JP2001525806A - エストロゲン性の芳香族ｂ環を有する１９−ノルアンドロステ−１７−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エストロゲンとして有用な３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンおよびその３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲン性の芳香族Ｂ環を有する１９-ノルアンドロステ-１７-オン誘導体 発明の背景 プレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)などの天然に存在する実 質的に純粋で低毒性のエストロゲン組成物の使用は、閉経後症候群や、エストロ ゲン欠乏症の女性における骨粗鬆症/骨欠乏症、およびホルモン関連の他の障害 における徴候を軽減する好ましい治療法になりつつある。天然に存在するエスト ロゲン組成物のエストロゲン成分は、一般的には、エストロン、エクイリン、エ クイレニン、１７β-エストラジオール、ジヒドロエクイレニンおよび１７β-ジ ヒドロエクイレニンの硫酸エステルとして同定されている(米国特許第2,834,712 号)。エストロゲン組成物は、通常、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩を用 いて、実質的に中性のｐＨ約６.５〜７.５で緩衝化または安定化される。尿素も 安定化剤として用いられている(米国特許第3,608,077号)。合成の複合型エスト ロゲンを安定化させるために抗酸化剤を配合したり、加水分解を防ぐためにトリ ス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)を用いたｐＨ調節の失敗については、 米国特許第4,154,820号に考察されている。 ここに記載されている化合物の１つである３β-ヒドロキシ-５,７,９-エスト ラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩は、プレマリン(PREMAR IN)(複合型エクインエストロゲン)の副成分である。３β-ヒドロキシ-５,７,９- エストラトリエン-１７-オンの調製は、ディー・バネルジー(D.Banerjee)により 、インダストリエ・キミクエ・ベルゲ・サプリメント(Ind．Chim．Belge．Suppl .)2:435(1959)に開示されているが、この化合物の有用性は与えられていない。 発明の説明 本発明によれば、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンま たはその３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が提供される。３β-ヒドロキシ -５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの構造は、化合物Ｉとして以下に示さ れている。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニ ウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のトリアルキルアン モニウム塩および各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩 が挙げられるが、これらに限定されない。 アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、ナトリ ウム塩が特に好ましい。アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩およびマグ ネシウム塩が挙げられる。適当なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、好ましいアルキル基はメチル およびエチルである。１個より多くのアルキル基が存在する場合、これらの基は 同一であっても相異なっていてもよい。好ましいトリアルキルアンモニウム塩は トリメチルアンモニウム塩およびトリエチルアンモニウム塩である。 本発明の塩は、好ましくは１％より高い純度を有する。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルの ナトリウム塩がプレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)の副成分で あるので、本発明は、また、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７ -オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩を１％より高い純度で提供する。本発明 は、また、実質的に３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩からなる化合物；実質的に３β-ヒドロ キシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩 からなる化合物；および、実質的に３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエ ン-１７-オンまたはその３-硫酸エステルの医薬上許容される塩からなる化合物 を提供する。 本発明によって用いられるように、治療とは、現在の症状を処置し、その症状 を改善し、あるいはその症状の緩和を提供することを包含し、また、阻害とは、 その症状の進行または発生を阻害または予防することを包含する。 本発明は、さらに、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン 、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステル、 またはその医薬上許容される塩、あるいはこれらの混合物からなる組成物を提供 する。特に、本発明は、少なくとも１％の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラ トリエン-１７-オン、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン の３-硫酸エステル、またはその医薬上許容される塩、あるいはこれらの混合物 からなる組成物を提供する。本発明のある態様は、唯一のエストロゲン剤が３β -ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン、３β-ヒドロキシ-５,７, ９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステル、またはその医薬上許容され る塩、あるいはこれらの混合物である組成物を提供する。