DE2646240A1 - Blockierte cholecalciferol- und dihydrotachysterol tief 3 -derivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Blockierte cholecalciferol- und dihydrotachysterol tief 3 -derivate und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Classifications
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
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-
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Description
Patentanwälte :x 5 ß Λ R ? Λ Π
Dr. Ing. Waiter Abitz k Z0H ^
Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-A. Brauns
Dr. Hans-A. Brauns
B München 86, PHnzenauentr. 28 -^ ^ Oktober 1976-
15816Y
MERCK & CO. , INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065
V.St.A.
Blockierte Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivate
und diese enthaltende Arzneimittel
Die bekannten Vitamin D-Verbindungen, wie Cholecalciferol-
und Dihydrotachysterol^-Derivate und deren Metaboliten beschleunigen
sowohl den intestinalen Calcium- und Phosphattransport und beschleunigen in Verbindung mit Nebenschilddrüsenhormonen
die Knochencalciummobilisierung (Knochenresorbtion).
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine Klasse von neuen Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivaten zu finden,
welche den intestinalen Calciumtransport beschleunigen, ohne dass die Knochen-Calciummobilisierung in der üblichen Höhe
stattfindet, d. h. dass sie selektiv den Intestinal-Transport beschleunigen, insbesondere von Calcium, im Gegensatz zu der
Kilochenmobilisierung. Fach dieser differenzierten Wirkung
hat rran schon lange für die Behandlung von steroid-bewirkter
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Osteoporose, Alters-osteoporose und sekundärer Hyperparathyreose gesucht, insbesondere wenn diese Krankheiten durch eine
nicht ausreichende Menge an Calcium im Verhältnis zum Menge des Phosphats verursacht werden.
Es wurde gefunden, dass Cholecalciferol und Dihydrotachysterol,
und deren Derivate metabolisch blockiert werden können durch die Anwesenheit einer Halogen- oder 0-C,, ,-alkylcarbamatgruppe
in der 25-Position. Diese Verbindungen können auch zusätzlich zu der 25-Position metabolisch blockiert
werden in der 3- und/oder 24—Position durch entweder eine
Halogen- oder 0-C,, ,-alkylcarbamatgruppe. Die Anwesenheit
einer oder mehrerer der vorstehend genannten Gruppen verzögert die metabolische Hydroxylierung in vivo an den blockierten
Positionen. Diese neuen metabolisch blockierten Verbindungen beschleunigen den intestinalen Calciumtransport im
Gegensatz zu einer Knochen-Calciummobilisierung. Die neuen metabolisch blockierten Cholecalciferol- und Dihydrotachy«
sterol^-Verbindungen der Erfindung haben die folgenden Strukturformeln
:
— 2 —
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15816Y
21
26.
darin bedeuten:
R^ Wasserstoff, Hydroxy, C^ calkanoyloxy, wie Acetoxy oder
Propionyloxy, substituiertes 0Λ j-alkanoyloxy, wie Halogen-C
ε-alkanoyloxy (Bromoacetoxy) oder verzweigtes C-, j-alkanoyly
(Isopropionyloxy), Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy,
wie p-Hitrobenzoyloxy;
^3» -^24- unöL E25 ^θ^βϊι*β:!:1 Wasserstoff, Hydroxy, CL ,-alkanoyloxy,
wie Acetoxy oder Propionyloxy, substituiertes C^-C-alkanoyloxy,
wie Halogen-C* j--alkanoyloxy (Bromacetoxy) oder
verzweigtes G, ,-alkanoyloxy tlsopropionyloxy), Benzoyloxy,
substituiertes Benzoyloxy, wie p-Nitrobenzoyloxy, Halogen,
wie Chlor, Brom, Jod und insbesondere Fluor oder 0-C-* calkylcarbaniat,
wie O-Methyl carb amat, O-Äthyl carb amat oder
0-1 sopropyl carb amat mit der Einschränkung, dass E05 flogen
oder 0-C, c-alkylcarbamat ist. O-C^^calkylcarbamate haben die
folgende Struktur:
. 0
-2SH-C-0C. ,-alkyl.
