NO323136B1 - 3-metylen steroid derivater, anvendelse derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents
3-metylen steroid derivater, anvendelse derav og farmasoytisk preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323136B1 NO323136B1 NO20022521A NO20022521A NO323136B1 NO 323136 B1 NO323136 B1 NO 323136B1 NO 20022521 A NO20022521 A NO 20022521A NO 20022521 A NO20022521 A NO 20022521A NO 323136 B1 NO323136 B1 NO 323136B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- methyl
- alkyl
- norpregn
- double bond
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006730 (C2-C5) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- XWLYEPHGYCPQSB-BOZWTDCMSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7,13-dimethyl-3-methylidene-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=C)CC[C@@H]3[C@H]21 XWLYEPHGYCPQSB-BOZWTDCMSA-N 0.000 claims description 3
- QILMJBGIESBLIA-LNCSSOGTSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7,13-dimethyl-3,17-dimethylidene-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=C)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=C)C1 QILMJBGIESBLIA-LNCSSOGTSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- HMYMYXAHLZQCOY-HIHRSEIJSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7,13-dimethyl-3-methylidene-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=C)C1 HMYMYXAHLZQCOY-HIHRSEIJSA-N 0.000 claims 1
- MRCQSGZMQQRBJW-HIHRSEIJSA-N C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=NO)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=C)C1 Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=NO)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=C)C1 MRCQSGZMQQRBJW-HIHRSEIJSA-N 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKALVZFWSBYRNC-HIHRSEIJSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3,3-dimethoxy-7,13-dimethyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CCC(C3)(OC)OC)=C3C[C@@H](C)[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C RKALVZFWSBYRNC-HIHRSEIJSA-N 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- -1 methenyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001913 submandibular gland Anatomy 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DTSNMIZAIRZXJU-UJXPUUNTSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7,13-dimethyl-17-methylidene-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=C)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 DTSNMIZAIRZXJU-UJXPUUNTSA-N 0.000 description 1
- BKGYZDHDPNBJIP-PFGOOLOPSA-N (7r,8r,9s,13s,14s,16r)-3,3-dimethoxy-7,13,16-trimethyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@@H]2C(CCC(C3)(OC)OC)=C3C[C@@H](C)[C@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)C(=O)[C@]21C BKGYZDHDPNBJIP-PFGOOLOPSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCVCIOPIWHKEO-WLZSEIJESA-N C([C@@H](C)[C@H]1[C@@H]2CCC([C@]2(CC[C@@H]11)C)=NOC)C2=C1CCC(=C)C2 Chemical compound C([C@@H](C)[C@H]1[C@@H]2CCC([C@]2(CC[C@@H]11)C)=NOC)C2=C1CCC(=C)C2 VYCVCIOPIWHKEO-WLZSEIJESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040628 Sialoadenitis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Det er beskrevet et 3-metylen steroidderivat som har den generelle formel 1. hvor Rer H eller sammen med Rdanner et P-epoksyd eller Rer fraværende hvis det er en 5-10 eller 4-5 dobbeltbinding; Rer (C-C)alkyl eller CF; Rer PH, PCHeller sammen med Rdanner et P-epoksyd eller Rer fraværende hvis det er en 5-10 dobbeltbinding; Rer H, lavere alkyl; Y er [H, H],. [OH, H], =0, [OH, lavere alkyl], [OH, (C-C)alkenyl], [OH, (C-C)alkynyl] eller (d-C)alkyliden, hvorved nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl og alkyliden eventuelt er halogenert; =NOR, hvorved Rer H, lavere alkyl; den stiplede linjen representerer en eventuell dobbeltbinding eller prodrug derav for behandling av artrittiske sykdommer og/eller autoimmune sykdomer.
Description
Oppfinnelsen angår nye 3-metylen steroidderivater med terapeutiske effekter, anvendelse derav og farmasøytiske preparater omfattende et 3-alkyliden steroid.
Steroider med metylen substituenter ved 3-stillingen av steroid skjelettet og 1-2 eller 4-5 dobbeltbindinger er kjente og krevd å være anvendelige for terapeutisk anvendelse (BE 696,235 og BE 654,772, henholdsvis). Antatt medisinsk indikasjon er på grunn av anabolske, østrogene og progestogene virkninger. Ingen av disse forbindelser har levd opp til forventningene for slik anvendelse og det var ingen forventninger angående anvendbarhet som medisiner i andre områder, selv om mange sykdommer fortsatt forblir utilfredsstillende behandlet med for tiden tilgjengelige medikamenter. Sykdommer i immunsystemet, så som revmatoid artritt og autoimmune sykdommer har behov for bedre medikamenter. Corticosteroidale midler er av en viss nytte for anvendelse for behandling av disse sykdommer, men forbedringer, både med hensyn til effektivitet og antall eller alvorlighetsgrad av bivirkninger, er nødvendig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 3-metylen steroidderivat, kjennetegnet ved
at det har den generelle
hvor
RI er H eller sammen med R3 danner et fJ-epoksyd eller RI er fraværende hvis det er en 5-10 eller 4-5 dobbeltbinding;
R2 er (Cl-C5)alkyl eller CF3;
R3 er JSH, pCH3 eller sammen med RI danner et p-epoksyd eller R3 er fraværende hvis det er en 5-10 dobbeltbinding;
R4erH,(Cl-C6)alkyl;
Y er [H, H] [OH, H], =0, [OH, (Cl-C6)alkyl], [OH, (C2-C5)alkenyl], [OH, (C2-C5)-alkynyl] eller (Cl-C6)alkyliden, hvorved nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl og alkyliden eventuelt er halogenen; eller =NOR5, hvorved R5 er H, (Cl-C6)alkyl;
stiplede linjer representerer en eventuell dobbeltbinding;
eller estere eller etere ved 17-OH;
med det forbehold at 3-metylen steroidderivatet ikke er noen fra listen (7a,17jJ)-7a-metyl-3-metylen-4-estren- 17-ol, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen- 19-norpregn-4-en-17-ol, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19,21-dinorpregn-4-en-17-ol, (7a)-17-keto-7-metyl-3-metylen-4-estren, (7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-20-yn-17-ol, 17p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-{2-propenyl)-4-estren og 173-hydroksy-7a-metyl-3-metylen- 17a-(2-metyl-2-propenyl)-4-estren.
