенно слюнная железа. Соединение в соответствии с данным изобретением в зависимости от дозы ингибирует развитие таких инфильтратов в поднижнечелюстной железе.
Инсулинзависимый сахарный диабет характеризуется развитием инфильтратов в поджелудочной железе, приводящих к разрушению островков Лангерганса, вырабатывающих инсулин. После постепенного разрушения всех таких островков инсулин больше не вырабатывается, что приводит к развитию IDDM.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1
Получение (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ола
Бромид метилтрифенилфосфония (26,4 г, 73,9 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (7,9 г, 70,4 ммол.) в 130 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. К суспензии быстро (приблизительно в течение 30 сек) добавляют раствор 20 г, 64 ммол. тиболона в 200 мл сухого ТГФ, что приводит к небольшой экзотермической реакции (от 20 до 33°С). Желтую реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, выливают в ледяную воду (700 мл) и экстрагируют этилацетатом (700 мл). Органический слой промывают водой (300 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 41,8 г желтого масла. В результате колоночной хроматографии с применением толуола/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают бесцветное масло, содержащее приблизительно 90% (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ола и 10% изомерного Δ4 производного. В результате перекристаллизации (3 раза) с применением гептана/петролейного эфира в качестве растворителя получают указанное в заголовке соединение (6,44 г, выход 32%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 91,6°С.
Пример 2
Получение (7α, 17β)-7-метил-3-метиленэстр-5(10)-ен-17-ола
Бромид метилтрифенилфосфония (4,21 г, 11,8 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (1,26 г, 11,2 ммол.) в 20 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. К суспензии быстро добавляют раствор (7α, 17β)-7-метил-3-кето-эстр-5(10)-ен-17-ола (3,4 г, 11,8 ммол.) в 25 мл сухого ТГФ. Желтую реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 5,3 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. В результаты колоночной хроматографии с применением толуола/этилацетата (об./об.%) в качестве элюента получают 2,3 г бесцветного масла. В результате кристаллизации с применением гептана/петролейного эфира получают (7α, 17β)-7-метил-3-метиленэстр-5(10)-ен-17-ол (1,47 г, 44%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 111,8°С.
Пример 3
Получение (5β, 7α, 17α)-5,10-эпокси-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола
Соединение (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ол (390 мг, 1,26 ммол.), полученное в соответствии с примером 1, перемешивают в 15 мл сухого дихлорметана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют мета-хлорпероксибензойную кислоту (1,26 ммол., 310 мг 70% mcpba). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С, промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 450 мг сырого (5β, 7α, 17α)-5,10-эпокси-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола. В результате колоночной хроматографии с применением гептана/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают указанное в заголовке соединение (150 мг, 37%) в виде пены.
Пример 4
Получение (5β, 7α, 17β)-5,10-эпокси-7-метил-3-метиленэстран-17-ола
Соединение (7α, 17β)-7-метил-3-метиленэстр-5-(10)-ен-17-ол (350 мг, 1,22 ммол.), полученное в соответствии с примером 2, перемешивают в 15 мл сухого дихлорметана в атмосфере азота. Раствор охлаждают до 0°С, а затем добавляют мета-хлорпероксибензойную кислоту (mcpba) (1,22 ммол., 301 мг 70% mcpba). Реакционную смесь перемешивают в течение 75 минут при 0°С, промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 370 мг сырого (5β, 7α, 17β)-5,10-эпокси-7-метил-3-метиленэстран-17-ола. В результате колоночной хроматографии с применением гептана/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают более чистое указанное в заголовке соединение (230 мг, 63%). В результате кристаллизации с применением гептана/этилацетата 95/5 (об./об.%) получают очищенное, указанное в заголовке соединение (120 мг, 33%) в виде белого твердого вещества, т.пл. 125°С.