本発明の具体例として は、唯一の活性化合物が３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オ ン、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステル 、またはその医薬上許容される塩、あるいはこれらの混合物である組成物が挙げ られる。これらの具体例には、他の賦形剤および担体が含まれていてもよいが、 さらなる活性物質は含まれない。 本発明は、また、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン、 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステル、お よびこれらの医薬上許容される塩の製造方法を提供する。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその医薬上許 容される塩は、ＤＥＡＤ(ジアゾジカルボン酸ジエチル)、ＤＤＱまたはＰｄ/Ｃ などの適当な酸化剤を用いたエストラ-５(１０),７-ジエン-３β-オール-１７- オンまたはエストラ-５(１０),７-ジエン-３α-オール-１７-オンの酸化的芳香 族化により調製すればよい。あるいは、エクイレニン(またはその部分的水素化 誘導体)を、例えば、金属アルコール還元(例えば、バーチ還元)により、金属ア ンモニウム還元により、または電解還元により、還元してもよい。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルは 、例えば、硫酸、クロロ硫酸またはアミド硫酸を用いて、３β-ヒドロキシ-５, ７,９-エストラトリエン-１７-オンをスルホン化することにより調製すればよい 。 あるいは、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはそ の３-硫酸エステルの塩のｐＨを調節して、その遊離酸を得てもよい。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫酸エ ステルの医薬上許容される塩は、 ａ）３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫 酸エステルを医薬上許容される塩に変換するか、あるいは、 ｂ）３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫 酸エステルの医薬上許容される塩を３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエ ン-１７-オンまたはその３-硫酸エステルの異なる医薬上許容される塩に変換す ることにより調製すればよい。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫酸エ ステルは、この酸を適当な塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類 金属の炭酸塩、あるいは第一、第二、第三または第四アミンの炭酸塩で中和する ことにより、医薬上許容される塩に変換すればよい。アルカリ金属塩またはアル カリ土類金属塩は、適当なアルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウム 、水素化カリウムまたは水素化リチウムを用いて調製すればよい。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫酸エ ステルの医薬上許容される塩は、置換により、イオン交換樹脂を用いることによ り、あるいは複分解(メタセシス反応)により、異なる医薬上許容される塩に変換 してもよい。強塩基による弱塩基の置換を利用し、適当な塩基、例えば、水酸化 物を用いて、例えば、アミン塩をアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に変 換すればよい。例えば、トリエチルアミン塩などのトリアルキルアミン塩は、そ れを水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属の水酸化物で処理することによ り、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩に変換すればよい。置換は、イオン交換 樹脂を用いて実施してもよい。あるいは、複分解により、ある塩を別のものに変 換してもよい。例えば、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩は、アルカリ金 属塩で置換しうる。例えば、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７ -オンまたはその３-硫酸エステルのカルシウム塩を水に溶解した後、例えば、炭 酸ナトリウムを加えればよい。次いで、不溶性の炭酸カルシウムが沈殿して、３ β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫酸エステ ルのナトリウム塩が得られる。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫酸エ ステルの医薬上許容される塩は、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン- １７-オンを３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸 エステルの医薬上許容される塩に直接変換することにより調製してもよい。これ は、それを適当なアミン-三酸化硫黄錯体と反応させることにより、例えば、そ れをトリアルキルアミン-三酸化硫黄錯体(例えば、トリエチルアミン-三酸化硫 黄錯体)と反応させて、対応するトリアルキルアミン塩(例えば、トリエチルアミ ン塩)を得ることにより実施しうる。要すれば、この塩は、次いで、上記のよう に、本発明の別の塩に変換してもよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属 塩は、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンを適当なアルカ リ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リ チウムで処理して、対応するアルコキシドをその場で得た後、トリアルキルアミ ン-三酸化硫黄錯体(例えば、トリエチルアミン-三酸化硫黄錯体)を加えて、対応 するトリアルキルアミン塩(例えば、トリエチルアミン塩)を得ることにより調製 すればよい。要すれば、この塩は、次いで、上記のように、本発明の別の塩に変 換してもよい。 本発明は、また、化学的方法により調製された３β-ヒドロキシ-５,７,９-エ ストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルおよびその医薬上許容される塩、 特に上記の方法に従って調製されたものを提供する。