JP2001525805A - プロゲスチン活性を有する５α−プレグナ−１６−エン−３β−オール−２０−オンの３−硫酸エステルの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロゲステロン剤として有用な５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロゲスチン活性を有する ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの塩 発明の背景 プレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)などの天然に存在する実 質的に純粋で低毒性のエストロゲン組成物の使用は、閉経後症候群や、エストロ ゲン欠乏症の女性における骨粗鬆症/骨欠乏症、およびホルモン関連の他の障害 における徴候を軽減する好ましい治療法になりつつある。天然に存在するエスト ロゲン組成物のエストロゲン成分は、一般的には、エストロン、エクイリン、エ クイレニン、１７β-エストラジオール、ジヒドロエクイレニンおよび１７β-ジ ヒドロエクイレニンの硫酸エステルとして同定されている(米国特許第2,834,712 号)。エストロゲン組成物は、通常、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩を用 いて、実質的に中性のｐＨ約６.５〜７.５で緩衝化または安定化される。尿素も 安定化剤として用いられている(米国特許第3,608,077号)。合成の複合型エスト ロゲンを安定化させるために抗酸化剤を配合したり、加水分解を防ぐためにトリ ス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)を用いたｐＨ調節の失敗については、 米国特許第4,154,820号に考察されている。 ここに記載されている化合物の１つである５α-プレグナ-１６-エン-３β-オ ール-２０-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩は、プレマリン(PREMARIN)(複 合型エクインエストロゲン)の副成分である。 発明の説明 本発明によれば、プロゲステロン剤として有用な５α-プレグナ-１６-エン-３ β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が提供される。５ α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの構造は、スキームＩに化合物( １)として示されている。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上 許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩 、 炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のジアル キルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６のトリアルキルアンモニウム 塩および各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩が挙げら れるが、これらに限定されない。 アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、ナトリ ウム塩が特に好ましい。アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩およびマグ ネシウム塩が挙げられる。適当なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられ、好ましいアルキル基はメチル およびエチルである。１個より多くのアルキル基が存在する場合、これらの基は 同一であっても相異なっていてもよい。好ましいトリアルキルアンモニウム塩は トリメチルアンモニウム塩およびトリエチルアンモニウム塩である。 本発明の塩は、好ましくは１％より高い純度を有する。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルのナトリ ウム塩がプレマリン(PREMARIN)(複合型エクインエストロゲン)の副成分であるの で、本発明は、また、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫 酸エステルのナトリウム塩を１％より高い純度で提供する。 本発明は、また、実質的に５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オン の３-硫酸エステルのナトリウム塩からなる化合物、および、実質的に５α-プレ グナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される 塩からなる化合物を提供する。 本発明は、さらに、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫 酸エステルの医薬上許容される塩からなる組成物を提供する。特に、本発明は、 少なくとも１％の５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エ ステルの医薬上許容される塩からなる組成物を提供する。本発明のある態様は、 唯一のプロゲステロン剤が５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩である組成物を提供する。本発明の具体 例としては、唯一の活性化合物が５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０- オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩である組成物が挙げられる。これ らの具体例には、他の賦形剤および担体が含まれていてもよいが、さらなる活性 物質は含まれない。 本発明は、さらに、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンまたは その３-硫酸エステルの医薬上許容される塩をプロゲステロン剤として用いる方 法を提供する。 本発明は、また、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸 エステルの医薬上許容される塩の製造方法を提供する。かかる製造方法は、 ａ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルを医 薬上許容される塩に変換すること、 ｂ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩を５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸 エステルの異なる医薬上許容される塩に変換すること、あるいは、 ｃ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンを５α-プレグナ-１６- エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩に変換す ることからなる。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルは、この 酸を適当な塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩、 あるいは第一、第二、第三または第四アミンの炭酸塩で中和することにより、医 薬上許容される塩に変換すればよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩 は、適当なアルカリ金属の水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウ ムまたは水素化リチウムを用いて調製すればよい。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上 許容される塩は、置換により、イオン交換樹脂を用いることにより、あるいは複 分解(メタセシス反応)により、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オ ンの３-硫酸エステルの異なる医薬上許容される塩に変換してもよい。強塩基に よる弱塩基の置換を利用し、適当な塩基、例えば、水酸化物を用いて、例えば、 アミン塩をアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に変換すればよい。例えば 、トリエチルアミン塩などのトリアルキルアミン塩は、それを水酸化ナトリウム 水 溶液などのアルカリ金属の水酸化物で処理することにより、ナトリウム塩などの アルカリ金属塩に変換すればよい。