JP2003517472A

JP2003517472A - 自己免疫疾患を治療するための３−メチレンステロイド誘導体

Info

Publication number: JP2003517472A
Application number: JP2001541008A
Authority: JP
Inventors: プレイト，ラルフ; バーグカス，ウイヘルミナ・マリア
Original assignee: アクゾ・ノベル・エヌ・ベー
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-23
Publication date: 2003-05-27
Also published as: KR100720326B1; SK7272002A3; ATE319732T1; PT1240179E; AU2508701A; DE60026608T2; CO5251432A1; WO2001040253A3; EP1240179B1; CN1254479C; HUP0203596A3; DK1240179T3; TWI265167B; US20040043972A1; ES2259624T3; PL355968A1; RU2248358C2; ZA200203455B; KR20030024656A; AU778773B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、関節炎疾患および／または自己免疫疾患を治療するための一般式（１）を有する３−メチレンステロイド誘導体またはそのプロドラッグに関する。［式中、Ｒ^１はＨであるかＲ^３と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−１０または４−５二重結合がある場合にはＲ^１は存在せず；Ｒ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルまたはＣＦ_３であり；Ｒ^３はβＨ、βＣＨ_３であるかＲ^１と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−１０二重結合がある場合にはＲ^３は存在せず；Ｒ^４はＨ、低級アルキルであり；Ｙは［Ｈ，Ｈ］、［ＯＨ，Ｈ］、＝Ｏ、［ＯＨ，低級アルキル］、［ＯＨ，（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル］、［ＯＨ，（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル］または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキリデン［前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデンは場合によってハロゲン化されている。］、または＝ＮＯＲ^５［Ｒ^５はＨ、低級アルキルである。］であり；点線は任意二重結合を表す。］【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、治療効果を有する新しい３−メチレンステロイド誘導体および３−
アルキリデンステロイドを含む医薬品の調製に関する。

【０００２】ステロイド骨格の３位にメチレン置換基を有するステロイドおよび１−２また
は４−５二重結合を有するステロイドは治療的使用に有用であることが知られて
おり、特許請求の範囲に記載されている（それぞれ、ＢＥ６９６，２３５および
ＢＥ６５４，７７２）。推定される医療適用は、タンパク同化、エストロゲンお
よびプロゲストゲン作用のためである。これらの化合物はいずれもこのような使
用法への期待にこたえてこなかったし、他の領域における医薬としての有用性も
期待されていなかったが、多くの疾患は依然として、現在市販されている薬物に
よって不十分な治療がなされているままである。特に、慢性関節リウマチおよび
自己免疫疾患などの免疫系の疾患はより優れた薬物を必要としている。コルチコ
ステロイド剤はこれらの疾患の治療に一部役立つが、有効性および副作用の数ま
たは重症度の双方に関して改良が必要である。

【０００３】本発明は、３−メチレンステロイド誘導体およびそのプロドラッグを提供し、
ステロイド誘導体は以下の一般式１を有する。

【０００４】

【化３】［式中、Ｒ^１はＨであるかＲ^３と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−１０または４
−５二重結合がある場合にはＲ^１は存在せず、Ｒ^２は（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルまたはＣＦ_３であり、Ｒ^３はβＨ、βＣＨ_３であるかＲ^１と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−
１０二重結合がある場合にはＲ^３は存在せず、Ｒ^４はＨ、低級アルキルであり、Ｙは［Ｈ，Ｈ］、［ＯＨ，Ｈ］、＝Ｏ、［ＯＨ，低級アルキル］、［ＯＨ，（Ｃ _２〜Ｃ_５）アルケニル］、［ＯＨ，（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニル］または（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキリデン［前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデ
ンは場合によってハロゲン化されている。］、または＝ＮＯＲ^５［Ｒ^５はＨ、低
級アルキルである。］である。］点線は任意二重結合を表す。

【０００５】本発明による好ましい化合物は、Ｒ^４がＨであり、Ｙが［ＯＨ，Ｈ］、＝Ｏ、
［ＯＨ，低級アルキル］、［ＯＨ，（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニル］、［ＯＨ，（Ｃ _２〜Ｃ_５）アルキニル］または（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキリデン［前記アルキル、ア
ルケニル、アルキニルおよびアルキリデンは場合によってハロゲン化されていて
もよい。］である化合物である。

【０００６】本明細書では、用語は以下の意味を有する。

【０００７】低級アルキルは、ヘキシル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピ
ル、エチル、およびメチルのような好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝
または非分枝アルキル基である。１〜３個の炭素原子を有するアルキル基が最も
好ましい。

【０００８】（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルは、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの１〜５個の炭素原子を有する分枝また
は非分枝アルキル基である。１〜３個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい
。

【０００９】（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルケニルは、エテニル、２−ブテニルなどの２から５個の炭
素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基である。２〜３個の炭素原子を有
するアルケニル基が好ましい。