I denne beskrivelsen har betegnelsene de følgende betydninger:
En lavere alkyl er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, som heksyl, isobutyl, tertiær butyl, propyl, isopropyl, etyl og metyl. Mest foretrukket er alkylgrupper som har 1-3 karbonatomer.
(Ci-C5)alkyl er en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har 1-5 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl etc; Foretrukket er alkylgrupper som har 1-3 karbonatomer.
(C2-C5)alkenyl er en forgrenet eller uforgrenet alkenylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer, så som etenyl, 2-butenyl, etc. Foretrukket er alkenylgrupper som har 2-3 karbonatomer.
(C2-C5)alkynyl er en forgrenet eller uforgrenet alkynylgruppe som har 2-5 karbonatomer, så som etynyl og propynyl etc. Foretrukket er alkynylgrupper som har 2-3 karbonatomer.
(C|-C5)alkyliden er en forgrenet eller uforgrenet alkylidengruppe som har 1-5 karbonatomer, så som methenyl, butyliden etc. Foretrukket er alkylidengrupper som har 2-3 karbonatomer.
Halogen er fluor, klor, brom og jod.
Prodrug er forbindelser som er utformet for å danne en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i kroppen til en mottager for behandling. Generelt kan slikt prodrug være estere eller etere av 17-hydroksylfunksjon.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er en forbindelse som beskrevet ovenfor som har en 5-10 dobbeltbinding. Mest foretrukket er forbindelsen (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-5( 10)-en-20-yn- 17-ol.
Utelukket fra oppfinnelsen er forbindelsene (7a,17P)-7a-metyl-3-metylen-4-estren-17-ol, (7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-17-ol, (7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19,21 -dinorpregn-4-en-17-ol, (7a)-17-keto-7-metyl-3-metylen-4-estren, (7 a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-20-yn-17-ol, 17 p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-propen-2-yl-4-estren og 17|3-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-buten-2-yl-4-estren. Disclaimeren angår beskrivelsen i BE 696,235.
Epoksydforbindelser (R] og R3 danner sammen P-0-) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved oksydasjon av en forbindelse som har formelen 2 hvor symbolene har betydningen som definert ovenfor, med meta-klorperoksy-benzosyre. 3-metylengruppe i en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved å utføre en Wittig reaksjon ved anvendelse av metyltrifenylfosfoniumbromid og kalium t-butoksyd med tilsvarende 3-keto forløper steroider, som er karakterisert ved formel 3, hvor Y<2> er som Y, som definert ovenfor, bortsett fra at det ikke er =0 og andre symboler har betydningen som definert før.
17-alkyliden forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en
Wittig omsetning av et 3-ketalderivat av 17-ketoderivat i henhold til formel 4, hvor symbolene har betydningen som definert før, med et alkyltrifenylfosfonium-bromid fulgt av hydrolysen av 3-ketal funksjonen. Forbindelsene som har Y= H, H ved 17-stilling (formel 2) kan fremstilles ved Wolff-Kishner reduksjon av 17-ketogruppe med 3-ketaI forbindelse med formel 4, hvor symbolene har betydningen som definert før. 17-oksimderivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved kondensering av 17-ketofunksjon (formel 4) med hydroksylaminderivater. 16-alkylforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved alkylering av 16-stilling av 17-keto forbindelsen (Y=0, formel 4).
Ovenfor angitte reagenser for transformasjon av utgangsforbindelsene og deres omsetningsmåter med forbindelser er kjent på området, men ikke enda anvendt for gruppen av forbindelser som skal fremstilles for å oppnå forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Utgangsmaterialer kan oppnås ved metoder beskrevet i litteraturen. En spesifikt relevant referanse er Van Vliet et al. Recl.Trav.Chim.Pays-Bas; EN; 105; 4; 1986; 111-115, idet teksten blir innført i denne beskrivelsen som referanse. Spesielt er det beskrevet deri atl7-alkyl-3-keto-derivater i henhold til formel 3, hvor Y<2> er [OH, lavere alkyl] og andre symboler har betydningen som definert før, kan oppnås ved katalytisk hydrogenering, for eksempel med Pt02/H2, av en forbindelse i henhold til formel 3, hvor Y<2> er [OH, alkenyl] eller [OH, alkynyl] og andre symboler har betydningen som definert før.
Derivater i henhold til formel 5 kan oppnås ved rensning fra en blanding av forbindelser dannet etter Birch reduksjon av 4-en-3-on derivat i henhold til formel 6, hvorved både i formel 5 og i formel 6 har symbolene betydningene som definert før. Et 4-en-3-on derivat i henhold til formel 6, hvor R<3> er H og andre symboler har betydningene som definert før, kan oppnås fra en forbindelse i henhold til formel 7 ved dobbeltbinding isomerisering (i henhold til metoder beskrevet i van Vliet et. al. 1986).
Et 4-en-3-on derivat i henhold til formel 6, hvor R<3> er metyl og andre symboler har betydningene som definert før, kan oppnås i henhold til metodene beskrevet i Grunwell et. al., Steroider Vol. 27, pages 759-771,1976, idet publikasjon er inntatt her ved referanse.
Ytterligere metoder for å oppnå forbindelser med formel 7 som utgangsmateriale kan fremstilles som beskrevet av van Vliet et al. 1986.
Anvendelse av forbindelser som definert ved formel 1 er for immunomodulering hos pattedyr. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan spesielt anvendes ved behandling av artrittiske sykdommer så som revmatoid artritt (RA) og autoimmune sykdommer (AIDs) så som Sj5gren's syndrom og systemisk lupus erythematosus (SLE). Den kan også anvendes profylaktisk for slike sykdommer. Videre, kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for fremstilling av medisiner omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som en aktiv bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av et 3-metylen steroidderivat som har den generelle formel 1
hvor
RI er H eller sammen med R3 danner et p-epoksyd eller RI er fraværende hvis det er en 5-10 eller 4-5 dobbeltbinding;
R2 er (Cl-C5)alkyl eller CF3;
R3 er JiH, pCH3 eller sammen med RI danner et |3-epoksyd eller R3 er fraværende hvis det er en 5-10 dobbeltbinding;
R4erH,(Cl-C6)alkyl;
Y er [H, H] [OH, H], =0, [OH, (Cl-C6)alkyl], [OH, (C2-C5)alkenylj, [OH, (C2-C5)-alkynyl] eller (Cl-C6)alkyliden, hvorved nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl og alkyliden eventuelt er halogenert; eller =NOR5, hvorved R5 er H, (Cl-C6)alkyl; stiplede linjer representerer en eventuell dobbeltbinding;
eller estere eller etere ved 17-OH;
for fremstilling av en medisin for behandling og/eller forebygging av artrittiske sykdommer og/eller autoimmune sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter et 3-metylen steroidderivat ifølge kravene 1-4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel.