置換は、イオン交換樹脂を用いて実施しても よい。あるいは、複分解により、ある塩を別のものに変換してもよい。例えば、 カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩は、アルカリ金属塩で置換しうる。例え ば、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルのカル シウム塩を水に溶解した後、例えば、炭酸ナトリウムを加えればよい。次いで、 不溶性の炭酸カルシウムが沈殿して、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２ ０-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩が得られる。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上 許容される塩は、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンを５α-プレ グナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される 塩に直接変換することにより調製してもよい。これは、それを適当なアミン-三 酸化硫黄錯体と反応させることにより、例えば、それをトリアルキルアミン-三 酸化硫黄錯体（例えば、トリエチルアミン-三酸化硫黄錯体）と反応させて、対 応するトリアルキルアミン塩（例えば、トリエチルアミン塩）を得ることにより 実施しうる。要すれば、この塩は、次いで、上記のように、本発明の別の塩に変 換してもよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、５α-プレグナ-１ ６-エン-３β-オール-２０-オンを適当なアルカリ金属の水素化物、例えば、水 素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムで処理して、対応するア ルコキシドをその場で得た後、トリアルキルアミン-三酸化硫黄錯体(例えば、ト リエチルアミン-三酸化硫黄錯体)を加えて、対応するトリアルキルアミン塩(例 えば、トリエチルアミン塩)を得ることにより調製すればよい。要すれば、この 塩は、次いで、上記のように、本発明の別の塩に変換してもよい。 本発明の化合物は、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫 酸エステルのナトリウム塩について示されているスキームＩの方法に従って、容 易に入手可能な出発物質から調製することができる。 例えば、スキームＩに従って、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０- オン(１)[ピー・エル・ジュリアン(P.L．Julian)ら、ジャーナル・オブ・アメリ カン・ケミカル・ソサイエティ(J．Am．Chem．Soc.),72,5145(1950)]を、室温下 、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、１当量またはそれ以上のトリエチル アミン：三酸化硫黄試薬で処理して、５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２ ０-オンの３-硫酸エステルのトリエチルアンモニウム塩(２ａ)を得た。このトリ エチルアンモニウム塩(２ａ)を水酸化ナトリウム水溶液で処理して、５α-プレ グナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩(２ｂ )を得た。 スキームＩ 本発明は、また、化学的方法により調製された５α-プレグナ-１６-エン-３β -オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩、特に上記の方法に 従って調製されたものを提供する。本発明は、また、かかる方法により得ること ができる５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩を提供する。 本発明の化合物は、プロゲステロン剤であり、それゆえ、経口避妊薬(男性用 および女性用)として、ホルモン置換療法(特に、エストロゲンと併用した場合) において、子宮内膜症の黄体期欠如、胸部や前立腺の良性疾患、および前立腺や 子宮内膜の癌の治療において有用である。本発明の化合物は、また、癲癇発作を 予防するのに、認知の強化に、アルツハイマー病、痴呆、閉経に関連する血管運 動の徴候、および中枢神経系の他の障害を治療するのに有用である。本発明の化 合物は、さらに、赤血球生成を刺激するのに有用である。 本発明の化合物は、単独の治療薬としてそれのみで用いることもできるし、他 のエストロゲン、プロゲスチンおよび/またはアンドロゲンなどの他の薬剤と組 合わせて用いることもできる。 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、医薬上担体を用いて、投与用に製 剤することができる。その割合は、該化合物の溶解度および化学的性質、選択さ れた投与の経路、および標準的な薬理学的実務により決定される。医薬用担体は 、固形または液状のいずれであってもよい。 固形担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮 助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を 挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、 担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混 合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な 割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、 好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例え ば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキ ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメ チルヤルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオ ン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成 物を調製するのに用いられる。有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または 医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁するこ とができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味 剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの 他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液 状担体の適当な例としては、水(上記のような添加物、例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する )、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含 む)およびそれらの誘導体、レシチン、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落 花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミ リスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担 体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は 、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。本発明の化合物は、また、液状または固形のいずれの組成物形態で あっても、経口的に投与することができる。 本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内または膣内に投与してもよい。 鼻腔内または気管支内への吸入法または吹込法により投与する場合、本発明の化 合物は、水溶液または半水溶液に製剤すればよい。