Пример 5
Получение (5α, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ен-17-ола
Бромид метилтрифенилфосфония (688 мг, 1,93 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (196 мг, 1,75 ммол.) в 2 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. К суспензии быстро добавляют раствор (5α, 7α, 17α)-7-метил-3-кето-19-норпрегн-20-ен-17-ола (220 мг, 0,7 ммол.) в 3 мл сухого ТГФ. Желтую реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Na2SO4) и выпаривают досуха, получая 500 мг масла. В результате колоночной хроматографии с применением толуола/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают 200 мг сырого (5α,7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ен-17-ола. В результате кристаллизации из гептана получают очищенное, указанное в заголовке соединение (120 мг, 55%), в виде белого твердого вещества, т.пл. 105°С.
Пример 6
Получение (5α, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола
Бромид метилтрифенилфосфония (1,85 г, 5,18 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (527 мг, 4,7 ммол.) в 4 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. К суспензии добавляют раствор (5α, 7α, 17α)-7-метил-3-кето-19-норпрегн-20-ин-17-ола (590 мг, 1,88 ммол.) в 8 мл сухого ТГФ. Желтую реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 1,8 г масла. В результате колоночной хроматографии с применением толуола/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают 590 мг сырого (5α, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола. В результате кристаллизации из гептана получают очищенное, указанное в заголовке соединение (290 мг, 50%), в виде белого твердого вещества, т.пл. 97°С.
Пример 7
Получение (5β, 7α,17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегнан-17-ола
Бромид метилтрифенилфосфония (5,4 г, 15,1 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (1,62 г, 14,4 ммол.) в 27 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 40 минут при комнатной температуре. К суспензии быстро добавляют раствор (5β, 7α, 17α)-7-метил-3-кето-19-норпрегнан-17-ола (4,56 г, 14,4 ммол.) в 50 мл сухого ТГФ. Желтую реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая 8,2 г масла. В результате колоночной хроматографии с применением толуола/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают (5β, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегнан-17-ол (3,65 г, 81%), затвердевающий при хранении, т.пл. 104°С.
Пример 8
Получение (7α)-7-метил-3,17-диметиленэстр-5(10)-ена
Бромид метилтрифенилфосфония (2,2 г, 6 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (680 мг, 6 ммол.) в 25 мл сухого ТГФ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К суспензии быстро (прибл. 30 сек) добавляют раствор (7α)-7-метил-3-кето-17-метиленэстр-5(10)-ена (850 мг, 3 ммол.) в 25 мл сухого ТГФ, что приводит к небольшой изотермической реакции. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая (7α)-7-метил-3,17-диметиленэстр-5(10)-ен (680 мл, 80%) в виде бесцветного масла, [а]D+115° (с 0,185 в этаноле).
Пример 9
Получение (7α, 16α, 17β)-7,16-диметил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5-(10)-ен-17-ола
Раствор (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-она (1,5 г, 4,5 ммол.) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона (DMPU, 1,2 мл, 9,9 ммол.) в 30 мл диет. ТГФ добавляют в течение прибл. 8 минут к перемешиваемому раствору литийбис(триметилсилил)амида (LiHMDS, 4,96 мл, 1 М в ТГФ) в 15 мл дистиллированного ТГФ при -40°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при -40°С. Добавляют раствор иодометана (730 мкл, 11,7 ммол.) в 1 мл дист.ТГФ, перемешивают в течение 1 часа, и температуре дают возможность подняться до 0°С. Добавляют воду и насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха. В результате колоночной хроматографии с применением гептана/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают (7α,16α)-3,3-диметокси-7,16-диметилэстр-5(10)-ен-17-он (990 мл, выход 65%).