De farmasøytiske akseptable tilsetningsmidler er som beskrevet i standard referansen Gennaro et al., Remmington ' s Pharmaceutical sciences, (18th ed., Mack publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Farmasøytiske preparater og fremstilling av dem.). En blanding av én eller flere av steroidforbindelsene ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler kan komprimeres til fast stoff doseenheter, så som piller, tabletter eller bli bearbeidet til kapsler eller suppositorier. Ved hjelp av farmasøytisk egnet væsker kan forbindelsene også påføres som et injeksjonspreparat i form av en løsning, suspensjon, emulsjon eller som en spray, f.eks. nasal spray, for fremstilling av doseenheter, f.eks. tabletter, anvendelse av konvensjonelle additiver så som fyllmidler, fargemidler, polymere bindemidler og lignende kommer i betraktning. Generelt kan hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt additiv som ikke griper inn i funksjonen til de aktive forbindelser anvendes. Steroidforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være omfattet i et implantat, et plaster, en gel og hvilket som helst annet preparat for forsinket frigjøring.
Egnede bærere som preparatene kan administreres med omfatter laktose, stivelse, cellulosederivater og lignende eller blandinger derav anvendt i egnede mengder.
I et annet aspekt, angår oppfinnelsen følgelig anvendelse av steroidforbindelsen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for modulering av immunsystemet av et pattedyr. Mer spesifikt, angår oppfinnelsen anvendelse av steroidforbindelsen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av artrittisk sykdommer så som revmatoid artritt (RA) og autoimmune sykdommer (AIDs) så som Sj6gren's syndrom og systemisk lupus erythematosus (SLE). Slike medikamenter kan også fremstilles for profylaktisk anvendelse for slike sykdommer. Medikamentet blir fortrinnsvis gjort egnet, spesielt for behandling av mennesker ved å være tilpasset reguleringer av helse myndigheter i diverse land. Anvendelse av 3-metylensteroidderivater (7a,17P)-7a-metyl-3-metylen-4-estren-17-ol, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-17-ol, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19,21 -dinorpregn-4-en- 17-ol, (7a)-17-keto-7-metyl-3-metylen-4-estren, (7a, 17a)-7-mety 1-3-metylen-19-norpregn-4-en-20-yn-17-ol, 17p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-propen-2-yl-4-estren og 17p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-buten-2-yl-4-estren hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse.
Det er videre mulig å behandle artrittiske sykdommer så som revmatoid artritt (RA) og autoimmune sykdommer (AIDs) så som Sj6gren's syndrom og systemisk lupus erythematosus (SLE), og kan omfatte administreringen til en pasient en forbindelse som beskrevet tidligere (i en egnet farmasøytisk dose-form).
Dosemengden av foreliggende steroider vil være i området fra 0,001 til 100 mg pr. administrering av et individ med behov for behandling. Følgelig kan doseenheter for praktisk anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde en mengde av aktiv bestanddel i området fra 0,001 til 100 mg.
Immunomodulerende egenskaper til en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan demonstreres og anvendes i de følgende prosedyrer.
I forsinket type hypersensitivitet (DTH) prosedyre, kan effekten av en forbindelse på utviklingen av en immunreaksjon observeres hos mus (detaljer i eksempel 16). Kort, forbindelsen blir administrert daglig og dyrene blir deretter immunisert med et antigen i tilsetningsmiddelet. Etter 7 dager blir dyrene utfordret lokalt ved å injisere antigenet lokalt (for det meste i foten) og deretter måling av utvikling av lokal svelling som respons på avsetning av antigenet. Graden av denne svellingen er beslektet med utviklingen av en immunrespons mot utløsende antigen. Den hemmende virkning av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse på utviklingen av denne svellingen kan bestemmes, ved å sammenligne behandlings-gruppen med en placebo behandlet gruppe. Som en referanse behandling, kan administrering av glucocorticoider anvendes.
Effekten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse ble også testet i artrittiske mus.
I denne prosedyren blir mus immunisert med kollagen type II, for det meste fra bovint brusk, i et tilsetningsmiddel. Etter tre uker blir en booster med samme antigen gitt. Omtrent 7-10 dager etter boosteren kan reaksjonsødem av leddene (spesielt i bak og forben) observeres. Dette svellingen øker raskt, hvilket fører til rødhet, inflammasjon og hemming av normal funksjon. Ved røntgenanalyse kan ødeleggelse av normal ledd arkitektur observeres. Ved histologisk undersøkelse av disse leddene, kan alvorlig inflammasjon hvilket fører til ødeleggelse av normal brusk arkitektur observeres. Graden av observerbare endringer kan være graderte; videre, kan graden av histologiske endringer også være graderte.
Videre, kan effekten av en forbindelse på foreliggende oppfinnelse observeres i ikke-fete diabetiske (NOD)-mus.
I denne prosedyren, utvikler mus spontant og gradvis auto-immune sykdommer med symptomer som ligner de ved human insulin avhengig diabetes mellitus (IDDM) og Sjogren's syndrom.
Sj6gren<*>s syndrom er karakterisert ved utviklingen av infiltrater i spytt og lachrymalkjertel. I NOD mus er spesielt spyttkjertelen karakterisert ved gradvis utvikling av infiltrater. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer doseavhengig utviklingen av disse infiltrater i submandibulære kjertler.
IDDM er karakterisert ved utviklingen av infiltrater i bukspyttkjertelen, hvilket fører til destruksjon av Langerhanske øyer som produserer insulin. Etter gradvis destruksjon av alle disse øyene, er ingen insulin produksjon til stede mer, hvilket resulterer i utviklingen av IDDM.
I de følgende eksempler skal oppfinnelsen illustreres.