本発明は、また、かかる方 法により得ることができる３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７- オンの３-硫酸エステルおよびその医薬上許容される塩を提供する。 本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例 えば、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステ ルのナトリウム塩の調製は、スキームＩに従って、３β-ヒドロキシ-５,７,９- エストラトリエン-１７-オンから調製することができる。３β-ヒドロキシ-５, ７,９-エストラトリエン-１７-オンは、ディー・バネルジー(D.Banerjee)のイン ダストリエ・キミクエ・ベルゲ・サプリメント(Ind．Chim．Belge．Suppl.)2:43 5(1959)に従って調製することができる。 スキームＩ 本発明の化合物は、下記のインビトロおよびインビボでの標準的な薬理学的試 験法で示されるように、エストロゲン性である。なお、これらの試験法では、３ β-ヒドロキシ-５,７,9-エストラトリエン-１７-オンを本発明の代表的な化合物 として評価した。エストロゲン受容体に対する結合 最初の評価は、可溶性細胞抽出物(細胞質ゾル)として調製したヒトエストロゲ ン受容体(ｈＥＲ-α)に対する３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１ ７-オンの拮抗的な結合性を調べた。この標準的な薬理学的試験法では、３β-ヒ ドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンは特異的な結合活性を全く示さ なかった。しかし、全細胞試験法を用いてエストロゲン受容体に対する結合を分 析した場合には、特異的な結合が明確に示された。この試験法は、３β-ヒドロ キシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンのＩＣ₅₀が７.９×１０^-9Ｍである ことを示した。この値は、エストロン、エクイリンおよびエクイレニンの各々の Ｋ_i値である５１、６７および３７５ｎＭに匹敵する。 インビトロでのコトランスフェクション(cotransfection)試験法 この標準的な薬理学的試験法では、アデノ-２ｘ-ＥＲＥ-ｔｋ-ルシフェラーゼ 、エストロゲン応答性レポーター遺伝子構築物を感染させたチャイニーズハムス ター卵巣(ＣＨＯ)細胞において、ｈＥＲ-αを過剰発現させ、細胞を様々な濃度( １０^-12〜１０^-5Ｍ)の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン に２４時間曝露した。また、細胞を１０^-9Ｍの１７β-エストラジオールに曝露 した。２４時間の処理後、細胞を溶解させ、細胞抽出物をルシフェラーゼ活性に ついてアッセイした。その結果、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン- １７-オンは、ＥＣ₅₀が約５０ｎＭであった。同様の試験法を用いれば、先のデ ータはエストロンのＥＣ₅₀が５.６ｎＭであることを示している。 インビボでの向子宮(uterotropic)活性 未熟なラットを３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オン１０ ０μｇで３日間処理した(Ｓ.Ｃ.)。また、エチニルエストラジオール０．５μｇ および賦形剤で処理した追加のラット群(ｎ＝６)を各々正および負の対照とした 。３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンで処理したラットは 子宮の重量が５４.６３±５.２ｍｇであったのに対し、対照のラットは子宮の重 量が２９.７８±１.８４ｍｇであったが、このことは３β-ヒドロキシ-５,７,９ -エストラトリエン-１７-オンがエストロゲン性であることを示している。エチ ニ ルエストラジオール(０.５μｇ)で処理したラットは、子宮の重量が９２.６８± ７.６ｍｇであった。 これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物がエストロゲン性 であることを示している。 本発明の代表的な化合物(３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７- オン)を、試験した化合物の心臓保護効果を測定する標準的な薬理学的試験法で 評価した。 簡単に説明すると、体重１８０〜２００ｇの雌ラットを、試験の１８時間前に 、ＤＥＳ(０.２５ｍｇ/ｋｇ，腹腔内)で予備処理した。ペントバルビタールを過 剰投与した動物から、子宮角および大動脈を取り出し、付着物を除去し、それぞ れ１ｃｍおよび２〜３ｍｍの切片に切断した。これらの組織標本を、それぞれ３ ０℃のジャロン(Jalon)溶液および３７℃のクレブス(Krebs)溶液を含有する組織 浴にマウントし、９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂で曝気した。力-変位変換器を用い て、グラス(Grass)のポリグラフ記録計で収縮をモニターした。ＤＭＳＯは、今 回の試験の組織に影響を与えず、それゆえ、試験化合物を溶解するための賦形剤 として用いた。 子宮および大動脈の平滑筋は、いずれも６０ｍＭ ＫＣｌで収縮した。カリウ ム誘発性の収縮が定常状態に達したとき、試験薬物または賦形剤の累積的な濃度 応答曲線を求めた。前の濃度の影響が定常状態に達したとき(２０分間より長く ない)、より高濃度の評価すべき化合物を加えた。ＥＣ₅₀は、５０％の弛緩をも たらす試験化合物の濃度として定義した。 ３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンのＥＣ₅₀値は、子宮 筋および胸部大動脈で、それぞれ３.９×１０^-5および４.０×１０^-5であった。 これらの結果は、本発明の化合物が、特に虚血性疾患および高血圧症の治療にお いて、心臓保護的な保護を与えることを示している。 これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基づいて、本発明の化合物は、卵巣 切除または閉経後のエストロゲン置換療法を提供したり、エストロゲン欠乏症に 関連する徴候(一過性熱感などの血管運動の徴候を含む)および閉経に関連する他 の症状(膣の萎縮、膣炎、および、頻尿や尿失禁、排尿障害を引き起こしうる下 部尿路の萎縮性変化など)を軽減するのに有用である。本発明の化合物は、骨損 失を予防したり、骨粗鬆症の阻害または治療に有用である。本発明の化合物は心 臓保護性であり、それらはアテローム性動脈硬化症、虚血性疾患および高血圧症 の治療に有用である。これらの心血管保護性は、骨粗鬆症を予防するために閉経 後の患者をエストロゲンで処置する場合や、エストロゲン療法を必要とする場合 の男性にとって、非常に重要である。本発明の化合物は、抗酸化剤でもあり、そ れゆえ、遊離ラジカル誘発性の疾患状態を治療または阻害するのに有用である。 