JP2001523266A - エストロゲンとして活性な３−ヒドロキシ−エストラ−５（１０）−エン−１７−オンの３−硫酸エステルの医薬上許容される塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エストロゲンとして有用な３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩および３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 エストロゲンとして活性な３-ヒドロキシ-エストラ-５(１０)-エン-１７-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩 発明の背景 プレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)などの天然に存在する実 質的に純粋で低毒性のエストロゲン組成物の使用は、閉経後症候群や、エストロ ゲン欠乏症の女性における骨粗鬆症/骨欠乏症、およびホルモン関連の他の障害 における徴候を軽減する好ましい治療法になりつつある。天然に存在するエスト ロゲン組成物のエストロゲン成分は、一般的には、エストロン、エクイリン、エ クイレニン、１７β-エストラジオール、ジヒドロエクイレニンおよび１７β-ジ ヒドロエクイレニンの硫酸エステルとして同定されている(米国特許第2,834,712 号)。エストロゲン組成物は、通常、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩を用 いて、実質的に中性のｐＨ約６.５〜７.５で緩衝化または安定化される。尿素も 安定化剤として用いられている(米国特許第3,608,077号)。合成の複合型エスト ロゲンを安定化させるために抗酸化剤を配合したり、加水分解を防ぐためにトリ ス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)を用いたｐＨ調節の失敗については、 米国特許第4,154,820号に考察されている。 ここに記載されている化合物の１つである３β-ヒドロキシ-５(１０)-エスト レン-１７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩は、プレマリン(PREMARIN)(複 合型エクインエストロゲン)の副成分である。 発明の説明 本発明によれば、３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸 エステルの医薬上許容される塩および３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１ ７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が提供される。これらは、まと めて本発明の化合物と呼ぶ。３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オン の３-硫酸エステルのナトリウム塩の構造は、スキームＩに化合物(９)として示 されている。 ３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルおよび３ α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容 される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、炭 素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のジアルキ ルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のトリアルキルアンモニウム塩 および各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられ るが、これらに限定されない。 アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、ナトリ ウム塩が特に好ましい。アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩およびマグ ネシウム塩が挙げられる。適当なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、好ましいアルキル基はメチル およびエチルである。１個より多くのアルキル基が存在する場合、これらの基は 同一であっても相異なっていてもよい。好ましいトリアルキルアンモニウム塩は トリメチルアンモニウム塩およびトリエチルアンモニウム塩である。 本発明の塩は、好ましくは１％より高い純度を有する。 ３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルのナトリ ウム塩がプレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)の副成分であるの で、本発明は、また、３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫 酸エステルのナトリウム塩を１％より高い純度で提供する。本発明は、また、実 質的に３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩からなる化合物、実質的に３α-ヒドロキシ-５(１０)-エスト レン-１７-オンの３-硫酸エステルからなる化合物、および、実質的に３β-ヒド ロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩から なる化合物を提供する。 本発明によって用いられるように、治療とは、現在の症状を処置し、その症状 を改善し、あるいはその症状の緩和を提供することを包含し、また、阻害とは、 その症状の進行または発生を阻害または予防することを包含する。 本発明は、さらに、３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫 酸エステルの医薬上許容される塩、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７ -オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、またはその混合物からなる組成 物を提供する。特に、本発明は、少なくとも１％の３β-ヒドロキシ-５(１０)- エストレン-１７-オンの３-硫酸エステル、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレ ン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、またはその混合物から なる組成物を提供する。本発明のある態様は、唯一のエストロゲン剤が３β-ヒ ドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステル、３α-ヒドロキシ -５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、ま たはその混合物である組成物を提供する。本発明の具体例としては、唯一の活性 化合物が３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステル、 ３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許 容される塩、またはその混合物である組成物が挙げられる。これらの具体例には 、他の賦形剤および担体が含まれていてもよいが、さらなる活性物質は含まれな い。 本発明は、また、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸 エステルの医薬上許容される塩または３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１ ７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩の製造方法を提供する。かかる 製造方法は、 ａ）３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまた は３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルを医薬上 許容される塩に変換すること、あるいは、 ｂ）３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまた は３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上 許容される塩を３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エス テルまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステル の異なる医薬上許容される塩に変換することからなる。 ３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまたは３ β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルは、この酸を 適当な塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、ある いは第一、第二、第三または第四アミンの炭酸塩で中和することにより、医薬上 許容される塩に変換すればよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、 適当なアルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムま たは水素化リチウムを用いて調製すればよい。 ３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまたは３ β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容 される塩は、置換により、イオン交換樹脂を用いることにより、あるいは複分解 (メタセシス反応)により、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの ３-硫酸エステルまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３- 硫酸エステルの異なる医薬上許容される塩に変換してもよい。強塩基による弱塩 基の置換を利用し、適当な塩基、例えば、水酸化物を用いて、例えば、アミン塩 をアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に変換すればよい。例えば、トリエ チルアミン塩などのトリアルキルアミン塩は、それを水酸化ナトリウム水溶液な どのアルカリ金属の水酸化物で処理することにより、ナトリウム塩などのアルカ リ金属塩に変換すればよい。置換は、イオン交換樹脂を用いて実施してもよい。 あるいは、複分解により、ある塩を別のものに変換してもよい。例えば、カルシ ウム塩などのアルカリ土類金属塩は、アルカリ金属塩で置換しうる。