これらは、次いで、エアロゾ ルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、また、活性化合物および 担体を含有する経皮パッチ剤の使用により、経皮的に投与してもよい。ただし、 この担体は、活性化合物に不活性であり、皮膚に非毒性であり、また、皮膚を介 した血流中への全身吸収用薬剤の送達を可能にするものとする。かかる担体は、 クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ならびに閉鎖用具など、かなり 多くの形態を取りうる。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠な液体や、水中油型ま たは油中水型のいずれの半固体乳濁液であってもよい。また、有効成分を含有す るワセリンまたは親水ワセリンに分散した吸収性粉末からなるペースト剤も適当 である。様々な閉鎖用具、例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する 貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマトリクスなどを用いて、有効成分 を血流中に放出させてもよい。他の閉鎖用具は文献に公知である。 用量に関する要件は、採用する特定の組成物、投与の経路、現れる徴候の重篤 度、および治療する特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得 られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、０.０２μｇ/ｋｇ〜７５ ０μｇ/ｋｇである。治療は、一般的には、上記化合物の至適な投与量より少な い低用量から開始される。その後、かかる状況下で至適な効果が得られるまで、 用量を増大させる。経口、非経口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、 治療を受ける個々の患者に係る経験に基いて、投与する医師により決定される。 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であ る。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位用量に細 分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アン プル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋とすることができる。単位剤形は、例 えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、あるいは、かかる 組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 本発明の代表的な化合物の調製を以下に示す。 実施例１ ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルのトリエ チルアンモニウム塩 (２ａ) ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オン(２.０ｇ、６.３２ミリモル )を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。三酸化硫黄-トリエチルアミン錯 体(１.２ｇ、６.６ミリモル)を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。 ５０ｍｌのエーテルを加えた後、沈殿物をブフナー漏斗で採取し、エーテルで洗 浄し、乾燥させた。２.４ｇ(７６％)。 ｍ/ｚ(負イオンＥＳ)３９５(Ｍ-Ｈ)。 ５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルのナトリ ウム塩 (２ｂ) 粗製のトリエチルアンモニウム塩(２ａ)を、室温下、１Ｎ水酸化ナトリウム中 で４８時間攪拌した。沈殿物をブフナー漏斗で採取し、水で洗浄し、乾燥させた 。２.８ｇ(８５％)。 ｍ/ｚ(負イオンＥＳ)３９５(Ｍ-Ｈ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フォージ，マーディ・バキール アメリカ合衆国07960ニュージャージー州 モリスタウン、デュークス・コート１番 (72)発明者 フレッチャー，ホーレス・ザ・サード アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポ ッツタウン、シャファー・ロード2382番 (72)発明者 モートン，ジョージ・オスカー アメリカ合衆国07642ニュージャージー州 ヒルズデイル、キンダーカマック・ロード 36番 (72)発明者 シャー，シエド・ムザファー アメリカ合衆国07936ニュージャージー州 イースト・ハノーバー、イベット・ドライ ブ13番 (72)発明者 タン，シュエジュン アメリカ合衆国10956ニューヨーク州ニュ ー・シティ、ローレル・ロード69番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩である化合物。 ２．３-硫酸エステルの医薬上許容される塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土 類金属塩、アンモニウム塩、炭素数１〜６のアルキルアンモニウム塩、各アルキ ル基の炭素数１〜６のジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基の炭素数１〜６ のトリアルキルアンモニウム塩または各アルキル基の炭素数１〜６のテトラアル キルアンモニウム塩である請求項１記載の化合物。 ３．少なくとも１％純粋である５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０- オンの３-硫酸エステルのナトリウム塩。 ４．実質的に５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エス テルの医薬上許容される塩からなる化合物。 ５．実質的に５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エス テルのナトリウム塩からなる化合物。 ６．５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。 ７．それを必要とする哺乳動物にプロゲステロン療法を提供する方法であって 、プロゲステロン有効量の５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方 法。 ８．それを必要とする哺乳動物の癌、中枢神経系の障害、痴呆またはアルツハ イマー病を治療または阻害する方法であって、有効量の５α-プレグナ-１６-エ ン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳動 物に投与することからなる方法。 ９．それを必要とする哺乳動物にプロゲステロン療法を提供する方法であって 、プロゲステロン有効量の５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの ３-硫酸エステルの医薬上許容される塩を該哺乳動物に投与することからなる方 法。 １０．少なくとも１％の請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物からなる組 成物。 １１．医薬品としての請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。 １２．哺乳動物にプロゲステロン療法を提供する医薬品あるいは哺乳動物の癌 、中枢神経系の障害、痴呆またはアルツハイマー病を治療または阻害する医薬品 の製造における請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。 １３．５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの 医薬上許容される塩の医薬上許容される塩の製造方法であって、 ａ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルを医 薬上許容される塩に変換すること、 ｂ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医 薬上許容される塩を５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸 エステルの異なる医薬上許容される塩に変換すること、あるいは、 ｃ）５α-プレグナ-１６-エン-３β-オール-２０-オンを５α-プレグナ-１６- エン-３β-オール-２０-オンの３-硫酸エステルの医薬上許容される塩に変換す ることからなる製造方法。