抗酸化剤療法が正当化されることを必要とする具体的な状況は、癌、中枢神経系 の障害、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性関 節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス性 肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症 候群、中枢神経系の外傷および卒中の場合である。さらに、本発明の化合物は、 乳汁分泌の抑制や、流行性耳下腺炎性睾丸炎の予防および治療に有用である。 本発明の化合物は、単独の治療薬としてそれのみで用いることもできるし、他 のエストロゲン、プロゲスチンおよび/またはアンドロゲンなどの他の薬剤と組 合わせて用いることもできる。 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、医薬上担体を用いて、投与用に製 剤することができる。その割合は、該化合物の溶解度および化学的性質、選択さ れた投与の経路、および標準的な薬理学的実務により決定される。医薬用担体は 、固形または液状のいずれであってもよい。 固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮 助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を 挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、 担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混 合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な 割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、 好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例え ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキ ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ ン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成 物を調製するのに用いられる。有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または 医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁するこ とができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味 剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの 他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液 状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物、例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する )、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含 む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落 花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミ リスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体 は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、 ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。本発明の化合物は、また、液状または固形のいずれの組成物形態で あっても、経口的に投与することができる。 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。 鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化 合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、また、活性化合物および 担体を含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、 この担体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介 した血流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、 クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり 多くの形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型ま たは油中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。また、有効成分を含有す るワセリンまたは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当 である。様々な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する 貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分 を血流中に放出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。 用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる徴候の重篤 度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得 られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、０.０２μｇ/ｋｇ〜７５ ０μｇ/ｋｇである。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、 用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、 治療を受ける個々の患者に係る経験に基いて、投与する医師により決定される。 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であ る。