CN1402734A - 3－亚甲基甾族化合物衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗关节炎疾病和/或自身免疫疾病的具有通式1的3－亚甲基甾族化合物衍生物或者其前体药物，其中R1是H或者与R3一起形成β－环氧化物或者如果存在5－10或4－5双键则R1不存在；R2是(C1－C5)烷基或CF3；R3是βH，βCH3或者与R1一起形成β－环氧化物或者如果存在5－10双键则R3不存在；R4是H，低级烷基；Y是[H，H][OH，H]，=O，[OH，低级烷基]，[OH，(C2－C5)链烯基]，[OH，(C2－C5)链炔基]或者(C1－C6)亚烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和亚烷基任选地被卤化；或者=NOR5，其中R5是H，低级烷基；虚线代表任意的双键。

Description

3-亚甲基甾族化合物衍生物
本发明涉及具有治疗作用的新的3-亚甲基甾族化合物衍生物，并且涉及含有3-亚烷基甾族化合物的药物制剂的制备。
已知并且要求过在甾族化合物骨架的3位具有亚甲基取代基并且具有1-2或4-5双键的甾族化合物用于治疗用途(分别参见BE 696,235和BE 654,772)。推测的医疗适应症是根据合成代谢的雌激素的和孕激素作用。这些化合物中没有一种做到预期有这样的用途，并且没有预期在其它领域有作为药物的用途，尽管很多疾病仍然保持用现在可获得的药物进行不令人满意的治疗的状况。特别地，免疫系统疾病，例如类风湿性关节炎和自身免疫疾病需要更好的药物。皮质甾类物质具有治疗这些疾病的一定用途，但是就药效和数量或者副作用的严重程度方面需要改进。
本发明提供3-亚甲基甾类衍生物及其前体药物，所述甾类衍生物具有通式1
Figure A0081635600041
                              式1
其中
R1是H或者与R3一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10或4-5双键则R1不存在；
R2是(C1-C5)烷基或CF3；
R3是βH，βCH3或者与R1一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10双键则R3不存在；
R4是H，低级烷基；
Y是[H，H][OH，H]，＝O，[OH，低级烷基]，[OH，(C2-C5)链烯基]，[OH，(C2-C5)链炔基]或者(C1-C6)亚烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和亚烷基任选地被卤化；或者＝NOR5，其中R5是H，低级烷基。
虚线代表任意的双键。
根据本发明的优选的化合物是那些化合物，其中R4是H并且Y是[OH，H]，＝O，[OH，低级烷基]，[OH，(C2-C5)链烯基]，[OH，(C2-C5)链炔基]或(C1-C6)亚烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和亚烷基可以任选地被卤化。
本说明书中的术语具有下面的定义：
低级烷基是优选具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，象己基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。最优选的是具有1-3个碳原子的烷基。
(C1-C5)烷基是具有1-5个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等；优选的是具有1-3个碳原子的烷基。
(C2-C5)链烯基是具有2-5个碳原子的支链或直链链烯基，例如乙烯基，2-丁烯基等。优选的是具有2-3个碳原子的链烯基。
(C2-C5)链炔基是具有2-5个碳原子的支链或直链链炔基，例如乙炔基和丙炔基等。优选的是具有2-3个碳原子的链炔基。
(C1-C5)亚烷基是具有1-5个碳原子的支链或直链亚烷基，例如次甲基、亚丁基等。优选的是具有2-3个碳原子的亚烷基。
卤原子是氟、氯、溴和碘。
前体药物是设计用来在接受者体内形成用于治疗的本发明的化合物。一般情况下，这样的前体药物是17-羟基官能团的酯或醚。
本发明的一个优选的实施方案是如上所述具有5-10双键的化合物。最优选的是化合物(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇。本发明排除下面的化合物：(7α，17β)-7α-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19，21-二去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α)-17-酮基-7-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯(estrene)，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-17-醇，17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丙烯-2-基-4-雌甾烯以及17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丁烯-2-基-4-雌甾烯。放弃的这部分涉及BE 696,235中的公开。
通过用间-氯过氧苯甲酸氧化其中符号具有如上定义的式2的化合物，能够制备本发明的环氧化物化合物(R1和R3一起形成β-O-)