【００１０】（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキニルは、エチニルおよびプロピニルなどの２〜５個の炭
素原子を有する分枝または非分枝アルキニル基である。２〜３個の炭素原子を有
するアルキニル基が好ましい。

【００１１】（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキリデンは、メテニル、ブチリデンなどの１〜５個の炭素
原子を有する分枝または非分枝アルキリデン基である。２〜３個の炭素原子を有
するアルキリデン基が好ましい。

【００１２】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。

【００１３】プロドラッグは、治療のためにレシピエントの体内で本発明の化合物を生成す
るように設計された化合物である。一般的に、このようなプロドラッグは１７−
水酸基のエステルまたはエーテルであってよい。

【００１４】本発明の好ましい実施形態は、５−１０二重結合を有する前述の化合物である
。化合物（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−
５（１０）−エン−２０−イン−１７−オールが最も好ましい。化合物（７α，
１７β）−７α−メチル−３−メチレン−４−エストレン−１７−オール、（７
α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−１
７−オール、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９，２１−ジノ
ルプレグン−４−エン−１７−オール、（７α）−１７−ケト−７−メチル−３
−メチレン−４−エストレン、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−
１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール、１７β−ヒドロキ
シ−７α−メチル−３−メチレン−１７α−プロペン−２−イル−４−エストレ
ン、および１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−３−メチレン−１７α−ブテン
−２−イル−４−エストレンは本発明から除外する。この放棄はＢＥ６９６，２
３５の開示と関係している。

【００１５】本発明のエポキシド化合物（Ｒ^１とＲ^３が一緒になってβ−Ｏ−を形成する）
は、記号が上記で定義した意味を有している式２を有する化合物のメタ−クロロ
ペルオキシ安息香酸による酸化によって調製することができる。

【００１６】

【化４】

【００１７】本発明の化合物中の３−メチレン基は、Ｙ^２が＝Ｏではないことを除き上記で
定義したＹと同じであり、他の記号が上記で定義した意味を有する式３によって
特徴付けられる対応する３−ケト前駆体ステロイドとの臭化メチルトリフェニル
ホスホニウムおよびカリウムｔ−ブトキシドを用いるウィッティヒ反応を行うこ
とによって得ることができる。

【００１８】

【化５】

【００１９】本発明の１７−アルキリデン化合物は、式４による１７−ケト誘導体の３−ケ
タール誘導体（記号は上記で定義した意味を有する）の臭化メチルトリフェニル
ホスホニウムとのウィッティヒ反応と、続く３−ケタール官能基の加水分解によ
って調製することができる。本発明の１７位にＹ＝Ｈ、Ｈを有する化合物（式２
）は、式４の３−ケタール化合物（記号は上記で定義した意味を有する）の１７
−ケト部分のウォルフ−キシュナー還元によって調製することができる。本発明
の１７−オキシム誘導体は、１７−ケト基（式４）のヒドロキシルアミン誘導体
との縮合によって調製することができる。本発明の１６−アルキル化合物は、１
７−ケト化合物（Ｙ＝Ｏ、式４）の１６位のアルキル化によって調製することが
できる。

【００２０】

【化６】

【００２１】出発化合物を転換するための上記に示した試薬および化合物と反応させる方法
は当技術分野で知られているが、調製すべき化合物の群について本発明の化合物
を得るためには用いられていない。出発材料は、文献に記載された方法によって
得ることができる。具体的に関連する参考文献はＶａｎＶｌｉｅｔ他のＲｅｃ
ｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；ＥＮ；１０５；４；１９８６；１
１１〜１１５であり、その本文を参照により本明細書に組み込む。この参考文献
中には特に、式３の１７−アルキル−３−ケト−誘導体（Ｙ^２は［ＯＨ、低級ア
ルキル］であり、他の記号は上記で定義した意味を有する）は、式３の化合物（
Ｙ^２は［ＯＨ、アルケニル］または［ＯＨ、アルキニル］であり、他の記号は上
記で定義した意味を有する）の例えばＰｔＯ_２／Ｈ_２による接触水素化によって
得られることが記載されている。式５の誘導体は、式６の４−エン−３−オン誘
導体のバーチ還元後に生成する化合物の混合物からの精製によって得ることがで
きる（式５および式６中の記号は上記で定義した意味を有する。）。

【００２２】

【化７】

【００２３】式６の４−エン−３−オン誘導体（Ｒ^３はＨであり、他の記号は上記で定義し
た意味を有する）は、二重結合異性化により式７の化合物から得ることができる
（ｖａｎＶｌｉｅｔ他１９８６年に記載の方法による）。

【００２４】

【化８】

【００２５】式６の４−エン−３−オン誘導体（Ｒ^３はメチルであり、他の記号は上記で定
義した意味を有する）は、Ｇｒｕｎｗｅｌｌ他、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２７巻、７
５９〜７７１ページ、１９７６年に記載の方法に従って得ることができ、その発
表を参照により本明細書に組み込む。