Eksempel 1
Fremstillin<g> av f7a. 17aV7- metvl- 3- metvlen- l9- norpregn- 5nOVen- 20- vn- 17- ol Metyltrifenylfosfoniumbromid (26,4 g, 73,9 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (7,9 g, 70,4 mmol) i 130 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. En løsning ay20 g, 64 mmol tibolon i 200 ml tørr THF ble tilsatt raskt (ca. 30 sekunder) til suspensjonen, hvilket resulterer i en svak eksoterm reaksjon (fra 20°C til 33°C). Gul reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, hellet på isvann (700 ml) og ekstrahert med etylacetat (700 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (300 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 41,8 g av en gul olje. Kolonnekromatografi ved anvendelse av toluen/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga 19,5 g av en fargeløs olje inneholdende omtrent 90%
(7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-17-ol og 10% isomerisk A<4> derivat.Omkrystallisering (3 ganger) ved anvendelse av heptan/petroleter som løsningsmiddel ga tittelforbindelsen (6,44 g, utbytte 32%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p.91,6°C.
Eksempel 2
Fremstillin<g> av f7a. l7pV7- metvl- 3- metvlenestr- 5( 10Ven- 17- ol Metyltrifenylfosfoniumbromid (4,21 g, 11,8 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (1,26 g, 11,2 mmol) i 20 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. En løsning av (7a,17p)-7-metyl-3-keto-estr-5(10)-en-17-ol (3,4 g, 11,8 mmol) i 25 ml tørr THF ble satt raskt til suspensjonen. Gul reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, hellet på is-vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (l^SCU) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 5,3 g av tittelforbindelsen som en gul olje. Kolonnekromatografi ved anvendelse av toluen/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga 2,3 g av en fargeløs olje. Krystallisering ved anvendelse av heptan/petroleter ga (7a,17|3)-7-metyl-3-metylenestr-5(10)-en-17-ol (1,47 g, 44%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p.
111,8°C
Eksempel 3
Fremstillin<g> av f5p. 7a. 17ctV5. 10- epoksv- 7- metvl- 3- metvlen- 19- norpregn- 20- vn- 17-ol
Forbindelsen (7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-5(10)-en-20-yn-17-ol (390 mg, 1,26 mmol) oppnådd i henhold til eksempel 1 ble omrørt i 15 ml tørrdiklor-metan under en nitrogen-atmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0 °C og metaklor-peroksybenzosyre (1,26 mmol, 310 mg 70% mcpba) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, vasket med en mettet natrium tiosulfatløsning, mettet natriumbikarbonat-løsning og en mettet natriumklorid-løsning, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 450 mg rå (5p\7a,17oc)-5,10-epoksy-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-yn-17-ol. Kolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/ etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga renset tittelforbindelse (150 mg, 37%) somskum.
Eksempel 4
Fremstillin<g> av f5B. 7a. 17pV5. 10- epoksv- 7- metvl- 3- metvIenestran- 17- ol Forbindelsen (7a,17p)-7-metyl-3-metylenestr-5(10)-en-17-ol (350 mg, 1,22 mmol), oppnådd i henhold til eksempel 2, ble omrørt i 15 ml tørr diklor metan under en nitrogen-atmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0°C deretter ble meta-klorperoksy-benzosyre (1,22 mmol, 301 mg 70% mcpba) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 75 minutter ved 0°C, vasket med en mettet natrium tiosulfatløsning, mettet natriumbikarbonatløsning og en mettet natriumkloirdløsning, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 370 mg rå (5j},7a,17p>5,10-epoksy-7-metyl-3-metylenestran-17-ol. Kolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel gir ytterligere renset tittelforbindelse (230 mg, 63%). Krystallisering ved anvendelse av heptan/etylacetat 95/5 (volum/ volum%) ga renset tittelforbindelse (120 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff,
Sm.p. 125 °C.
Eksempel 5
Fremstilling av ( 5cl7ol17aV7- metvl- 3- metvlen- 19- norpregn- 20- en- l7- ol Metyltrifenylfosfoniumbromid (688 mg, 1,93 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (196 mg, 1,75 mmol) i 2 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. En løsning av (5a,7a,17a)-7-metyl-3-keto-19-norpregn-20-en-17-ol (220 mg, 0,7 mmol) i 3 ml tørr THF ble satt raskt til suspensjonen. Gul reaksjonsblanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur, hellet på is-vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 500 mg en olje. Kolonnekromatografi ved anvendelse av toluen/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga 200 mg rå (5a,7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-en-17-ol. Krystallisering fra heptan ga renset tittelforbindelse (120 mg, 55%) som et hvitt, fast stoff, Sm.p. 105 °C.
Eksempel 6
Fremstilling av ( 5a. 7a. l7a')- 7- metvl- 3- metvlen- 19- norpregn- 20- vn- 17- ol Metyltrifenylfosfoniumbromid (1,85 g, 5,18 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (527 mg, 4,7 mmol) i 4 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. En løsning av (5a,7a,17a)-7-metyl-3-keto-19-norpregn-20-yn-17-ol (590 mg, 1,88 mmol) i 8 ml tørr THF ble satt raskt til suspensjonen. Gul reaksjonsblanding ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur, hellet på is-vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 1,8 g en olje. Kolonnekromatografi ved anvendelse av toluen/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga 590 mg rå (5cc,7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-yn-17-ol. Krystallisering fra heptan ga renset tittelforbindelse (290 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff,
Sm.p. 97 °C.
Eksempel 7
Fremstilling av ( 5ft. 7a. l7a>7- metyl- 3- metvlen- 19- norpregnan- 17- ol Metyltrifenylfosfoniumbromid (5,4 g, 15,1 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (1,62 g, 14,4 mmol) i 27 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. En løsning av (5p\7a,17a)-7-metyl-3-keto-19-norpregnan-17-ol (4,56 g, 14,4 mmol) i 50 ml tørr THF ble satt raskt til suspensjonen. Gul reaksjonsblanding ble omrørt i
30 minutter ved romtemperatur, hellet på is-vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir 8,2 g en olje. Kolonnekromatografi ved anvendelse av toluen/
etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga (5p\7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregnan-17-ol (3,65 g, 81%Jsom stivnet ved henstand,
Sm.p. 104°C.
Eksempel 8
Fremstilling av ( 7aV7- metvl- 3. 17- dimetvlenester- 5n0ten.