Figure A0081635600061
                                式2
通过进行维悌希(wittig)反应，使甲基三苯基鏻溴化物和叔丁醇钾与相应的3-酮基母体甾族化合物反应，能够获得本发明化合物中的3-亚甲基基团，所述3-酮基母体甾族化合物特征在于式3，其中Y2和Y一样，如上定义，除了其不是＝O并且其它符号具有如上定义的意义。
                                式3
通过其中符号如上定义的式4的17-酮基衍生物的3-缩酮衍生物与烷基三苯基鏻溴化物进行维悌希反应，之后水解3-缩酮官能团，能够制备本发明的17-亚烷基化合物。通过将其中符号具有如上定义的意义的式4的3-缩酮化合物的17-酮基部分进行Wolff-Kishner还原，可以制备Y＝H，17位是H的本发明的化合物(式2)。通过17-酮基官能团(式4)与羟胺衍生物的缩合作用可以制备本发明的17-肟衍生物。通过将17-酮基化合物(Y＝O，式4)的16-位烷基化可以制备本发明的16-烷基化合物。
                        式4
本领域已知用于转化起始物的上述试剂以及它们与化合物反应的方式，但是还没有应用于要制备以获得本发明的化合物的这组化合物。通过文献中描述的方法可以获得起始物。特别相关的参考文献是Van Vliet等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；EN；105；4；1986；111-115，其全文引入本说明书作为参考。特别地，其中描述了通过用例如PtO2/H2将其中Y2是[OH，链烯基]或者[OH，链炔基]并且其它符号具有如上定义的式3的化合物催化氢化，能够获得其中Y2是[OH，低级烷基]并且其它符号具有如上定义的式3的17-烷基-3-酮基衍生物。
通过从将式6的4-烯-3-酮衍生物进行Birch还原后形成的化合物的混合物中纯化，能够获得式5的衍生物，其中所述式5和式6中的符号都具有上述定义。
Figure A0081635600072
                   式5                         式6
通过双键异构化作用(根据van Vliet等1986所述方法)，能够从式7的化合物获得其中R3是H并且其它符号具有如上定义的式6的4-烯-3-酮衍生物。式7
根据Grunwell等的方法，甾族化合物(Steroids)Vol.27，第759-771页，1976，其公开内容在此引作参考，能够获得其中R3是甲基并且其它符号具有如上定义的式6的4-烯-3-酮衍生物。
根据van Vliet等1986所述能够准备获得作为起始物的式7的化合物的其它方法。
式1定义的化合物的用途是用于哺乳动物的免疫调节。本发明的化合物可以特别用于关节疾病的治疗，例如类风湿性关节炎(RA)和自身免疫疾病(AIDs)，例如斯耶格伦(Sjgren’s)  综合症和系统性红斑狼疮(SLE)。其也能够预防性地用于这样的疾病。此外，根据本发明的化合物能够用于制备含有本发明的化合物作为活性成分的药物。
本发明还涉及含有混合有一种或多种药学可接受助剂的本发明的甾族化合物的药物组合物，所述助剂例如是标准参考Gennaro等，Remmington’s制药科学(Remmington’s Pharmaceutical Sciences)，(第18版，Mack出版公司，1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture))中描述的那些。可以将一种或多种本发明的甾族化合物与一种或多种药学可接受的助剂的混合物压制成固体剂量形式，例如丸剂，片剂，或者加工成胶囊或栓剂。借助药学上合适的液体，也可以以溶液、悬浮液、乳状液形式的注射剂型或者作为喷雾剂例如鼻用喷雾剂来施用本发明化合物。为了制备剂量单位，例如片剂，可以使用常规的添加剂例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等的。一般情况下，可以使用不干扰活性化合物功能的任何药学可接受添加剂。本发明的甾族化合物也可以包含在植入物、贴剂、凝胶和用于延缓释放的任何其它制剂中。
可以与组合物一起施用的合适的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，或者合适量的它们的混合物。
另一方面，本发明涉及本发明的甾族化合物制备用于调节哺乳动物的免疫系统的药物的应用。更具体地说，本发明涉及本发明的甾族化合物制备用于治疗关节炎疾病例如类风湿性关节炎(RA)和自身免疫疾病(AIDs)例如斯耶格伦综合症和系统性红斑狼疮(SLE)的药物的应用。也可制备这样的药物用于这样的疾病的预防性应用。通过遵照各国家健康委员会的规章，优选适当地制备药物，特别用于对人的治疗。3-亚甲基甾族化合物衍生物(7α，17β)-7α-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19，21-二去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α)-17-酮-7-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-17-醇，17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丙烯-2-基-4-雌甾烯以及17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丁烯-2-烯-4-雌甾烯的用途在本发明的范围内。