【００２６】出発材料として式７の化合物を得るための別の方法はｖａｎＶｌｉｅｔ他１
９８６年によって記載されたように調製することができる。

【００２７】式１によって定義される化合物の使用は、哺乳動物における免疫調節のためで
ある。本発明の化合物は特に、慢性関節リウマチ（ＲＡ）などの関節炎疾患なら
びにシェーグレン症候群および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免
疫疾患（ＡＩＤ）の治療に使用することができる。本発明の化合物はまた、この
ような疾患に予防的に使用することができる。さらに、本発明による化合物は、
活性成分として本発明の化合物を含む医薬の調製に使用することができる。

【００２８】本発明はまた、Ｇｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ′ｓＰｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９０年、特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＴｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔ
ｕｒｅを参照されたい）などに記載の１種類または複数の薬剤として許容される
補助剤と混合した本発明によるステロイド化合物を含む薬剤組成物に関する。本
発明による１種類または複数のステロイド化合物と１種類または複数の薬剤とし
て許容される補助剤の混合物は、圧縮して丸剤、錠剤などの固体用量単位とする
か、カプセル剤または坐剤に加工することができる。薬剤として適当な液体によ
り、化合物を溶液、懸濁液、乳濁液の形の注射用調製物として、またはスプレー
、例えば鼻腔用スプレーとして投与することができる。用量単位、例えば錠剤を
製造するためには、増量剤、着色料、ポリマー結合剤などの従来の添加物を使用
することが企図されている。一般的には、活性化合物の機能を妨害しない薬剤と
して許容される添加物はどれでも使用することができる。本発明のステロイド化
合物はまた、徐放のためのインプラント、パッチ、ジェル、および他のいかなる
調製物にも含めることができる。組成物と一緒に投与することができる適当な坦
体には、適当な量で使用される乳糖、デンプン、セルロース誘導体など、または
それらの混合物が含まれる。

【００２９】他の態様において、本発明は、哺乳動物の免疫系を調節するための薬物を製造
するための本発明によるステロイド化合物の使用に関する。より具体的には、本
発明は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）などの関節炎疾患ならびにシェーグレン症候
群および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患（ＡＩＤ）を治
療するための薬物を製造するための本発明によるステロイド化合物の使用に関す
る。このような薬物はまた、このような疾患の予防的使用のために調製すること
ができる。特に、様々な国々の保健機関の規制に準拠することによってヒトの治
療に適当な医薬が製造されることが好ましい。３−メチレンステロイド化合物、
（７α，１７β）−７α−メチル−３−メチレン−４−エストレン−１７−オー
ル、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−４−
エン−１７−オール、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９，２
１−ジノルプレグン−４−エン−１７−オール、（７α）−１７−ケト−７−メ
チル−３−メチレン−４−エストレン、（７α，１７α）−７−メチル−３−メ
チレン−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール、１７β−
ヒドロキシ−７α−メチル−３−メチレン−１７α−プロペン−２−イル−４−
エストレン、および１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−３−メチレン−１７α
−ブテン−２−イル−４−エストレンの使用が本発明の範囲内に含まれる。

【００３０】さらに、本発明は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）などの関節炎疾患ならびにシェ
ーグレン症候群および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患（
ＡＩＤ）の治療であって、前述の化合物を患者に（適当な薬剤剤形で）投与する
ことを含む治療に関する。

【００３１】本ステロイドの投与量は、治療の必要な対象の１投与当たり０．００１から１
００ｍｇまでの範囲とする。すなわち、本発明の化合物を実際に使用する場合の
用量単位は０．００１から１００ｍｇまでの範囲の量の活性成分を含有すること
ができる。

【００３２】本発明の化合物の免疫調節特性は、以下の手順で立証し使用することができる
。

【００３３】遅延型過敏症（ＤＴＨ）法では、免疫反応の発生に対する化合物の効果をマウ
スで観察することができる（詳細は実施例１６）。手短に言えば、化合物を毎日
投与し、続いてアジュバント中の抗原で動物を免疫化する。７日後、抗原を局所
的に（主に足に）注射することにより動物を局所的に抗原投与し、抗原の沈着に
反応して続いて発生する局所的腫脹を測定する。この腫脹の程度は、誘発する抗
原に対する免疫応答の発生に関連している。この腫脹の発生に対する本発明の化
合物の阻害作用は、処置群とプラセボ処置群を比較することによって測定するこ
とができる。参考処置としては、糖質コルチコイドの投与を使用することができ
る。