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に細 分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アン プル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋とすることができる。単位剤形は、例 えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、あるいは、かかる 組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 本発明の代表的な化合物である３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン- １７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩の調製を以下に示す。 実施例１ ３β-ヒドロキシ-５,７,９−エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステル のナトリウム塩 方法Ａ： ＴＨＦ(６ｍＬ)中における水素化ナトリウムのスラリー(６０％油中分散体、 ０.０１１ｇ)に、窒素下、室温で、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエ ン-１７-オン(０.０６ｇ、０.２ミリモル)を加えた。５分間攪拌した後、トリエ チルアミン-三酸化硫黄錯体(０.０４ｇ、０.２１ミリモル)を加え、１８時間攪 拌し続けた。溶媒を留去し、得られた残渣を水およびジエチルエーテル(各々６ ｍＬ)に分配した。この水溶液を分離し、凍結乾燥させて、０.０６ｇの目的生成 物を得た。 方法Ｂ： 窒素下、室温で、ＴＨＦ(１５ｍＬ)中における３β-ヒドロキシ-５,７,９-エ ストラトリエン-１７-オン(０.５８ｇ、２.１ミリモル)の溶液に、トリエチルア ミン-三酸化硫黄錯体(０.４ｇ、２.３ミリモル)を加え、４８時間攪拌した。形 成した沈殿物を濾別し、ＴＨＦ(３×３ｍＬ)で洗浄し、乾燥させて、３β-ヒド ロキシ-５(１０),６,８-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルのトリ エチルアンモニウム塩(０.７１ｇ、７３.９％)を得た。 このトリエチルアンモニウム塩(０.６８ｇ、１.５ミリモル)の溶液に、水酸化 ナトリウム水溶液(１Ｎ、１.６ｍＬ)を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し 、エーテル(４×１０ｍＬ)で繰返し洗浄した。水性部分を分離し、凍結乾燥させ て、０.５６ｇの目的生成物を得た。 ＩＲ(ＫＢｒ) ３４５０，２９３０，１７３４，１６３４，１２３８，１１８９，１１１７， １０６９，９８０，９７８，８１０，６２０ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆) ６.８８(ｓ,２Ｈ，芳香族)，４.７４(ｍ,１Ｈ,３-Ｈ)，０.６４(ｓ,３Ｈ,１８ -Ｍｅ) ¹³Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ₆) ２１９.１４，１３４.８０，１３３.７４，１３３.３４，１３２.２５，１２ ６.７７，１２２.４８，７０.４５，４６.２８，４５.７７，３６.０２，３５. ８５，２８.７２，２８.３９，２３.５７，２３.４５，２１.３８，１２.８９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カガン，マイケル・ゼット アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロー、マッケンジー・レイン ４番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステ ルの医薬上許容される塩である化合物。 ２．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項１記載の化合物。 ３．少なくとも１％純粋である３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン- １７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩。 ４．実質的に３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫 酸エステルの医薬上許容される塩からなる化合物。 ５．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項４記載の化合物。 ６．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその医薬 上許容される塩である化合物。 ７．医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニ ウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のトリアルキルアン モニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩 である請求項６記載の化合物。 ８．実質的に３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたは その医薬上許容される塩からなる化合物 ９．医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニ ウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のトリアルキルアン モニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩 である請求項８記載の化合物。 １０．それを必要とする哺乳動物の遊離ラジカル誘発性の疾患状態を阻害また は治療する方法であって、抗酸化量の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリ エン-１７-オンまたはその医薬上許容される塩、あるいは３β-ヒドロキシ-５， ７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルまたはその医薬上許容さ れる塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １１．