例えば、３ α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまたは３β- ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルのカルシウム塩 を水に溶解した後、例えば、炭酸ナトリウムを加えればよい。次いで、不溶性の 炭酸カルシウムが沈殿して、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オン の３-硫酸エステルまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３ -硫酸エステルのナトリウム塩が得られる。 ３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまたは３ β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容 される塩は、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンまたは３β-ヒド ロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンを３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレ ン-１７-オンの３-硫酸エステルまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン- １７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩に直接変換することにより調 製してもよい。これは、それを適当なアミン-三酸化硫黄錯体と反応させること により、例えば、それをトリアルキルアミン-三酸化硫黄錯体(例えば、トリエチ ルアミン-三酸化硫黄錯体)と反応させて、対応するトリアルキルアミン塩(例え ば、トリエチルアミン塩）を得ることにより実施しうる。要すれば、この塩は、 次いで、上記のように、本発明の別の塩に変換してもよい。アルカリ金属塩また はアルカリ土類金属塩は、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンを 適当なアルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムま たは水素化リチウムで処理して、対応するアルコキシドをその場で得た後、トリ アルキルアミン-三酸化硫黄錯体(例えば、トリエチルアミン-三酸化硫黄錯体)を 加えて、対応するトリアルキルアミン塩(例えば、トリエチルアミン塩)を得るこ とにより調製すればよい。要すれば、この塩は、次いで、上記のように、本発明 の別の塩に変換してもよい。 本発明は、また、化学的方法により調製された３β-ヒドロキシ-５(１０)-エ ストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、３α-ヒドロキシ -５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、ま たはその混合物、特に上記の方法に従って調製されたものを提供する。本発明は 、また、かかる方法により得ることができる３β-ヒドロキシ-５(１０)-エスト レン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、３α-ヒドロキシ-５( １０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、または その混合物を提供する。 本発明の化合物は、３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫 酸エステルのナトリウム塩(９)および３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１ ７-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩(８)についてスキームＩに示されてい るように、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。 本発明の化合物は、エストロゲン性であり、それゆえ、卵巣切除または閉経後 のエストロゲン置換療法を提供したり、エストロゲン欠乏症に関連する徴候(一 過性熱感などの血管運動の徴候を含む)および閉経に関連する他の症状(膣の萎縮 、膣炎、および、頻尿や尿失禁、排尿障害を引き起こしうる下部尿路の萎縮性変 化など)を軽減するのに有用である。本発明の化合物は、骨損失を予防したり、 骨粗鬆症の阻害または治療に有用である。本発明の化合物は、心臓保護性であり 、それらはアテローム性動脈硬化症、虚血性疾患および高血圧症の治療に有用で ある。これらの心血管保護性は、骨粗鬆症を予防するために閉経後の患者をエス トロゲンで処置する場合や、エストロゲン療法を必要とする場合の男性にとって 、非常に重要である。本発明の化合物は、抗酸化剤でもあり、それゆえ、遊離ラ ジカル誘発性の疾患状態を治療または阻害するのに有用である。抗酸化剤療法が 正当化されることを必要とする具体的な状況は、癌、中枢神経系の障害、アルツ ハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性関節リウマチ、自 己免疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス性肝炎、慢性活動 性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経 系の外傷および卒中の場合である。さらに、本発明の化合物は、乳汁分泌の抑制 や、流行性耳下腺炎性睾丸炎の予防および治療に有用である。 本発明の化合物は、単独の治療薬としてそれのみで用いることもできるし、他 のエストロゲン、プロゲスチンおよび/またはアンドロゲンなどの他の薬剤と組 合わせて用いることもできる。 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、医薬上担体を用いて、投与用に製 剤することができる。その割合は、該化合物の溶解度および化学的性質、選択さ れた投与の経路、および標準的な薬理学的実務により決定される。医薬用担体は 、固形または液状のいずれであってもよい。 固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮 助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を 挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、 担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混 合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な 割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、 好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例え ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキ ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ ン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成 物を調製するのに用いられる。有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または 医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁するこ とができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味 剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの 他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液 状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物、例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する )、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含 む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落 花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミ リスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体 は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、 ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。本発明の化合物は、また、液状または固形のいずれの組成物形態で あっても、経口的に投与することができる。 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。 鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化 合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、また、活性化合物および 担体を含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、 この担体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介 した血流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、 クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり 多くの形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型ま たは油中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。また、有効成分を含有す るワセリンまたは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当 である。様々な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する 貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分 を血流中に放出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。 