【００３４】本発明の化合物の効果はまた、関節炎マウスでもテストした。

【００３５】この手順では、アジュバント中のＩＩ型コラーゲン、主にウシ軟骨のコラーゲ
ンでマウスを免疫化する。３週間後に同一の抗原による追加免疫を行う。追加免
疫反応から約７〜１０日後に関節（特に後肢および前肢）の浮腫が観察できる。
この腫脹は急速に大きくなり、発赤、炎症および正常な機能の歪みにつながる。
Ｘ線解析により、正常な関節構造の破壊が観察できる。これらの関節を組織学的
に調べると、正常な軟骨構造の破壊につながる重篤な炎症が観察できる。観察さ
れる変化の程度をランク付けすることができる。さらに組織学的変化の程度もラ
ンク付けすることができる。

【００３６】さらに、本発明の化合物の効果は、非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスで観察す
ることができる。

【００３７】この手順において、マウスは、ヒトインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）およ
びシェーグレン症候群に似た症状のある自己免疫疾患を自然発症的かつ徐々に呈
する。シェーグレン症候群の特徴は唾液腺および涙腺における浸潤の発生である
。ＮＯＤマウスでは特に、唾液腺に浸潤が徐々に発生するという特徴がある。本
発明の化合物は顎下腺におけるこれらの浸潤の発生を用量依存的に阻害する。

【００３８】ＩＤＤＭの特徴は、膵臓における浸潤の発生であり、インスリンを産生するラ
ンゲルハンス島の破壊につながる。これらすべての島が徐々に破壊された後には
、もはやインスリン産生はなくなりＩＤＤＭが発現することになる。

【００３９】以下の実施例で本発明を例示する。

【００４０】実施例１（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−５（１
０）−エン−２０−イン−１７−オールの調製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（７．９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ１３０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２
６．４ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で４５分間撹拌し
た。チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）２０ｇ、６４ｍｍｏｌの乾燥ＴＨＦ２００ｍ
ｌ溶液を懸濁液に素早く（約３０秒）加えるとわずかな発熱反応（２０℃から３
３℃）が起きた。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水（７００ｍｌ
）に注加して酢酸エチル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３００ｍｌ）
で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、黄色の油４１．８ｇが得
られた。溶出液としてトルエン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラ
ムクロマトグラフィにより、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１
９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−１７−オール約９０％およ
び異性体のΔ^４誘導体１０％を含有する無色の油１９．５ｇが得られた。溶媒と
してヘプタン／石油エーテルを用いる再結晶（３回）により、白色の固体として
標題化合物（６．４４ｇ、収率３２％）が得られた、融点９１．６℃。

【００４１】実施例２（７α，１７β）−７−メチル−３−メチレンエストル−５（１０）−エン−
１７−オールの調製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ２０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４
．２１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で４５分間撹拌し
た。（７α，１７β）−７−メチル−３−ケト−エストル−５（１０）−エン−
１７−オール（３．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ溶液を懸濁
液に素早く加えた。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水に注加して
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾
固すると、黄色の油として標題化合物５．３ｇが得られた。溶出液としてトルエ
ン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより、
無色の油２．３ｇが得られた。ヘプタン／石油エーテルを用いる結晶化により、
白色の固体として（７α，１７β）−７−メチル−３−メチレンエストル−５（
１０）−エン−１７−オール（１．４７ｇ、４４％）が得られた、融点１１１．
８℃。

【００４２】実施例３（５β，７α，１７α）−５，１０−エポキシ−７−メチル−３−メチレン−
１９−ノルプレグン−２０−イン−１７−オールの調製実施例１に従って得られた化合物（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレ
ン−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−１７−オール（３９
０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中、乾燥ジクロロメタン１５ｍｌ中で
撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（１．２６ｍｍｏｌ
、７０％ｍｃｐｂａ３１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、
飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、粗製の（５β，
７α，１７α）−５，１０−エポキシ−７−メチル−３−メチレン−１９−ノル
プレグン−２０−イン−１７−オール４５０ｍｇが得られた。溶出液としてヘプ
タン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより
、泡として精製された標題化合物（１５０ｍｇ、３７％）が得られた。

【００４３】実施例４（５β，７α，１７β）−５，１０−エポキシ−７−メチル−３−メチレンエ
ストラン−１７−オールの調製実施例２に従って得られた化合物（７α，１７β）−７−メチル−３−メチレ
ンエストル−５（１０）−エン−１７−オール（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）を窒素雰囲気中、乾燥ジクロロメタン１５ｍｌ中で撹拌した。溶液を０℃まで
冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（１．２２ｍｍｏｌ、７０％ｍｃｐｂａ３０１
ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で７５分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム
溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、粗製の（５β，７α，１７β）−５，１
０−エポキシ−７−メチル−３−メチレンエストラン−１７−オール３７０ｍｇ
が得られた。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いる
カラムクロマトグラフィにより、さらに生成された標題化合物（２３０ｍｇ、６
３％）が得られた。ヘプタン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いる結晶化
により、白色の固体として精製された標題化合物（１２０ｍｇ、３３％）が得ら
れた、融点１２５℃。