Пропин (прибл. 4 г, 100 ммол.) барботируют через раствор n-BuLi (9 мл, 1,6 М в гексане) в 19 мл сухого ТГФ при -70°С, получая экзотермическую реакцию (от -70 до -30°С). Раствор (7α,16α)-3,3-диметокси-7,16-диметилэстр-5(10)-ен-17-она (990 мг, 2,86 ммол.) в 10 мл сухого ТГФ добавляют в течение приблизительно 5 минут в белой суспензии в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут и температуре дают возможность медленно подняться до комнатной температуры. Добавляют воду и насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая (7α,16α,17β)-3,3-диметокси-7,16-диметил-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ол. Раствор щавелевой кислоты (72 мг, 0,57 ммол.) в 6 мл воды добавляют к раствору (7α,16α,17β)-3,3-диметокси-7,16-диметил-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ола (2,86 ммол.) в 25 мл этанола и реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при комнатной температуре. Добавляют раствор насыщенного двууглекислого натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха. В результате колоночной хроматографии с применением гептана/этилацетата 9/1 (об./об.%) в качестве элюента получают (7α, 16α, 17β)-7,16-диметил-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-3-он (940 мг, выход 97%).
Бромид метилтрифенилфосфония (1,7 г, 4,7 ммол.) добавляют к суспензии трет-бутоксида калия (470 мг, 4,2 ммол,) в 31 мл сухого толуола в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при температуре образования флегмы. Реакционную смесь охлаждают до 4°С и добавляют раствор (7α,16α,17β)-7,16-диметил-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-3-она (940 мг, 2,76 ммол.) в 39 мл сухого толуола в течение прибл. 10 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут при 4°С, добавляют разбавленный хлорид натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха. В результате колоночной хроматографии с применением гептана/этилацетата 95/5 (об./об.%) в качестве элюента получают (7α,16α,17β)-7,16-диметил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ол (630 мг, выход 67%) в виде масла. Продукт лиофилизуют из диоксана. [α]D+83° (с 0,15 в этаноле).
Пример 10
Синтез (7α, 16α, 17β)-16-этил-7-метил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ола
Данное соединение получают в соответствии с вышеописанными способами, применяя в качестве исходных материалов (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он и этилиодид. [α]D+54° (с 0,13 в этаноле).
Пример 11
Синтез (7α,17β)-7-метил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ола
Данное соединение получают в соответствии с вышеописанными способами, применяя в качестве исходного материала (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он. [α]D +80° (с 0,14 в этаноле).
Пример 12
Синтез (7α, 16β, 17β)-16-этил-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ола
Данное соединение получают в соответствии с вышеописанным синтезом, применяя в качестве исходного материала (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он. [α)D +94° (с 0,10 в этаноле).
Пример 13
Получение (7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ена
Гидроксид калия (1,5 г, 27 ммол.) и моногидрат гидразина (3 мл, 62 ммол) добавляют к суспензии (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-она (1 г, 3 ммол.) в 17 мл диэтиленгликоля при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в течение 1 часа при 130°С, а затем в течение 1 час 15 мин при 230°С. Для отделения воды и избытка гидразина применяют ловушку Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая сухой продукт (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен, который превращают в (7α,16α, 17β)-7,16-диметил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ол в соответствии с вышеописанными способами, т. пл. 57°С.
Пример 14
Синтез (7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он O-метилоксима
(7α)-3,3-Диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он (100 мг, 0,3 ммол.) добавляют к раствору метоксиламина. НСl (100 мг, 1,2 ммол.) и ацетата натрия (123 мг, 1,5 ммол.) в 6 мл МеОН. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляют воду и раствор насыщенного двууглекислого натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и упаривают досуха, получая сырой (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он O-метилоксим, который превращают в (7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он O-метилоксим в соответствии с вышеописанными способами. [α]D+149° (с 0,11 в этаноле).
Пример 15
Синтез (7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он оксима
Данный оксим получают из (7α)-3,3-диметокси-7-метилэстр-5(10)-ен-17-она и гидроксиламина. НСl в соответствии с вышеописанными способами, т.пл. 149°С.
Пример 16
Аллергическая реакция замедленного типа (DTH)
В начале эксперимента используют группу из восьми мышей-самок Balb/c (Harlan, Zeist, The Netherlands) в возрасте приблизительно 8 недель. Перед началом эксперимента используемых мышей помещают в клетки Macrolon в обычных условиях и акклиматизируют в течение 3-5 дней. Группы получают либо соединение, либо плацебо.