用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる徴候の重篤 度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得 られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、０.０２μｇ/ｋｇ〜７５ ０μｇ/ｋｇである。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、 用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、 治療を受ける個々の患者に係る経験に基いて、投与する医師により決定される。 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であ る。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に細 分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アン プル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋とすることができる。単位剤形は、例 えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、あるいは、かかる 組成物を適当数の包装形態とすることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コン，ファンミン アメリカ合衆国07675ニュージャージー州 ウエストウッド、サットン・プレイス14 番、アパートメント２ (72)発明者 マクドナルド，レナード・アレキサンダー アメリカ合衆国07092ニュージャージー州 マウンテンサイド、ブライアー・パッチ 323番 (72)発明者 ラビーンドラナス，パノリル アメリカ合衆国10950ニューヨーク州モン ロー、ホイットマン・プレイス２番 (72)発明者 シャー，シエド・ムザファー アメリカ合衆国07936ニュージャージー州 イースト・ハノーバー、イベット・ドライ ブ13番 (72)発明者 ゼルディス，ジョゼフ アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ ー・シティ、ロング・クローブ・ロード 195番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩である化合物。 ２．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項１記載の化合物。 ３．少なくとも１％純粋である３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７- オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩。 ４．実質的に３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エス テルの医薬上許容される塩からなる化合物。 ５．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項４記載の化合物。 ６．３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩である化合物。 ７．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項６記載の化合物。 ８．実質的に３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エス テルの医薬上許容される塩からなる化合物。 ９．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項８記載の化合物。 １０．それを必要とする哺乳動物の遊離ラジカル誘発性の疾患状態を阻害また は治療する方法であって、抗酸化量の３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１ ７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩または３α-ヒドロキシ-５(１ ０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳動 物に投与することからなる方法。 １１．それを必要とする哺乳動物の癌、中枢神経系の障害、痴呆、アルツハイ マー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性関節リウマチ、自己免 疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝 炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の 外傷および卒中、または再灌流法の間の損傷の疾患発生における内生遊離ラジカ ルの関与を阻害する方法であって、有効量の３β-ヒドロキシ-５(１０)-エスト レン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩または３α-ヒドロキシ -５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該 哺乳動物に投与することからなる方法。 １２．それを必要とする哺乳動物にエストロゲン置換療法を提供するか、ある いはそのエストロゲン欠乏症を治療する方法であって、エストロゲン量の３β- ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容さ れる塩または３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステ ルの医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １３．それを必要とする哺乳動物のエストロゲン欠乏症に関連する血管運動の 徴候を治療する方法であって、有効量の３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン- １７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩または３α-ヒドロキシ-５( １０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳 動物に投与することからなる方法。 １４．血管運動の徴候が一過性熱感である請求項１３記載の方法。 １５．それを必要とする哺乳動物の骨粗鬆症を治療または阻害する方法であっ て、抗骨粗鬆症有効量の３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３- 硫酸エステルの医薬上許容される塩または３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレ ン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与する ことからなる方法。 １６．それを必要とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療または阻害 する方法であって、抗アテローム性動脈硬化症有効量の３β-ヒドロキシ-５(１ ０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩または３α- ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容さ れる塩を該哺乳動物に投与することからなる方法。 １７．３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。 １８．３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。 １９．少なくとも１％の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物からなる医 薬組成物。 ２０．医薬品としての請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。 ２１．ａ）哺乳動物の遊離ラジカル誘発性の疾患状態を阻害または治療するか 、 ｂ）その癌、中枢神経系の障害、痴呆、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎 症性障害、末梢血管疾患、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸障害、気腫、 再灌流時の損傷防止、ウイルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エ リテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系の外傷および卒中、または再 灌流法の間の損傷の疾患発生における内生遊離ラジカルの関与を阻害するか、 ｃ）それにエストロゲン置換療法を提供するか、またはそのエストロゲン欠乏 症を治療するか、 ｄ）そのエストロゲン欠乏症に関連する血管運動の徴候を治療するか、 ｅ）その骨粗鬆症を治療または阻害するか、あるいは、 ｆ）そのアテローム性動脈硬化症を治療または阻害する医薬品の製造における 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。 ２２．３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩または３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩の製造方法であって、 ａ）３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまた は３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルを医薬上 許容される塩に変換すること、あるいは、 ｂ）３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルまた は３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬上 許容される塩を３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エス テルまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステル の異なる医薬上許容される塩に変換することからなる製造方法。 ２３．３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルま たは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの３-硫酸エステルの医薬 上許容される塩の製造方法であって、３α-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１ ７-オンまたは３β-ヒドロキシ-５(１０)-エストレン-１７-オンの直接変換から なる製造方法。