【００４４】実施例５（５α，７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−
２０−エン−１７−オールの調製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（１９６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ２ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６８
８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で４５分間撹拌した
。（５α，７α，１７α）−７−メチル−３−ケト−１９−ノルプレグン−２０
−エン−１７−オール（２２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ３ｍｌ溶液
を懸濁液に素早く加えた。黄色の反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、氷水に
注加して酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、油５００ｍｇが得られた。溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより、粗製の（５α
，７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−２０−エ
ン−１７−オール２００ｍｇが得られた。ヘプタンから結晶化することにより、
白色の固体として精製された標題化合物（１２０ｍｇ、５５％）が得られた、融
点１０５℃。

【００４５】実施例６（５α，７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−
２０−イン−１７−オールの調製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（５２７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ４ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．８
５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で４５分間撹拌した。
（５α，７α，１７α）−７−メチル−３−ケト−１９−ノルプレグン−２０−
イン−１７−オール（５９０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ８ｍｌ溶液
を懸濁液に素早く加えた。黄色の反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、氷水に
注加して酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、油１．８ｇが得られた。溶出液としてトルエン／酢酸エチル
９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより、粗製の（５α，
７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−２０−イン
−１７−オール５９０ｍｇが得られた。ヘプタンから結晶化することにより、白
色の固体として精製された標題化合物（２９０ｍｇ、５０％）が得られた、融点
９７℃。

【００４６】実施例７（５β，７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグナン
−１７−オールの調製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（１．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ２７ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５
．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で４０分間撹拌した
。（５β，７α，１７α）−７−メチル−３−ケト−１９−ノルプレグナン−１
７−オール（４．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ溶液を懸濁
液に素早く加えた。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水に注加して
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾
固すると、油８．２ｇが得られた。溶出液としてトルエン／酢酸エチル９５／５
（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより（５β，７α，１７α）−
７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグナン−１７−オール（３．６５ｇ
、８１％）が得られ、放置すると固化した、融点１０４℃。

【００４７】実施例８（７α）−７−メチル−３，１７−ジメチレンエストル−５（１０）エンの調
製撹拌したカリウムｔ−ブトキシド（６８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２
５ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．２ｇ
、６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。（７α）−
７−メチル−３−ケト−１７−メチレンエストル−５（１０）エン（８５０ｍｇ
、３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ溶液を懸濁液に素早く（約３０秒）加える
とわずかな発熱反応が起きた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水（１０
０ｍｌ）に注加して酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、無色の油として（７
α）−７−メチル−３，１７−ジメチレンエストル−５（１０）エン（６８０ｍ
ｇ、８０％）が得られた。［α］_Ｄ＋１１５゜（ｃ０．１８５、エタノール）。

【００４８】実施例９（７α，１６α，１７β）−７，１６−ジメチル−３−メチレン−１７−（１
−プロピニル）エストル−５（１０）−エン−１７−オールの調製（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１０）−エン−１
７−オン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルー３，４，５，
６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、１．２ｍＬ、９．９
ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ３０ｍＬ溶液を、撹拌したリチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、４．９６ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）の蒸留ＴＨＦ
１５ｍＬ溶液に窒素雰囲気中−４０℃で約８分かけて加えた。反応混合物を−４
０℃で４５分間撹拌した。ヨードメタン（７３０μＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の蒸
留ＴＨＦ１ｍＬ溶液を加えて１時間撹拌し、温度を０℃まで温めた。水および飽
和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチ
ル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカラムクロマトグラフィにより、（７α，１６
α）−３，３−ジメトキシ−７，１６−ジメチルエストル−５（１０）−エン−
１７−オン（９９０ｍｇ、収率６５％）が得られた。

【００４９】プロピン（約４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（９ｍＬ、
１．６Ｍヘキサン溶液）の乾燥ＴＨＦ１９ｍＬ溶液に通して泡立てると発熱反応
が起きた（−７０℃から−３０℃まで）。（７α，１６α）−３，３−ジメトキ
シ−７，１６−ジメチルエストル−５（１０）−エン−１７−オン（９９０ｍｇ
、２．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ溶液を窒素雰囲気中、白色の懸濁液
に約５分で加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、温度を室温までゆっくりと温
めた。水および飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、（７α，１６
α，１７β）−３，３−ジメトキシ−７，１６−ジメチル−１７−（１−プロピ
ニル）エストル−５（１０）−エン−１７−オールが得られた。シュウ酸（７２
ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の水６ｍＬ溶液を、（７α，１６α，１７β）−３，
３−ジメトキシ−７，１６−ジメチル−１７−（１−プロピニル）エストル−５
（１０）−エン−１７−オール（２．８６ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍＬ溶液
に加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）蒸発乾固した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル９／１（ｖ／ｖ％）を
用いるカラムクロマトグラフィにより、７α，（１６α−１７β）−７，１６−
ジメチル−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストル−５（１０）
−エン−３−オン（９４０ｍｇ、収率９７％）が得られた。