此外，本发明涉及治疗关节炎疾病例如类风湿性关节炎(RA)和自身免疫疾病(AIDs)例如斯耶格伦综合症和系统性红斑狼疮(SLE)，包括对患者施用一种上述化合物(以合适的药物剂量形式)。
本发明甾族化合物的剂量范围是每次对需要治疗受试者施用0.001-100mg。
所以实际应用本发明的化合物的剂量单位可以含有0.001-100mg的活性成分。
可以证明并且在下面的方法中利用本发明化合物的免疫调节性质。
在延迟型过敏性(DTH)过程中，在小鼠体内可以观察到化合物对产生免疫反应的作用(实施例16中详细说明)。简要地说，每天施用化合物并且接着用佐剂中的抗原对动物接种免疫。7天之后，通过局部注射抗原(大多数是在足上注射)局部攻击动物，并且测量响应抗原输入而随后产生的局部肿胀。
肿胀的程度与抗激发抗原的免疫应答的产生相关。通过比较处理组和安慰剂处理组，可以确定本发明的化合物对产生肿胀的抑制作用。作为参照处理，可以利用施用糖皮质激素。
还在关节炎小鼠身体上测试了本发明的化合物的作用。
在此方法中，用佐剂中大部分来自牛软骨的II型胶原对小鼠免疫接种。三星期之后，用相同的抗原加强免疫。加强反应之后大约7-10天，可以观察到关节水肿(特别是后爪和前爪)。肿胀快速扩展导致红肿、炎症和正常功能畸变。通过X-射线分析可以观察到正常关节结构的破坏。对这些关节进行组织学检查，可以观察到导致正常软骨结构破坏的严重炎症。可以将观察到的改变的程度分成等级；而且，也可以将组织学改变程度分成等级。
此外，对非肥胖糖尿病(NOD)-小鼠可以观察到本发明化合物的作用。
在此过程中，小鼠自发地逐渐地产生自身免疫疾病，伴随的症状类似于人胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和斯耶格伦综合症。
斯耶格伦综合症的特征在于在唾液腺和泪腺中产生浸润。在NOD小鼠中，特别是唾液腺以逐渐产生浸润为特征。本发明的化合物剂量依赖地抑制下颌下腺中这些浸润物的产生。
IDDM的特征在于在胰腺中产生浸润物，导致产生胰岛素的胰岛的破坏。
所有这些胰岛都逐渐破坏之后，不再产生胰岛素，导致IDDM的发生。
下面的实施例详细说明本发明。
实施例1
(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(7.9g，70.4mmol)的130ml无水THF溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(26.4g，73.9mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌45分钟。向该悬浮液中快速加入(大约30秒)20g、即64mmol 7-甲异炔诺酮的200ml无水THF溶液，产生微放热反应(从20℃至33℃)。该黄色反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入冰-水(700ml)中并且用乙酸乙酯(700ml)萃取。有机层用水(300ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到41.8g黄色油状物。
使用甲苯/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到19.5g无色油状物，其中含有大约90％(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇和10％异构Δ4衍生物。使用庚烷/石油醚作为溶剂进行重结晶(3次)，得到白色固体标题化合物(6.44g，产率32％)，mp91.6℃。
实施例2
(7α，17β)-7-甲基-3-亚甲基雌甾-5(10)-烯-17-醇的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(1.26g，11.2mmol)的20ml无水THF溶液加入甲基三苯基鏻溴化物(4.21g，11.8mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌45分钟。向该悬浮液中快速加入(7α，17β)-7-甲基-3-酮基-雌甾-5(10)-烯-17-醇(3.4g，11.8mmol)的25ml无水THF溶液。该黄色反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入冰-水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到5.3g标题化合物，为黄色油状物。使用甲苯/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到2.3g无色油状物。使用庚烷/石油醚进行结晶，得到白色固体(7α，17β)-7-甲基-3-亚甲基雌甾-5(10)-烯-17-醇(1.47g，44％)，mp111.8℃。
实施例3
(5β，7α，17α)-5，10-环氧-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-炔-17-醇的制备
氮气下在15ml无水二氯甲烷中搅拌根据实施例1获得的化合物(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇(390mg，1.26mmol)。将该溶液冷却到0℃并且加入间-氯过氧苯甲酸(1.26mmol，310mg 70％ mcpba)。该反应混合物在0℃下搅拌2小时，用饱和硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到450mg粗产物(5β，7α，17α)-5，10-环氧-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-炔-17-醇。使用庚烷/乙酸乙酯95/5(v/v％)为洗脱剂进行柱层析，得到纯的标题化合物(150mg，37％)，为泡沫状物质。