Metyltrifenylfosfoniumbromid (2,2 g, 6 mmol) ble satt til en omrørt løsning av kalium t-butoksyd (680 mg, 6 mmol) i 25 ml tørr THF under en nitrogen-atmosfære. Den gule suspensjonen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. En løsning av (7a)-7-metyl-3-keto-17-metylenestr-5(10)en (850 mg, 3 mmol) i 25 ml tørr THF ble tilsatt raskt (ca. 30 sekunder) til suspensjonen, hvilket resulterer i en svak eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, hellet på is-vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir (7 a)-7-metyl-3,17-dimetylenestr-5(10)en (680 mg, 80 %) som en fargeløs olje. [a]D +115°(c0,185ietanol).
Eksempel 9
Fremstillin<g> av f7a. 16a. 17BV7. 16- dimetvl- 3- metvlen- 17- f 1 - oropvnvnestr- 5f 1 OVen-17- ol
En løsning av (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on (1,5 g, 4,5 mmol) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU, 1,2 ml, 9,9 mmol) i 30 ml dist. THF ble tilsatt i ca. 8 minutter til en omrørt løsning av litium bis(trimetyl-silyl)amid (LiHMDS, 4,96 ml, IM i THF) i 15 ml destillert THF ved - 40°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved - 40°C. En løsning av jodmetan (730pX, 11,7 mmol) i 1 ml dest. THF ble tilsatt og omrørt i 1 time og temperaturen fikk oppvarmes opptil 0°C. Vann og mettet ammoniumklorid-løsning ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 95/5 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga (7a,16a)-3,3-dimetoksy-7,16-dimetylestr-5(10)-en-17-on (990 mg, utbytte 65%). Propyn (ca. 4 g, 100 mmol) ble boblet gjennom en løsning av n-BuLi (9 ml, 1,6M i heksan) i 19 ml tørr THF ved - 70°C, hvilket gir en eksoterm reaksjon (fra - 70°C til - 30°C). En løsning av (7oU6p)-3,3-dimetoksy-7,16-dimetylestr-5(10)-en-17-on (990 mg, 2,86 mmol) i 10 ml tørr THF ble tilsatt i ca. 5 minutter til den hvite suspensjon under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter og temperaturen fikk oppvarmes langsomt til romtemperatur. Vann og mettet ammoniumkloridløsning ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir (7a, 16a, 17p)-3,3-dimetoksy-7,16-dimetyl-17-( 1 -propynyl)estr-5( 10)-en-17-ol. En løsning av oksalsyre (72 mg, 0,57 mmol) i 6 ml vann ble satt til løsningen av (7a, 16a, 17p)-3,3-dimetoksy-7,16-dimetyl-17-( 1 -propynyl)estr-5( 10)-en- 17-ol (2,86 mmol) i 25 ml etanol og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. En løsning av mettet natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 9/1 (volum/volum %) som elueringsmiddel ga 7a, (16a-17p)-7,16-dimetyl-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estr-5(10)-en-3-on (940 mg, utbytte 97%). Metyltrifenylphosponiumbromid (1,7 g, 4,7 mmol) ble satt til en suspensjon av kalium fert-butoksyd (470 mg, 4,2 mmol) i 31 ml tørr toluen under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter ved tilbakeløps-temperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4°C og En løsning av (7a,16a-17p)-7,16-dimetyl-17-hydroksy-17-(l-propynyl)estr-5(10)-en-3-on (940 mg, 2,76 mmol) i 39 ml tørr toluen ble tilsatt i ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 4°C og fortynnet natriumklorid ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet. Kolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 95/5 (volum/
volum %) som elueringsmiddel ga (7a,16a,17p)-7,16-dimetyl-3-metylen-17-(l-
propynyl)estr-5(10)-en-17-ol (630 mg, utbytte 67%) som olje. Produktet ble frysetørket fra dioksan. [a]D + 83° (c 0,15 i etanol).
Eksempel 10
Syntese av ( 7a. 16a. 17BV16- etvl- 7- metvl- 3- metvlen- 17-( 1 - propvnvltestr- 5( 1OVen-17- Ql
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet ovenfor ved å
starte fra (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on og etyljodid, [a]D +54 <0 >(c 0,13 i etanol).
Eksempel 11
Syntese av ( 7a. 17BV7- metvl- 3- metvlen- 17-( 1 - propvnvltestr- 5( lOVen- 17- ol
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til metodene beskrevet ovenfor ved å starte fra (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on.
[a]D+80° (c 0,14 i etanol).
Eksempel 12
Syntese av ( 7a. 16p. 17B)- 16- etvl- 7- metvl- 3- metvlen- 19- norpregn- 5( 10Ven- 20- vn-17- ol
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til syntesen beskrevet ovenfor ved å
starte fra (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on,
[a]D+94°(c 0,10 i etanol).
Eksempel 13
Fremstilling av ( 7aV3- metvlen- 7- metylestr- 5( 10Ven
Kaliumhydroksyd (1,5 g, 27 mmol) og hydrazinmonohydrat (3 ml, 62 mmol) ble satt til en suspensjon av (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on (1 g, 3 mmol) i 17 ml dietylenglykol ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 1 time ved 130 °C fulgt av 1 time og 15 minutter ved 230 °C. En Dean-Stark felle ble anvendt for å fjerne vannet og overskudd av hydrazin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir råproduktet (7oc)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en,som ble omdannet til (7a,16oc,17p)-7,16-dimetyl-3-metylen-17-(l-propynyl)estr-5(10)-en-17-ol i henhold til metodene beskrevet ovenfor,
Sm.p. 57°C.
Eksempel 14
Syntese av ( 7ofl- 3- metylen- 7- metylestr- 5( 10Ven- 17- on O- metvloksim (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on (100 mg, 0,3 mmol) ble satt til en løsning av metoksylamin.HCl (100 mg, 1,2 mmol) og natriumacetat (123 mg, 1,5 mmol) i 6 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Vann og en løsning av mettet natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet til tørrhet, hvilket gir rå (7a)-3,3-dimetoksy-7-metyIestr-5(10)-en-17-on O-metyloksim, som ble omdannet til (7a)-3-metylen-7-metylestr-5(10)-en-17-on O-metyloksim i henhold til metodene beskrevet ovenfor, [<g>c]d +149° (c 0,11 i etanol).