【００５０】カリウムｔ−ブトキシド（４７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン３１
ｍＬ懸濁液に、窒素雰囲気中で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．７ｇ
、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で４５分間撹拌した。反応
混合物を４℃まで冷却し、（７α，１６α−１７β）−７，１６−ジメチル−１
７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストル−５（１０）−エン−３−
オン（９４０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン３９ｍｌ溶液を約１０分
で加えた。反応混合物を４℃で２０分間撹拌し、希釈塩化ナトリウムを加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発
乾固した。溶出液としてヘプタン／酢酸エチル９５／５（ｖ／ｖ％）を用いるカ
ラムクロマトグラフィにより、油として（７α，１６α，１７β）−７，１６−
ジメチル−３−メチレン−１７−（１−プロピニル）エストル−５（１０）−エ
ン−１７−オール（６３０ｍｇ、収率６７％）が得られた。生成物をジオキサン
から凍結乾燥した。［α］_Ｄ＋８３゜（ｃ０．１５、エタノール）。

【００５１】実施例１０（７α，１６α，１７β）−１６−エチル−７−メチル−３−メチレン−１７
−（１−プロピニル）エストル−５（１０）−エン−１７−オールの合成この化合物は、（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１
０）−エン−１７−オンおよびヨウ化エチルから出発し、前述の方法に従って調
製した、［α］_Ｄ＋５４゜（ｃ０．１３、エタノール）。

【００５２】実施例１１（７α，１７β）−７−メチル−３−メチレン−１７−（１−プロピニル）エ
ストル−５（１０）−エン−１７−オールの合成この化合物は、（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１
０）−エン−１７−オンから出発し、前述の方法に従って調製した。［α］_Ｄ＋
８０゜（ｃ０．１４、エタノール）。

【００５３】実施例１２（７α，１６β，１７β）−１６−エチル−７−メチル−３−メチレン−１７
−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−１７−オールの合成この化合物は、（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１
０）−エン−１７−オンから出発し、前述の合成に従って調製した。［α］_Ｄ＋
９４゜（ｃ０．１０、エタノール）。

【００５４】実施例１３（７α）−３−メチレン−７−メチルエストル−５（１０）−エンの調製水酸化カリウム（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１水和物（３ｍ
ｌ、６２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中室温で（７α）−３，３−ジメトキシ−７
−メチルエストル−５（１０）−エン−１７−オン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のジエ
チレングリコール１７ｍＬ懸濁液に加えた。反応混合物を１３０℃で１時間、続
いて２３０℃で１時間および１５分間加熱した。ディーンスタークトラップを用
い、水および過剰のヒドラジンを除去した。反応混合物を室温まで冷却し、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ _４）蒸発乾固すると、粗生成物（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエス
トル−５（１０）−エンが得られ、これを前述の手順に従って（７α，１６α，
１７β）−７，１６−ジメチル−３−メチレン−１７−（１−プロピニル）エス
トル−５（１０）−エン−１７−オールに変換した、融点５７℃。

【００５５】実施例１４（７α）−３−メチレン−７−メチルエストル−５（１０）−エン−１７−オ
ンＯ−メチルオキシムの合成（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１０）−エン−１
７−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、メトキシルアミン．ＨＣｌ（１０
０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ６ｍＬ溶液に加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。水およ
び飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発乾固すると、粗製の（７α）−３，
３−ジメトキシ−７−メチルエストル−５（１０）−エン−１７−オンＯ−メ
チルオキシムが得られ、これを前述の方法に従って（７α）−３−メチレン−７
−メチルエストル−５（１０）−エン−１７−オンＯ−メチルオキシムに変換
した、［α］_Ｄ＋１４９゜（ｃ０．１１、エタノール）。