实施例4
(5β，7α，17β)-5，10-环氧-7-甲基-3-亚甲基雌甾-17-醇的制备
氮气下在15ml无水二氯甲烷中搅拌根据实施例2获得的化合物(7α，17β)-7-甲基-3-亚甲基雌甾-5(10)-烯-17-醇(350mg，1.22mmol)。将该溶液冷却到0℃后加入间-氯过氧苯甲酸(1.22mmol，301mg 70％mcpba)。该反应混合物在0℃下搅拌75分钟，用饱和硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(Na25O4)并且蒸发至干，得到370mg粗产物(5β，7α，17β)-5，10-环氧-7-甲基-3-亚甲基雌甾-17-醇。使用庚烷/乙酸乙酯95/5(v/v％)为洗脱剂进行柱层析，得到进一步纯化的标题化合物(230mg，63％)。使用庚烷/乙酸乙酯95/5(v/v％)结晶，得到纯的标题化合物(120mg，33％)，为白色固体，mp.125℃。
实施例5
(5α，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-烯-17-醇的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(196mg，1.75mmol)的2ml无水THF溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(688mg，1.93mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌45分钟。向该悬浮液中快速加入(5α，7α，17α)-7-甲基-3-酮基-19-去甲孕甾-20-烯-17-醇(220mg，0.7mmol)的3ml无水THF溶液。该黄色反应混合物在室温下搅拌2.5小时，倒入冰-水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到500mg油状物。
使用甲苯/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到200mg粗产物(5α，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-烯-17-醇。用庚烷结晶得到纯的标题化合物(120mg，55％)，为白色固体，mp105℃。
实施例6
(5α，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-炔-17-醇的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(527mg，4.7mmol)的4ml无水THF溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(1.85g，5.18mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌45分钟。向该悬浮液中快速加入(5α，7α，17α)-7-甲基-3-酮基-19-去甲孕甾-20-炔-17-醇(590mg，1.88mmol)的8ml无水THF溶液。该黄色反应混合物在室温下搅拌2.5小时，倒入冰-水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到1.8g油状物。使用甲苯/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到590mg粗产物(5α，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-20-炔-17-醇。用庚烷结晶得到纯的标题化合物(290mg，50％)，为白色固体，mp97℃。
实施例7
(5β，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-17-醇的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(1.62g，14.4mmol)的27ml无水THF溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(5.4g，15.1mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌40分钟。向该悬浮液中快速加入(5β，7α，17α)-7-甲基-3-酮基-19-去甲孕甾-17-醇(4.56g，14.4mmol)的50ml无水THF溶液。该黄色反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入冰-水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到8.2g油状物。使用甲苯/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到(5β，7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-17-醇(3.65g，81％)，其静置时固化，mp104℃。
实施例8