Eksempel 15
Syntese av ( 7a>3- metylen - 7- metvlestr- 5( lOVen- 17- onoksim
Dette oksim ble fremstilt fra (7a)-3,3-dimetoksy-7-metylestr-5(10)-en-17-on og hydroksylamin.HCl i henhold til metodene beskrevet ovenfor, Sm.p. 149 °C
Eksempel 16
Forsinket tvpe h<y>persensitivitet fDTH) reaksjon
Grupper av åtte hunn Balb/c (Harlan, Zeist, Nederland) mus ble anvendt, omtrent 8 uker gamle ved starten av forsøket. Disse mus ble huset i Makrolonbur, under standard betingelser og aklimatisert i 3-5 dager før starten av forsøket. Gruppene mottok enten forbindelse eller placebo.
De ble veiet på dag 1 og på siste behandlingsdag. Dyr ble behandlet én gang daglig ved subkutan (sc) injeksjon bak på halsen eller ved oral gavage fra dag 1 til dag 11 med en testforbindelse i konsentrasjonsområde fra 1,2, 3,4, 6, til 12 mg/kg. Injeksjons volumet var 0,1 ml av en konstituent for injeksjon bestående av fysiologisk saltvann inneholdende 0,5% gelatin og 5% mannitol. En placebo behandlet gruppe (kun konstituent) og en gruppe behandlet med 4 mg/kg dexamethason som referanseforbindelse ble omfattet i hvert forsøk.
På dag 2, ble dyr immunisert med 0,1 ml av en stabil suspensjon av 3,75 Lf Tetanus Toksoid antigen (TT fra RIVM, Zeist, Nederland) i 1 mg/ml dimetyldioktadecylammoniumbromid (DDA) fra Fase Sep, på 2 steder på brystet intradermalt.
På dag 9 ble dyr utfordret på ventral side av høyre [R] pote med 0,05 ml av en løsning inneholdende 50 Lf TT og 1 mg Al(OH)3 pr. ml. Venstre [L] fotpote (kontroll) mottok kun vehiculum med Al(OH)3. Etter 24 og 48 timer, ble tykkelsen av venstre og høyre fotpote (parametere L og R, henholdsvis) målt med et calipers densitometer i mm og prosentdelen av antigen-spesifikk fotpote svelling ble beregnet i henhold til formelen: [(R - L)/L] x 100%.
Eksempel 17
Ikke- fete diabetiske ( NODVmus
NOD mus som ble anvendt, var enten avlet på stedet (avlingspair opprinnelig oppnådd fra Hattori, Boston, USA, i generasjon 58) eller oppnådd fra Bomholtgård (Denmark) i 6-7 uker alder.
Bare hunnmus ble anvendt for vurdering av effekter av forbindelser på spontan sialoadenitis utvikling, som karakterisert ved leukocytt infiltreringer i submandibulære kjertler.
Grupper av 6-8 hunnmus ble huset under standard betingelser og behandlet én gang daglig (enten sc. eller oralt) fra uke 8 til 14 eller 20 uker av alder med 0,1 ml forbindelse (konsentrasjon 1,2,4 eller 12 mg/kg/dag) eller placebo (kun konstituent) eller ble ikke behandlet. Fra uke 12 og utover ble de testet ukentlig for tilstede-værelsen av urin glukose (Diabur-test 5000, Boehringer Mannheim).
Ved uke 8 (forhåndsbehandlings-gruppe) eller ved uke 14 eller 20, etter henholdsvis 6 eller 12 uker av behandling, ble dyr avlivet under eter anestesi; organer ble fjernet, dissekert fri for fett og veiet. Submandibular kjertler ble fiksert i sublimat-formol i 18-24 timer og overført til alkohol 70%. Vevssnitt ble innleiret i paraffin og HE merket i henhold til standarder metoder. Scoring av vevssnitt for infiltrater ble utført mikroskopisk av to uavhengige observatører i henhold til standard metoder. Aktiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan demonstreres i denne testen.
Eksempel 18
Kollagen artritt
Hun DBA-1 J/BOM mus ble anskaffet fra Bomholtgård, Danmark. Alle dyr ble huset under standard betingelser og akklimatisert i minst 7 dager.
Ved alderen 10-12 uker ble alle dyr immunisert intradermalt nederst på halen med lOOng av en emulsjon av renset bovin kollagen type II [CU] (2 mg/ml i 0,05 eddiksyre) emulgert i like volum av fullstendig Freund's tilsetningsmiddel (CFA, inneholdende 4 mg/ml MT H37Ra, Difco Laboratories, Detroit, USA), ved 21 dager etter immunisering, en booster injeksjon ble administrert intraperitonealt medlOOng CII oppløst i saltvann. Behandlingen ble gitt én gang daglig begynnende ved dag 1 (dagen før immunisering) inntil autopsy ved dag 44.
Grupper bestående av 9 til 10 dyr ble behandlet enten med testforbindelse (1,5 mg/ kg/dag daglig inntil dag 22, og fra den dagen deretter redusert til 3 ganger pr uke) eller cyklosporin A (100 mg/kg/dag innledningsvis, fra dag 4,20 mg/kg) eller dexamethason (2 mg/kg/dag) eller konstituent (5% Mulgofen(EL 719, GAF) i saltvann). En ikke-behandlet kontroll gruppe ble omfattet.
Mus ble veiet hver uke og klinisk artritt aktivitet (visuelt utseende av artritt i perifere ledd) ble registrert (i henhold til standard metoder) av en observatør som ikke var klar over hvilken behandlingen som ble gitt, fra dag 19 og utover hver 2-3 dager, inntil autopsy ved dag 44.
Klinisk artritt ble gradert på en skala med 0-2 pr. pote og uttrykt som en kumulativ artritt scoring pr. mus med en maksimal scoring på 8. Ved slutten av forsøket ble kne og ankelledd isolert og anvendt for røntgenanalyse som en markør for bendestruksjon, fulgt av umiddelbar fiksering i 4% formaldehyd for histologi.
Røntgen fotografier ble forsiktig undersøkt ved anvendelse av et stereomikroskop og bendestruksjon av ledd ble scoret på en skala av 0-5 i henhold til standard-metoder/i området fra uskadet til fullstendig destruksjon. Aktivitet av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan demonstreres i denne testen.