【００５６】実施例１５（７α）−３−メチレン−７−メチルエストル−５（１０）−エン−１７−オン
オキシムの合成このオキシムは、前述の方法に従い（７α）−３，３−ジメトキシ−７−メチ
ルエストル−５（１０）−エン−１７−オンおよびヒドロキシルアミン．ＨＣｌ
から調製した、融点１４９℃ 実施例１６遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応実験開始時に約８週齢の８匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃ（Ｈａｒｌａｎ、Ｚｅｉｓｔ
、ＴｈｅＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）マウスの群を用いた。これらのマウスを標
準的条件の下でＭａｃｒｏｌｏｎケージで飼育し、実験開始前に３〜５日間馴化
させた。この群に化合物あるいはプラセボを投与した。１日目および最後の処置
日に体重を測定した。１．２、３、４、６から１２ｍｇ／ｋｇまでの濃度範囲の
試験化合物で１日目から１１日目まで、頸の後ろへ皮下（ｓｃ）注射することに
より、または経口胃管投与により、１日１回動物を処置した。注入量は、ゼラチ
ン０．５％およびマンニトール５％を含有する生理食塩水からなる注射用溶媒０
．１ｍＬとした。プラセボ処置群（溶媒のみ）および基準化合物としてデキサメ
タゾン４ｍｇ／ｋｇで処置した群をそれぞれの実験に含めた。２日目に、Ｐｈａ
ｓｅＳｅｐからの臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム１ｍｇ／ｍｌ中の
３．７５Ｌｆ破傷風トキソイド抗原（ＲＩＶＭ、Ｚｅｉｓｔ、ＴｈｅＮｅｔｈ
ｅｒｌａｎｄｓからのＴＴ）の安定懸濁液０．１ｍｌにより、胸の上の２ヶ所で
動物を皮内で免疫化した。９日目には、１ｍＬ当たり５０ＬｆＴＴおよびＡｌ（
ＯＨ）_３１ｍｇを含有する溶液０．０５ｍＬで、動物の右［Ｒ］足の腹側にチャ
レンジした。左［Ｌ］足蹠（対照）にはＡｌ（ＯＨ）_３のみを含む溶媒を投与し
た。２４および４８時間後、左と右の足蹠厚（それぞれ、パラメータＬおよびＲ
）をノギスデンシトメータによりｍｍ単位で測定し、式［（Ｒ−Ｌ）／Ｌ］×１
００％に従って抗原特異的足蹠腫脹の割合を計算した。結果

【００５７】

【表１】

【００５８】実施例１７非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウス使用したＮＯＤマウスは、社内で繁殖させるか（もともとはＨａｔｔｏｒｉ、
Ｂｏｓｔｏｎ、ＵＳＡから購入したペアを５８世代まで繁殖させた）、６〜７週
齢でＢｏｍｈｏｌｔｇａｒｄ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手した。顎下腺の白血球
浸潤によって特徴付けられる自然発症唾液腺炎発生に対する化合物の効果を評価
するために雌性マウスのみを使用した。

【００５９】６〜８匹の雌性マウスの群を標準的条件の下で飼育し、化合物０．１ｍｌ（濃
度１．２、４、または１２ｍｇ／ｋｇ／日）またはプラセボ（溶媒のみ）により
８週齢から１４または２０週齢まで１日１回（皮下または経口により）処置する
か、処置しなかった。１２週目から、尿中グルコースの存在について毎週検査し
た（Ｄｉａｂｕｒテスト５０００、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍ）
。

【００６０】８週目（前処置群）またはそれぞれ６週間または１２週間の処置後の１４週目
または２０週目に、エーテル麻酔下で動物を死亡させ、器官を取り出し、解剖し
て脂肪を取り去り、重量を測定した。顎下腺を昇華−ホルモール中で１８〜２４
時間固定し、７０％アルコールに移した。組織切片をパラフィンに包理し、標準
的方法に従ってＨＥ染色した。浸潤に関する組織切片の記録は、標準的方法に従
って二人の独立した観察者によって光顕的に行われた。このテストで本発明の化
合物の活性を立証することができる。

【００６１】実施例１８コラーゲン関節炎雌性ＤＢＡ−１Ｊ／ＢＯＭマウスは、Ｂｏｍｈｏｌｔｇａｒｄ、Ｄｅｎｍａｒ
ｋから購入した。動物はすべて標準的条件の下で飼育し、少なくとも７日間馴化
させた。

【００６２】１０〜１２週齢で、等しい容積の完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ、ＭＴＨ３７Ｒａ４ｍｇ／ｍＬを含有する、ＤｉｆｃｏＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＵＳＡ）中で乳化した精製ウシＩＩ型コラーゲン［ＣＩＩ］
（２ｍｇ／ｍＬの０．０５酢酸溶液）の乳濁液１００μｇにより、尾の付け根で
すべての動物を経皮的に免疫化した。免疫化の２１日後、食塩水に溶かしたＣＩ
Ｉ１００μｇの追加免疫注射を腹腔内投与した。処置は、１日目（免疫化前日）
から開始して４４日目の剖検まで１日１回行った。

【００６３】９から１０匹の動物からなる群を、試験化合物（２２日目まで毎日１．５ｍｇ
／ｋｇ／日とし、その日からは１週３回に減らす）、またはシクロスポリンＡ（
当初は１００ｍｇ／ｋｇ／日、４日目からは２０ｍｇ／ｋｇ）、またはデキサメ
タゾン（２ｍｇ／ｋｇ／日）、または溶媒（食塩水に溶かした５％Ｍｕｌｇｏｆ
ｅｎ（ＥＬ７１９、ＧＡＦ））で処置した。非処置対照群を含めた。