(7α)-7-甲基-3，17-二亚甲基雌甾-5(10)-烯的制备
氮气下，向搅拌着的叔丁醇钾(680mg，6mmol)的25ml无水THF溶液加入甲基三苯基鏻溴化物(2.2g，6mmol)。将该黄色悬浮液在室温下搅拌30分钟。向该悬浮液中快速(大约30秒)加入(7α)-7-甲基-3-酮基-17-亚甲基雌甾-5(10)-烯(850mg，3mmol)的25ml无水THF溶液，产生微放热反应。该反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入冰-水(100ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到(7α)-7-甲基-3，17-二亚甲基雌甾-5(10)-烯(680mg，80％)，为无色油状物，[α]D+115°(在乙醇中c0.185)。
实施例9
(7α，16α，17β)-7，16-二甲基-3-亚甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇的制备
氮气并-40℃下，在大约8分钟内将在30毫升蒸馏的THF中的(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(1.5g，4.5mmol)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，1.2mL，9.9mmol)溶液加到搅拌着的双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS，4.96mL，1MTHF溶液)的15mL蒸馏的THF溶液中。将该反应混合物在-40℃下搅拌45分钟。加入碘甲烷(730μL，11.7mmol)的1mL蒸馏THF溶液并且搅拌1小时，使温度温热至0℃。加入水和饱和氯化铵溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干。使用庚烷/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到(7α，16α)-3，3-二甲氧基-7，16-二甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(990mg，产率65％)。
-70℃下，向nBuLi(9mL，1.6M己烷溶液)的19mL无水THF溶液中通入丙炔(大约4g，100mmol)，产生放热反应(自-70℃至-30℃)。氮气下用大约5分钟向该白色悬浮液中加入(7α，16α)-3，3-二甲氧基-7，16-二甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(990mg，2.86mmol)的10mL无水THF溶液。将反应混合物搅拌45分钟并且使温度缓慢升至室温。加入水和饱和氯化铵溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到(7α，16α，17β)-3，3-二甲氧基-7，16-二甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇。向(7α，16α，17β)-3，3-二甲氧基-7，16-二甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇(2.86mmol)的25mL乙醇溶液中加入草酸(72mg，0.57mmol)的6mL水溶液，并且将该反应混合物在室温下搅拌45分钟。加入饱和的碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干。使用庚烷/乙酸乙酯9/1(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到(7α，16α，17β)-7，16-二甲基-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-3-酮(940mg，产率97％)。
氮气下，向叔丁醇钾(470mg，4.2mmol)的31ml无水甲苯悬浮液加入甲基三苯基鏻溴化物(1.7g，4.7mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌45分钟。将反应混合物冷却到4℃，并且用大约10分钟加入(7α，16α，17β)-7，16-二甲基-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-3-酮(940mg，2.76mmol)的39毫升无水甲苯溶液。该反应混合物在4℃下搅拌20分钟，加入稀释氯化钠并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干。使用庚烷/乙酸乙酯95/5(v/v％)作为洗脱剂进行柱层析，得到(7α，16α，17β)-7，16-二甲基-3-亚甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇(630mg产率67％)，其为油状物，将此产品从二噁烷中冻干[α]D+83°(在乙醇中c0.15)。
实施例10
(7α，16α，17β)-16-乙基-7-甲基-3-亚甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇的合成
根据上述方法，从(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮和碘乙烷起始制备该化合物，[α]D+54°(乙醇中c 0.13)。