Их взвешивают в 1-й и последний день эксперимента. Животным делают подкожные (sc) инъекции один раз в день в заднюю часть шеи либо вводят перорально через зонд, начиная с 1-го по 11-й день, исследуемое соединение при концентрации, составляющей от 1,2; 3, 4, 6 до 12 мг/кг. Объем инъекции составляет 0,1 мл наполнителя для инъекции, состоящей из физиологического раствора, содержащего 0,5% желатина и 5% маннита. В каждый эксперимент включают группу, получающую плацебо (только наполнитель), и группу, получающую 4 мг/кг дексаметазона в качестве сравнительного соединения.
На 2-й день животных иммунизируют с применением 0,1 мл устойчивой суспензии 3,75 Lf антигена Tetanus Toxoid (TT от RIVM, Zeist, The Netherlands) в 1 мг/мл бромида диметилдиоктадециламмония (DDA), полученного в результате разделения фаз, в 2-х местах на груди, интрадермально.
На 9-й день животных стимулируют на вентральной стороне правой (R) лапы с применением 0,05 мл раствора, содержащего 50 Lf ТТ и 1 мг Аl(ОН)3 на мл. В подошву левой (L) лапы (контроль) вводят только наполнитель с Аl(ОН)3. Через 24 и 48 часов толщину подошвы левой и правой лап (параметры L и R, соответственно) измеряют при помощи денситометра с кронциркулем в мм и определяют процентную величину антиген-специфичного опухания подошвы лапы в соответствии со следующей формулой: [(R-L)/L]×100%.
Результаты
Соединение Количество соединения, вводимого sс. в мг/кг, приводящего 50% снижению реакции DTH по сравнению с плацебо
Пример 1 1,9-3,4
Пример 2 20
Пример 3 11
Пример 4 >20
Пример 5 10
Пример 7 6
Пример 17
Не тучные мыши с диабетом (NOD)
Используют мышей NOD, выращенных на месте (пары для размножения первоначально приобретают в Hattori, Boston, USA, 58-е поколение) или приобретенных в Bomholtgard (Denmark), в возрасте 6-7 недель.
Для оценки действия соединений на спонтанное развитие сиаладенита, характеризуемого инфильтрацией лейкоцитов поднижнечелюстной железы, используют только мышей-самок.
Группы, включающие 6-8 мышей-самок, содержат в обычных условиях и один раз в день вводят им (подкожно или перорально) с 8- до 14- или 20-недельного возраста 0,1 мл соединения (при концентрации 1,2; 4 или 12 мг/кг/день) либо плацебо (только наполнитель), либо ничего не вводят. Начиная с 12-й недели, им еженедельно делают анализы на наличие глюкозы в моче (Diabur-test 5000, Boehringer Mannheim).
На 8-й (группа с предварительным введением), 14-й или 20-й неделе, после 6 или 12 недель введения, соответственно, животных умерщвляют под эфирной анестезией; органы удаляют, отсекают жир и взвешивают органы. Поднижнечелюстные железы фиксируют в сублимате-формалине в течение 18-24 часов и переносят в 70% спирт. Срезы тканей помещают в парафин и окрашивают с применением НЕ в соответствии с обычными способами. Для оценки срезов ткани на инфильтрат проводят два независимых исследователя под микроскопами в соответствии с обычными способами. Такое исследование может служить для демонстрации активности соединений в соответствии с данным изобретением.
Пример 18
Коллагеновый артрит
Мышей-самок DBA-1J/BOM приобретают в Bomholtgard, Denmark. Всех животных содержат в обычных условиях и акклиматизируют в течение по меньшей мере 7 дней.
В возрасте 10-12 недель всех животных иммунизируют интрадермально у основания хвоста с применением 100 мкг эмульсии очищенного бычьего коллагена, тип II [СII] (2 мг/мл в 0,05 уксусной кислоте), эмульгированного в равных объемах полного адъюванта Фрейнда (CFA, содержащий 4 мг/мл МТ H37Ra, Difco Laboratories, Detroit, USA). На 21-й день после иммунизации делают интраперитонеальную бустерную инъекцию 100 мкг СII, растворенного в солевом растворе. Введение осуществляют один раз в день, начиная с 1-го дня (за день до иммунизации) до аутопсии на 44-й день.