【００６４】マウスの体重を毎週測定し、臨床的な関節炎活性（末梢関節における関節炎の
外観）を、１９日目からは２〜３日毎に４４日目の剖検まで、行われた処置を知
らない一人の観察者が（標準的方法に従って）記録した。

【００６５】臨床的関節炎は、一本の足につき０〜２の尺度でランク付けし、最大のスコア
を８として１匹のマウスごとの累積関節炎スコアとして表した。実験の終了時に
膝および足関節を摘出し、骨破壊のマーカーとしてＸ線解析に用い、続いて組織
学のために４％ホルムアルデヒドで直ちに固定した。

【００６６】実体顕微鏡を用いてＸ線写真を注意深く調べ、関節の骨破壊を、標準的方法に
従い／無傷から完全破壊までの０〜５の尺度で記録した。このテストで本発明の
化合物の活性を立証することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 １０１Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 37/02 37/02 Ｃ０７Ｊ 3/00 Ｃ０７Ｊ 3/00 9/00 9/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA08 DA09 DA11 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB05 ZB07 ZB11 ZB15 4C091 AA02 BB07 CC01 DD01 EE02 FF01 FF03 FF14 GG02 GG05 HH01 JJ01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA01 PA02 PA03 PA05 PA09 PB03 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）を有する３−メチレンステロイド誘導体または
そのプロドラッグ。【化１】［式中、Ｒ１はＨであるかＲ３と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−１０
または４−５二重結合がある場合にはＲ１は存在せず；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはＣＦ３であり；Ｒ３はβＨ、βＣＨ３であるかＲ１と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−
１０二重結合がある場合にはＲ３は存在せず；Ｒ４はＨ、低級アルキルであり；Ｙは［Ｈ，Ｈ］、［ＯＨ，Ｈ］、＝Ｏ、［ＯＨ，低級アルキル］、［ＯＨ，（Ｃ
２〜Ｃ５）アルケニル］、［ＯＨ，（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル］または（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキリデン［前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデ
ンは場合によってハロゲン化されている。］、または＝ＮＯＲ５［Ｒ５はＨ、低
級アルキルである。］であり；点線は任意二重結合を表し、ただし、この３−メチレンステロイド誘導体は、（７α，１７β）−７α−メチ
ル−３−メチレン−４−エストレン−１７−オール、（７α，１７α）−７−メ
チル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−１７−オール、（７α，
１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９，２１−ジノルプレグン−４−エン
−１７−オール、（７α）−１７−ケト−７−メチル−３−メチレン−４−エス
トレン、（７α，１７α）−７−メチル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−
４−エン−２０−イン−１７−オール、１７β−ヒドロキシ−７α−メチル−３
−メチレン−１７α−プロペン−２−イル−４−エストレン、および１７β−ヒ
ドロキシ−７α−メチル−３−メチレン−１７α−ブテン−２−イル−４−エス
トレンのリストのいずれでもない。］
【請求項２】３−メチレンステロイド誘導体が５−１０二重結合を有し、
Ｒ１およびＲ３が存在しないことを特徴とする、請求項１に記載の３−メチレン
ステロイド誘導体。
【請求項３】３−メチレンステロイド誘導体（７α，１７α）−７−メチ
ル−３−メチレン−１９−ノルプレグン−５（１０）−エン−２０−イン−１７
−オール。
【請求項４】薬剤として使用するための請求項１から３のいずれか一項に
記載の３−メチレンステロイド誘導体。
【請求項５】請求項１から３に記載の３−メチレンステロイド誘導体また
は薬剤として許容されるその塩もしくはその溶媒和物を薬剤として許容される補
助剤との混合物として含む薬剤組成物。
【請求項６】関節炎疾患および／または自己免疫疾患を治療および／また
は予防するための医薬を調製するための一般式（１）を有する３−メチレンステ
ロイド誘導体またはそのプロドラッグの使用。【化２】［式中、Ｒ１はＨであるかＲ３と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−１０
または４−５二重結合がある場合にはＲ１は存在せず；Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたはＣＦ３であり；Ｒ３はβＨ、βＣＨ３であるかＲ１と一緒にβ−エポキシドを形成するか、５−
１０二重結合がある場合にはＲ３は存在せず；Ｒ４はＨ、低級アルキルであり；Ｙは［Ｈ，Ｈ］、［ＯＨ，Ｈ］、＝Ｏ、［ＯＨ，低級アルキル］、［ＯＨ，（Ｃ
２〜Ｃ５）アルケニル］、［ＯＨ，（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル］または（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキリデン［前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキリデ
ンは場合によってハロゲン化されている。］、または＝ＮＯＲ５［Ｒ５はＨ、低
級アルキルである。］であり；点線は任意二重結合を表す。］
【請求項７】関節炎疾患および／または自己免疫疾患を治療および／また
は予防する方法であって、請求項６に記載の３−メチレンステロイド誘導体を前
記治療または予防を必要とする患者に投与することによる方法。