Claims (7)
1. 3-metylen steroidderivat, karakterisert ved a t det har den generelle formel 1
hvor
RI er H eller sammen med R3 danner et p-epoksyd eller RI er fraværende hvis det er en 5-10 eller 4-5 dobbeltbinding;
R2 er (Cl-C5)alkyl eller CF3;
R3 er pH, pCH3 eller sammen med RI danner et p-epoksyd eller R3 er fraværende hvis det er en 5-10 dobbeltbinding; R4erH,(Cl-C6)alkyl;
Y er [H, H] [OH, H], =0, [OH, (Cl-C6)alkyl], [OH, (C2-C5)alkenyl], [OH, (C2-C5)-alkynyl] eller (Cl-C6)alkyliden, hvorved nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl og alkyliden eventuelt er halogenen; eller =NOR5, hvorved R5 er H,
(Cl-C6)alkyl;
stiplede linjer representerer en eventuell dobbeltbinding;
eller estere eller etere ved 17-OH;
med det forbehold at 3-metylen steroidderivatet ikke er noen fra listen (7 a, 17p)-7a-metyl-3-metylen-4-estren- 17-ol, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-17-ol, (7a,17a)-7-metyl-3-metylen-19,21-dinorpregn-4-en- 17-oL (7a)- 17-keto-7-metyl-3-metylen-4-estren, (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-4-en-20-yn-17-ol, 17p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-(2-propenyl)-4-estren og 17 p-hydroksy-7a-metyl-3-metylen-17a-(2-metyl-2-propenyl)-4-estren.
2. 3-metylen steroidderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-metylen steroidderivatet har en 5-10 dobbeltbinding og RI og R3 er fraværende.
3. 3-metylen steroidderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av: (7 a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-5( 10)-en-20-yn- 17-ol; (7 a, 17p)-7-metyl-3-metylenestr-5( 10)-en-17-ol;
(5p, 7a, 17a)-5,10-epoksy-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-yn-17-ol;
(5p, 7a, 17p)-5,10-epoksy-7-metyl-3-metylenestran-17-ol; (5a, 7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-en-17-ol;
(5a, 7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-20-yn-17-ol;
(5p, 7a, 17a)-7-metyl-3-metylen-19-norpregnan-17-ol; (7a)-7-metyl-3,17-dimetylenestr-5( 10)ene;
(7a, 16a, 17p)-7,16-dimetyl-3-metylen-17-( 1 -propyny!)estr-5( 10)-en-17-ol;
(7a, 16a, 17p)-16-etyl-7-metyl-3-metylen-17-( l-propynyl)estr-5(l 0)-en- 17-ol;
(7a, 17p)-7-metyl-3-metylen-l 7-(l -propynyl)estr-5(10)-en-17-ol;
(7a, 16p, 17p> 16-etyl-7-metyl-3-metylen-19-norpregn-5(10)-en-20-yn- 17-ol; (7a)-3-metylen-7-metylestr-5(10)-ene;
(7a)-3-metylen-7-metylestr-5(10)-en-17-on O-metyloksamin eller (7a)-3-metylen-7-metylestr-5( 10)-en-17-on oksim.
4. 3-metylen steroidderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er (7a, 17a)-7-metyl-3-metylen- 19-norpregn-5( 10)-en-20-yn- 17-ol.
5. 3-metylen steroidderivat i henhold til et hvilket som helst av kravenel-4, karakterisert ved at det er for anvendelse som et medikament
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et 3-metylen steroidderivat ifølge kravene 1-4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel.
7. Anvendelse av et 3-metylen steroidderivat som har den generelle formel 1
hvor
RI er H eller sammen med R3 danner et (3-epoksyd eller RI er fraværende hvis det er en 5-10 eller 4-5 dobbeltbinding;
R2 er (Cl-C5)alkyl eller CF3;
R3 er pH, pCH3 eller sammen med RI danner et p-epoksyd eller R3 er fraværende hvis det er en 5-10 dobbeltbinding;
R4erH,(Cl-C6)alkyl;
Y er [H, H] [OH, H], =0, [OH, (Cl-C6)alkyl], [OH, (C2-C5)alkenyl], [OH, (C2-C5)-alkynyl] eller (Cl-C6)alkyliden, hvorved nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl og alkyliden eventuelt er halogenen; eller =NOR5, hvorved R5 er H, (Cl-C6)alkyl;
stiplede linjer representerer en eventuell dobbeltbinding;
eller estere eller etere ved 17-OH;
for fremstilling av en medisin for behandling og/eller forebygging av artrittiske sykdommer og/eller autoimmune sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204000 | 1999-11-29 | ||
| PCT/EP2000/011787 WO2001040253A2 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-23 | 3-methylene steroid derivative for the treatment of autoimmune diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022521L NO20022521L (no) | 2002-05-28 |
| NO20022521D0 NO20022521D0 (no) | 2002-05-28 |
| NO323136B1 true NO323136B1 (no) | 2007-01-08 |
Family
ID=8240918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022521A NO323136B1 (no) | 1999-11-29 | 2002-05-28 | 3-metylen steroid derivater, anvendelse derav og farmasoytisk preparat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6579864B1 (no) |
| EP (1) | EP1240179B1 (no) |
| JP (1) | JP2003517472A (no) |
| KR (1) | KR100720326B1 (no) |
| CN (1) | CN1254479C (no) |
| AR (1) | AR033503A1 (no) |
| AT (1) | ATE319732T1 (no) |
| AU (1) | AU778773B2 (no) |
| BR (1) | BR0015950A (no) |
| CA (1) | CA2391096A1 (no) |
| CO (1) | CO5251432A1 (no) |
| CY (1) | CY1106088T1 (no) |
| CZ (1) | CZ20021837A3 (no) |
| DE (1) | DE60026608T2 (no) |
| DK (1) | DK1240179T3 (no) |
| ES (1) | ES2259624T3 (no) |
| HK (1) | HK1047595B (no) |
| HU (1) | HUP0203596A3 (no) |
| IL (2) | IL149412A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02005334A (no) |
| NO (1) | NO323136B1 (no) |
| NZ (1) | NZ518756A (no) |
| PE (1) | PE20010980A1 (no) |
| PL (1) | PL355968A1 (no) |
| PT (1) | PT1240179E (no) |
| RU (1) | RU2248358C2 (no) |
| SK (1) | SK285398B6 (no) |
| TW (1) | TWI265167B (no) |
| WO (1) | WO2001040253A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200203455B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI265167B (en) * | 1999-11-29 | 2006-11-01 | Akzo Nobel Nv | 3-methylene steroid derivatives |
| EP1734998A2 (en) | 2004-04-14 | 2006-12-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods comprising an egfl7 antagonist for modulating vascular development |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1085035A (en) * | 1913-05-01 | 1914-01-20 | George H Greimann | Ditch-digging machine. |
| US1171221A (en) * | 1915-12-13 | 1916-02-08 | Charles Ephriam Marion | Combination-tool. |
| US3213117A (en) * | 1963-07-03 | 1965-10-19 | Syntex Corp | Process for preparation of delta1(10)-5alpha-estren-17beta-ol-2-one and derivatives thereof |