Группам, включающим от 9 до 10 животных, вводят либо исследуемое соединение (1,5 мг/кг/день ежедневно до 22-го дня, а затем - только 3 раза в неделю), либо циклоспорин А (вначале 100 мг/кг/день, а с 4-го дня - 20 мг/кг), либо дексаметазон (2 мг/кг/день), либо наполнитель (5% Mulgofen (EL 719, GAF) в солевом растворе). Включают также не получающую препаратов контрольную группу.
Мышей взвешивают каждую неделю, при этом активность клинического артрита (визуальное проявление артрита в периферических суставах) определяет (в соответствии с обычными способами) один и тот же наблюдатель, не имеющий информации о вводимых препаратах, начиная с 19-го дня, каждые 2-3 дня вплоть до аутопсии на 44-й день.
Клинический артрит оценивают по шкале 0-2 на лапу и выражают в виде кумулятивного артритного числа на мышь с максимальной величиной, составляющей 8. В конце эксперимента коленные и голеностопные суставы изолируют и подвергают рентгеновскому анализу как показатель разрушения костей с последующей немедленной фиксацией в 4% формальдегиде для гистологии.
Рентгеновские снимки тщательно изучают под стереомикроскопом, оценивая разрушение костей суставов по шкале 0-5 в соответствии с обычными способами, начиная с неповрежденных суставов до их полного разрушения. Такое исследование может служить для демонстрации активности соединений в соответствии с данным изобретением.
Таблица 1
АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА (DTH)
Пример Количество соединения, необходимое для формирования опухания (статистически достоверного), мг/кг
Пример 1 3-12
Пример 2 12
Пример 3 12
Пример 5 12
Пример 6 12
Пример 7 12
Пример 9 6-24
Пример 10 12
 
Пример Опухание, %
Плацебо 77.1
Пример 1 6.09
Пример 4 69.1
Пример 5 33
Пример 6 20.5
 
Пример Опухание, %
Плацебо 56
Пример 1 17.9
Пример 8 52.6
Пример 9 33.5
Пример 10 30.6
Пример 11 28.9
Пример 12 38.6
Пример 13 35.3
Пример 14 34.3
Пример 15 43.5

Claims (8)

1. 3-Метиленстероидное производное, имеющее общую формулу 1
Figure 00000008
Формула 1
в которой
R1 представляет Н или вместе с R3 образует β-эпоксид, либо R1 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи;
R2 представляет (С1-С5)алкил;
R3 представляет βH, βCН3 или вместе с R1 образует β-эпоксид, либо R3 отсутствует при наличии 5-10 двойной связи;
R4 представляет Н, низший алкил;
Y представляет [Н, Н] [ОН, Н], [ОН, (С2-С5) алкенил], [ОН, (С2-С5)алкинил] или (C1-C6) алкилиден; либо =NOR5, в котором R5 представляет Н, низший алкил;
пунктирные линии представляют необязательную двойную связь;
при условии, что 3-метиленстероидное производное не является ни одним из следующих соединений: (7α, 17β)-7α-метил-3-метилен-4-эстрен-17-ол, (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-17-ол, (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19,21 -динорпрегн-4-ен-17-ол, (7α)-17-кето-7-метил-3-метилен-4-эстрен, (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-4-ен-20-ин-17-ол, 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α-(2-пропенил)-4-эстрен и 17β-гидрокси-7α-метил-3-метилен-17α-(2 метил-2пропенил)-4-эстрен.
2. 3-Метиленстероидное производное по п.1, отличающееся тем, что указанное 3-метиленстероидное производное имеет 5-10 двойную связь, a R1 и R3 отсутствуют.