实施例11
(7α，17β)-7-甲基-3-亚甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇的合成
根据上述方法，从(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮起始制备该化合物，[α]D+80°(乙醇中c 0.14)。
实施例12
(7α，16β，17β)-16-乙基-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇的合成
根据上述方法，从(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮起始制备该化合物，[α]D+94°(乙醇中c0.10)。
实施例13
(7α)-3-亚甲基-7-甲基雌甾-5(10)-烯的制备
室温氮气下，向(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(1g，3mmol)的17mL二甘醇悬浮液加入氢氧化钾(1.5g，27mmol)和一水合肼(3ml，62mmol)。将反应混合物在130℃加热1小时之后在230℃加热1小时15分钟。利用Dean-Stark分水器去除水和过量的肼。将反应混合物冷却到室温，加入水，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到粗产物(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯，根据上述方法将其转化为(7α，16α，17β)-7，16-二甲基-3-亚甲基-17-(1-丙炔基)雌甾-5(10)-烯-17-醇，mp57℃。
实施例14
(7α)-3-亚甲基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮O-甲基肟的合成
向6mL MeOH中的甲氧基胺。HCl(100mg，1.2mmol)和乙酸钠(123mg，1.5mmol)的溶液加入(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮(100mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。加入水和饱和的碳酸氢钠溶液并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发至干，得到粗产物(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮O-甲基肟，根据上述方法将其转化为(7α)-3-亚甲基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮O-甲基肟，[α]D+149°(在乙醇中c0.11)。
实施例15
(7α)-3-亚甲基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮肟的合成
根据上述方法，从(7α)-3，3-二甲氧基-7-甲基雌甾-5(10)-烯-17-酮和羟胺。HCl制备该肟化合物，mp 149℃。
实施例16
延迟型过敏性(DTH)反应
使用8只一组的雌性Balb/c(Harlan，Zeist，The Netherlands)小鼠，在实验开始时大约8周龄。在实验开始之前在标准条件下在Macrolon笼中圈养这些小鼠并且使适应环境3-5天。各组接受化合物或者安慰剂。
在处理的第一天和最后一天将小鼠称重。通过颈后皮下注射(sc)或者通过口服管饲法从第1天至第11天每天用浓度范围从1.2，3，4，6，至12mg/kg的试验化合物处理动物一次。注射体积是0.1mL注射用赋形剂，其由含有0.5％明胶和5％甘露糖醇的生理盐水组成。各项实验包括安慰剂处理组(只有赋形剂)和作为参照化合物的4mg/kg地塞米松处理的组。
第2天，在胸真皮内两处，用得自Phase Sep的1mg/ml二甲基二十八烷基铵溴化物(dimethyl dioctadecylammonium bromide)(DDA)中3.75Lf破伤风类毒素(Tetanus Toxoid)抗原(TT得自RIVM，Zeist，TheNetherlands)的0.1ml稳定悬浮液对动物免疫接种。
第9天，用0.05mL每毫升含有50 Lf TT和1mg Al(OH)3的溶液在动物右[R]爪爪心侧攻击动物。左[L]爪(对照)只接受含有Al(OH)3的赋形剂。24和48小时之后，用测径器密度计以毫米测量左和右爪掌厚度(分别是参量L和R)，并且根据计算式：[(R-L)/L]×100％计算抗原-特异性爪肿胀百分比。
结果
    化合物   与安慰剂相比较导致50％DTH反应减少的皮下施用化合物的量，以毫克/千克计
    实施例1     1.9-3.4
    实施例2     20
    实施例3     11
    实施例4     ＞20
    实施例5     10
    实施例7     6
实施例17
非肥胖的糖尿病(NOD)-小鼠
使用的NOD小鼠，或者是自养的(鼠种对来源自Hattori，Boston，USA，第58代)或者是来自Bomholtgard(Denmark)的6-7周龄小鼠。
只使用雌性小鼠来评价化合物对特征在于下颌下腺白细胞浸润的自发性涎腺炎产生的作用。
在标准条件下圈养每组6-8只雌性小鼠，并且从第8周至14或20周龄每天一次(或者皮下或者口服)用0.1ml化合物(浓度是1.2，4，or12mg/kg/天)或安慰剂(只有赋形剂)处理或者不处理。从第12周开始对小鼠每周测定尿糖的存在(Diabur-test 5000，BoehringerMannheim)。