| BE654772A (no) * | 1963-10-23 | |||
| US4701450A (en) * | 1984-03-21 | 1987-10-20 | Akzo N.V. | Steroids for use as immunomodulators |
| DE3560449D1 (en) | 1984-03-29 | 1987-09-17 | Ciba Geigy Ag | Substituted 1-propanoles, process for their production, chloroformic-acid esters ad their use |
| GB8513723D0 (en) | 1985-05-31 | 1985-07-03 | Erba Farmitalia | 11-beta substituted steroids |
| IE63051B1 (en) * | 1989-03-18 | 1995-03-22 | Akzo Nv | Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one |
| TWI265167B (en) * | 1999-11-29 | 2006-11-01 | Akzo Nobel Nv | 3-methylene steroid derivatives |
-
2000
- 2000-11-14 TW TW089124108A patent/TWI265167B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 NZ NZ518756A patent/NZ518756A/en unknown
- 2000-11-23 PT PT00988758T patent/PT1240179E/pt unknown
- 2000-11-23 JP JP2001541008A patent/JP2003517472A/ja active Pending
- 2000-11-23 AT AT00988758T patent/ATE319732T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 CN CNB008163561A patent/CN1254479C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 IL IL14941200A patent/IL149412A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-23 SK SK727-2002A patent/SK285398B6/sk unknown
- 2000-11-23 ES ES00988758T patent/ES2259624T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 WO PCT/EP2000/011787 patent/WO2001040253A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 CA CA002391096A patent/CA2391096A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-23 PL PL00355968A patent/PL355968A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 CZ CZ20021837A patent/CZ20021837A3/cs unknown
- 2000-11-23 AU AU25087/01A patent/AU778773B2/en not_active Ceased
- 2000-11-23 BR BR0015950-6A patent/BR0015950A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 DK DK00988758T patent/DK1240179T3/da active
- 2000-11-23 DE DE60026608T patent/DE60026608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 KR KR1020027006843A patent/KR100720326B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 RU RU2002117297/04A patent/RU2248358C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 EP EP00988758A patent/EP1240179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 MX MXPA02005334A patent/MXPA02005334A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 HU HU0203596A patent/HUP0203596A3/hu unknown
- 2000-11-23 US US10/148,247 patent/US6579864B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 AR ARP000106246A patent/AR033503A1/es unknown
- 2000-11-28 CO CO00090980A patent/CO5251432A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 PE PE2000001274A patent/PE20010980A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-30 ZA ZA200203455A patent/ZA200203455B/xx unknown
- 2002-04-30 IL IL149412A patent/IL149412A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 NO NO20022521A patent/NO323136B1/no unknown
- 2002-12-18 HK HK02109166.7A patent/HK1047595B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-28 US US10/424,399 patent/US20040043972A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-16 CY CY20061100629T patent/CY1106088T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175760B1 (da) | 11beta-substituerede progesteronanaloger | |
| JP4368945B2 (ja) | 新規１９―ノループレグネン誘導体類 | |
| US4544555A (en) | 3,20-Diketo, 6-methyl, 17-alpha-hydroxy 19-norpregna 4,6-diene, its esters and the uses thereof | |
| JP2001524487A (ja) | アンドロゲンステロイド化合物並びにその調製法及び使用法 | |
| JPH07149790A (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤 | |
| FR2639045A2 (fr) | Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments | |
| NO329563B1 (no) | 9-alfa-substituerte ostratriener som selektivt aktive ostrogener, farmasoytiske preparater som inneholder forbindelsene, samt anvendelse derav til fremstilling av farmasoytiske midler | |
| NO321296B1 (no) | Androgenglukosid forbindelser samt anvendelser derav | |
| CA2022648A1 (fr) | Acides omega-phenylamino alcanoiques substitues sur le noyau aromatique par un radical derive de 19-nor steroides, leurs sels, leur procede de preparation et les intermediaires dece procede, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant | |
| NO323136B1 (no) | 3-metylen steroid derivater, anvendelse derav og farmasoytisk preparat. | |
| PT85552B (pt) | Processo para a preparacao de 14,17 beta-etano-14 beta-estratrienos e estratetraenos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DK146555B (da) | Antikonceptionelt middel | |
| RU2099347C1 (ru) | 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| US3269910A (en) | 3(beta-hydroxyethyl)-iminosteroids of the pregnane series and methods of admin-istration | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| JPS6230200B2 (no) | ||
| US3442919A (en) | 17alpha - alka - 1',3' - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones | |
| WO1997023498A1 (en) | 18-methyl 16-methylene 19-nor pregnane derivatives as progestins, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation thereof | |
| MXPA03001912A (es) | 17-metilenesteroides-4-halogenados, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. | |
| NO860177L (no) | 17a-beta-hydroksy-7 alfa-metyl-d-homo-19-norandrost-4,16-dien-3-on- og 17a-beta-hydroksyestere derav, deres fremstilling og anvendelser. | |
| US3463796A (en) | 17alpha-alka-1',3'-diynyl steroids and process for preparing same | |
| AU2002258664B2 (en) | Methods of making, using and pharmaceutical formulations comprising 7alpha, 11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17-esters thereof | |
| CA2412864C (en) | Methods of making, using and pharmaceutical formulations comprising 7.alpha.,11.beta.-dimethyl-17.beta.-hydroxyestra-4,14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| Coussediere et al. | Novel Δ 4, 9-gonadiene-21-ol-3, 20-diones | |
| SLAUNWHITE | PART I. SYNTHESIS OF POTENTIAL GLUCOCORTICOID ALKYLATING AGENTS. PART II. SYNTHESIS OF POTENTIAL ANDROGENIC ALKYLATING AGENTS. PART III. SYNTHESIS OF 18, 21-DIHYDROXY-4-PREGNENE-3, 20-DIONE. |