3. 3-Метиленстероидное производное, выбранное из группы, состоящей из:
(7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ола;
(7α,17β)-7-метил-3-метиленэср-5(10)-ен-17-ола
(5β, 7α, 17α)-5,10-эпокси-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола
(5β, 7α, 17β)-5,10-эпокси-7-метил-3-метиленэстран-17-ола
(5α, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ен-17-ола
(5α, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-20-ин-17-ола
(5β, 7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегнан-17-ола
(7α)-7-метил-3,17-диметиленэстр-5(10)-ена
(7α, 16α, 17β)-7,16-диметил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5-(10)-ен-17-ола
(7α, 16α, 17β)-16-этил-7-метил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ола
(7α, 17β)-7-метил-3-метилен-17-(1-пропинил)эстр-5(10)-ен-17-ола
(7α, 16β, 17β)-16-этил-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ола
(7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ена
(7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он O-метилоксима
(7α)-3-метилен-7-метилэстр-5(10)-ен-17-он оксима
4. 3-Метиленстероидное производное (7α, 17α)-7-метил-3-метилен-19-норпрегн-5(10)-ен-20-ин-17-ол.
5. 3-Метиленстероидное производное по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного препарата.
6. 3-Метиленстероидное производное по любому из пп.1-4, для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения и/или профилактики артритов и/или аутоимунных заболеваний.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики артритов и/или аутоимунных заболеваний, включающая 3-метиленстероидное производное по пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
8. Способ лечения и/или предупреждения артритов и/или аутоиммунных заболеваний путем введения 3-метиленстероидного производного по п.6 пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении.
RU2002117297/04A 1999-11-29 2000-11-23 3-метиленстероидные производные, фармацевтическая композиция, способ лечения RU2248358C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99204000.6 1999-11-29
EP99204000 1999-11-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002117297A RU2002117297A (ru) 2003-12-20
RU2248358C2 true RU2248358C2 (ru) 2005-03-20

Family

ID=8240918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002117297/04A RU2248358C2 (ru) 1999-11-29 2000-11-23 3-метиленстероидные производные, фармацевтическая композиция, способ лечения

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6579864B1 (ru)
EP (1) EP1240179B1 (ru)
JP (1) JP2003517472A (ru)
KR (1) KR100720326B1 (ru)
CN (1) CN1254479C (ru)
AR (1) AR033503A1 (ru)
AT (1) ATE319732T1 (ru)
AU (1) AU778773B2 (ru)
BR (1) BR0015950A (ru)
CA (1) CA2391096A1 (ru)
CO (1) CO5251432A1 (ru)
CY (1) CY1106088T1 (ru)
CZ (1) CZ20021837A3 (ru)
DE (1) DE60026608T2 (ru)
DK (1) DK1240179T3 (ru)
ES (1) ES2259624T3 (ru)
HK (1) HK1047595B (ru)
HU (1) HUP0203596A3 (ru)
IL (2) IL149412A0 (ru)
MX (1) MXPA02005334A (ru)
NO (1) NO323136B1 (ru)
NZ (1) NZ518756A (ru)
PE (1) PE20010980A1 (ru)
PL (1) PL355968A1 (ru)
PT (1) PT1240179E (ru)
RU (1) RU2248358C2 (ru)
SK (1) SK285398B6 (ru)
TW (1) TWI265167B (ru)
WO (1) WO2001040253A2 (ru)
ZA (1) ZA200203455B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI265167B (en) * 1999-11-29 2006-11-01 Akzo Nobel Nv 3-methylene steroid derivatives
CA2563445C (en) 2004-04-14 2016-07-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for modulating vascular development

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1085035A (en) * 1913-05-01 1914-01-20 George H Greimann Ditch-digging machine.
US1171221A (en) * 1915-12-13 1916-02-08 Charles Ephriam Marion Combination-tool.