それを必要とする哺乳動物の癌、中枢神経系の障害、痴呆、アルツハイ マー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性関節リウマチ、自己免 疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝 炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の 外傷および卒中、または再灌流法の間の損傷の疾患発生における内生遊離ラジカ ルの関与を阻害する方法であって、有効量の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エスト ラトリエン-１７-オンまたはその医薬上許容される塩、あるいは３β-ヒドロキ シ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルまたはその医薬上 許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １２．それを必要とする哺乳動物にエストロゲン置換療法を提供するか、ある いはそのエストロゲン欠乏症を治療する方法であって、エストロゲン量の３β- ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその医薬上許容される 塩、あるいは３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸 エステルまたはその医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方 法。 １３．それを必要とする哺乳動物のエストロゲン欠乏症に関連する血管運動の 徴候を治療する方法であって、有効量の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラト リエン-１７-オンまたはその医薬上許容される塩、あるいは３β-ヒドロキシ-５ ,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルまたはその医薬上許容さ れる塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １４．血管運動の徴候が一過性熱感である請求項１３記載の方法。 １５．それを必要とする哺乳動物の骨粗鬆症を治療または阻害する方法であっ て、抗骨粗鬆症有効量の３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オ ンまたはその医薬上許容される塩、あるいは３β-ヒドロキシ-５,７,９-エスト ラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルまたはその医薬上許容される塩を該哺 乳動物に投与することからなる方法。 １６．それを必要とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療または阻害 する方法であって、抗アテローム性動脈硬化症有効量の３β-ヒドロキシ-５,７, ９-エストラトリエン-１７-オンまたはその医薬上許容される塩、あるいは３β- ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エステルまたはそ の医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １７．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその医 薬上許容される塩、あるいは３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７ -オンの３-硫酸エステルまたはその医薬上許容される塩と、医薬用担体からなる 医薬組成物。 １８．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エス テルの医薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。 １９．医薬品としての請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。 ２０．ａ）哺乳動物の遊離ラジカル誘発性の疾患状態を阻害または治療するか 、 ｂ）その癌、中枢神経系の障害、痴呆、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎 症性障害、末梢血管疾患、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸障害、気腫、 再灌流時の損傷防止、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エ リテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷および卒中、または再 灌流法の間の損傷の疾患発生における内生遊離ラジカルの関与を阻害するか、 ｃ）それにエストロゲン置換療法を提供するか、またはそのエストロゲン欠乏 症を治療するか、 ｄ）そのエストロゲン欠乏症に関連する血管運動の徴候を治療するか、 ｅ）その骨粗鬆症を治療または阻害するか、あるいは、 ｆ）そのアテローム性動脈硬化症を治療または阻害する医薬品の製造における 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。 ２１．少なくとも１％の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物からなる組 成物。 ２２．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの製造方法で あって、 ａ）エストラ-５(１０),７-ジエン-３β-オール-１７-オンまたはエストラ-５ (１０),７-ジエン-３β-オール-１７-オンの酸化的芳香族化、あるいは、 ｂ）エクイレニンまたはその部分的水素化誘導体の還元からなる製造方法。 ２３．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エス テルの製造方法であって、スルホン化剤を用いて、３β-ヒドロキシ-５,７,９- エストラトリエン-１７-オンをスルホン化することからなる製造方法。 ２４．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３- 硫酸エステルの医薬上許容される塩の製造方法であって、 ａ）３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫 酸エステルを医薬上許容される塩に変換するか、あるいは、 ｂ）３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンまたはその３-硫 酸エステルの医薬上許容される塩を３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエ ン-１７-オンまたはその３-硫酸エステルの異なる医薬上許容される塩に変換す ることからなる製造方法。 ２５．３β-ヒドロキシ-５,７,９-エストラトリエン-１７-オンの３-硫酸エス テルの医薬上許容される塩の製造方法であって、３β-ヒドロキシ-５,７,９-エ ストラトリエン-１７-オンの直接変換からなる製造方法。