第8(处理前组)或者第14或20周，分别处理6或12周之后，麻醉下杀死动物；取出器官，剔除脂肪并称重。将下颌下腺固定在升汞-甲醛溶液中18-24小时并且转移到70％乙醇中。将组织切片包埋在石蜡中并且根据标准方法进行HE染色。由两名独立的观察者根据标准方法通过显微镜观察对组织切片就浸润评分。在该项试验中能够证明本发明化合物的活性。
实施例18
胶原性关节炎
从Bomholtgard，Denmark购买雌性DBA-lJ/BOM小鼠。所有的动物均在标准条件下圈养并且使之适应环境至少7天。
10-12周龄时，用100微克在等体积的弗氏完全佐剂(CFA，含有4mg/mL MT H37Ra，Difco实验室，底特律，USA)中乳化的纯II型牛胶原[CII](2mg/mL于0.05乙酸中)的乳液对所有的动物在尾根部真皮内接种免疫。接种免疫之后第21天，腹膜内加强注射施用溶解于盐水中的100微克CII。从第一天(免疫前的这一天)开始直到第44天尸体剖检，每天一次进行处理。
或者用试验化合物(每天施用1.5mg/kg/天直到第22天，从这一天开始降低至一周3次)或者用环孢菌素A(开始100mg/kg/天，从第4天，20mg/kg)或者地塞米松(2mg/kg/天)或者赋形剂(5％Mulgofen(EL719，GAF)盐水溶液)处理9-10只动物组成的组。包括没有处理的对照组。
每周对小鼠称重，并且从第19天开始，每2-3天，直到第44天尸体剖检，由一名不知处理方案的观察者对临床关节炎活动度(目测外周关节中关节炎的出现)评分(根据标准方法)。
每只爪以0-2的分数将关节炎临床分级，并且每只小鼠表示为累积关节炎分数，最大为8。在实验结束时，分出膝和踝关节，并且用于X-射线分析，作为骨破坏的标记物，接着立即在4％甲醛中固定用于组织学检查。
用立体显微镜仔细检查X-射线光片，并且根据标准方法以0-5的分数对关节的骨破坏评分，其范围是没有损伤到完全破坏。
在该项试验中能够证明本发明的化合物的活性。

Claims (7)

1.具有通式1的3-亚甲基甾族化合物衍生物或者其前体药物，
                         式1
其中
R1是H或者与R3一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10或4-5双键则R1不存在；
R2是(C1-C5)烷基或CF3；
R3是βH，βCH3或者与R1一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10双键则R3不存在；
R4是H，低级烷基；
Y是[H，H][OH，H]，＝O，[OH，低级烷基]，[OH，(C2-C5)链烯基]，[OH，(C2-C5)链炔基]或者(C1-C6)亚烷基，其中所述烷基，链烯基，链炔基和亚烷基任选地被卤化；或者＝NOR5，其中R5是H，低级烷基；
虚线代表任意的双键；
前提是3-亚甲基甾族化合物衍生物不是下面所列的化合物中的任一种：(7α，17β)-7α-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19，21-二去甲孕甾-4-烯-17-醇，(7α)-17-酮基-7-甲基-3-亚甲基-4-雌甾烯，(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-4-烯-20-炔-17-醇，17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丙烯-2-基-4-雌甾烯，和17β-羟基-7α-甲基-3-亚甲基-17α-丁烯-2-基-4-雌甾烯。
2.根据权利要求1的3-亚甲基甾族化合物衍生物，其特征在于所述3-亚甲基甾族化合物衍生物具有5-10双键并且R1和R3不存在。
3. 3-亚甲基甾族化合物衍生物(7α，17α)-7-甲基-3-亚甲基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-17-醇。
4.根据权利要求1-3任一项的3-亚甲基甾族化合物衍生物作为药物的用途。
5.含有根据权利要求1-3的3-亚甲基甾族化合物衍生物或者其药学可接受盐或者其溶剂合物及药学可接受助剂的药物组合物。
6.具有通式1的3-亚甲基甾族化合物衍生物或者其前体药物
Figure A0081635600031
                         式1
其中
R1是H或者与R3一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10或4-5双键则R1不存在；
R2是(C1-C5)烷基或CF3；
R3是βH，βCH3或者与R1一起形成β-环氧化物或者如果存在5-10双键则R3不存在；
R4是H，低级烷基；
Y是[H，H][OH，H]，＝O，[OH，低级烷基]，[OH，(C2-C5)链烯基]，[OH，(C2-C5)链炔基]或者(C1-C6)亚烷基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和亚烷基任选地被卤化；或者＝NOR5，其中R5是H，低级烷基；
虚线代表任意的双键；用于制备用于治疗和/或预防关节炎疾病和/或自身免疫疾病的药物的用途。
7.通过对需要所述治疗或预防的患者施用权利要求中6定义的3-亚甲基甾族化合物衍生物而治疗和/或预防关节炎疾病和/或自身免疫疾病的方法。
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