US3213117A (en) * 1963-07-03 1965-10-19 Syntex Corp Process for preparation of delta1(10)-5alpha-estren-17beta-ol-2-one and derivatives thereof
BE654772A (ru) * 1963-10-23
US4701450A (en) * 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators
DE3560449D1 (en) 1984-03-29 1987-09-17 Ciba Geigy Ag Substituted 1-propanoles, process for their production, chloroformic-acid esters ad their use
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
IE63051B1 (en) 1989-03-18 1995-03-22 Akzo Nv Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one
TWI265167B (en) * 1999-11-29 2006-11-01 Akzo Nobel Nv 3-methylene steroid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047595A1 (en) 2003-02-28
NZ518756A (en) 2004-05-28
NO20022521D0 (no) 2002-05-28
CA2391096A1 (en) 2001-06-07
KR20030024656A (ko) 2003-03-26
ATE319732T1 (de) 2006-03-15
CN1402734A (zh) 2003-03-12
HUP0203596A2 (hu) 2003-02-28
CN1254479C (zh) 2006-05-03
BR0015950A (pt) 2002-11-12
US6579864B1 (en) 2003-06-17
SK7272002A3 (en) 2002-09-10
CY1106088T1 (el) 2011-06-08
HUP0203596A3 (en) 2003-12-29
WO2001040253A2 (en) 2001-06-07
NO323136B1 (no) 2007-01-08
US20040043972A1 (en) 2004-03-04
EP1240179A2 (en) 2002-09-18
PL355968A1 (en) 2004-05-31
AR033503A1 (es) 2003-12-26
DE60026608D1 (de) 2006-05-04
PE20010980A1 (es) 2001-10-02
IL149412A (en) 2007-07-24
MXPA02005334A (es) 2003-04-10
EP1240179B1 (en) 2006-03-08
ES2259624T3 (es) 2006-10-16
CZ20021837A3 (cs) 2002-08-14
IL149412A0 (en) 2002-11-10
TWI265167B (en) 2006-11-01
DE60026608T2 (de) 2006-12-28
ZA200203455B (en) 2004-04-28
KR100720326B1 (ko) 2007-05-22
SK285398B6 (sk) 2007-01-04
PT1240179E (pt) 2006-05-31
WO2001040253A3 (en) 2002-05-02
AU2508701A (en) 2001-06-12
JP2003517472A (ja) 2003-05-27
HK1047595B (zh) 2006-05-04
AU778773B2 (en) 2004-12-23
DK1240179T3 (da) 2006-07-03
CO5251432A1 (es) 2003-02-28
NO20022521L (no) 2002-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4368945B2 (ja) 新規１９―ノループレグネン誘導体類
EP0152429B1 (en) Progestationally active steroids
CZ288762B6 (cs) Deriváty estra -1,3,5,(10)-trienu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
US4705783A (en) 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes
JPH07149790A (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤
JP2002518514A (ja) テストステロン誘導体
HU178088B (en) Process for preparing 3,20-dioxo-4,9-dieno-21-hydroxy-steroids
EP0145493B1 (en) 11-difluoromethyl and 11-fluoromethylene steroids
RU2248358C2 (ru) 3-метиленстероидные производные, фармацевтическая композиция, способ лечения
CA2022648A1 (fr) Acides omega-phenylamino alcanoiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-nor steroides, leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires dece procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPS6355488B2 (ru)
GB2127827A (en) Pregnane compounds
DK146555B (da) Antikonceptionelt middel
JP2004505093A (ja) １６α−メチルまたはエチル置換エストロゲン
WO2004101594A1 (en) New mono-and bismethylene-steroid derivatives and process for their synthesis
RU2099347C1 (ru) 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
CZ227899A3 (cs) Steroidy substituované v poloze 11, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutické kompozice, jež je obsahují
JPS6230200B2 (ru)
US3840568A (en) Estratriene derivatives
WO1997023498A1 (en) 18-methyl 16-methylene 19-nor pregnane derivatives as progestins, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof
Coussediere et al. Novel Δ 4, 9-gonadiene-21-ol-3, 20-diones
JP2001525806A (ja) エストロゲン性の芳香族ｂ環を有する１９−ノルアンドロステ−１７−オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070411

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081124