-2SH-C-0C. ,-alkyl.
- 3 -709817/1051
Nach einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten E^, IU und
Wasserstoff oder Hydroxy.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsfοrm bedeutet Egc
Die neuen Verbindungen der IOrmel I werden als Derivate
des Cholecalciferol bezeichnet. Cholecalciferol ist auch bekannt als Vitamin D3,, aktiviertes 7-Dehydrocholesterol und
9,10-Seco-5,7,10(195-cholestatrien-3ß-ol. Die neuen Verbindungen
der Formal IA werden als Derivate von Dihydrotaehysterol,
bezeichnet. Typische neue Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
-9110-dihydrot achy st erol,,
25-3fluoro-1a-hydroxycholecalcif erol,
25-Illu-oro-1a-hydroxy-9,10-dihydrotachysterol,,
26-IPluoro-1a-hydroxy-3-desoxycholecalcif erol,
3ß, 25-Difluoro-/la-hydroxy-3-desoxycholecalcif erol,
24,25-Difluorocholecalciferol,
24·, 25-Di f luoro-9,10-dihydro t achy st er ο I5,
24,25-Dif luoro~1cc~hyäroxycholecalcif erol,
24,25-Dif luoro--1a-hydroxy-9,10-dihydrotachysterol^,
-I α, 24-dihydroxycholecalcif erol,
-Ia, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcief erol,
O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat, und
O-Methyl-9 > iO-dihydrotachyst erol-25-carbamat.
Die Erfindung betrifft auch neue pharmazeutische Zubereitungen
für die Behandlung von steroid-induzierter Osteoporose, Altersosteoporose und sekundärer Hyperparathryreose, insbesondere
wenn diese durch eine unzureichende Menge von Calcium im Verhältnis zu der Menge des Phosphats verursacht werden,
und umfasst einen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der vorgenannten Pormeln I und IA,
in denen R^, IU, E24 xm^ R25 d^"e vorSeaannte Bedeutung haben.
— 4 —
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15816X 264624 Q
Eicht-toxische pharmazeutische Träger können beispielsweise
fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, Gelatine, Talk, Sterotix, Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Kaolin, Zucker, Agar, Pectin und Gummi arabicum. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl,
Sesamöl und Wasser. In gleicher Weise kann das Träger- oder Verdünnungsmittel ein zeitliches Verzögerungsmittel einschliessen,
wie Glycerinmonostearat oder Glyceryldistearat,
und zwar allein oder zusammen mit Wachs.
Die Behandlung von steroid-verursachter Osteoporose, Altersosteoporose
und sekundärer Hyperparathyreose wird durch orale
oder parenterale Verabreichung an einem Patienten einer Verbindung der vorgenannten Formeln I und IA oder Mischungen davon
in einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger
vorgenommen.
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wirkvollen Zusammensetzungen verwendet werden. Wird
beispielsweise ein fester Träger verwendet, so können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen
oder Dragees, die nach üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt worden sind, haben. Wird ein flüssiger Träger
verwendet, so können die Zubereitungen in Form von weichen Gelatinekapseln, als Sirup, als flüssige Lösung, als flüssige
Emulsion oder als flüssige Suspension vorliegen.
Die aktiven Verbindungen der vorgenannten Formeln I und IA werden in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht, die
ausreichen, eine steroid-verursachte Osteoporose, Altersosteoporose
und sekundäre Hyperparatharesose zu behandeln.
Die metabolisch blockierten Cholecalciferol-Derivate vermindern die Knochenmobilisierung in den .Fällen, wo klinische
Symptome nicht beobachtet worden sind, beispielsweise wenn man sie prophylaktisch Personen gibt, die an einer steroidinduzierten
Osteoporose leiden und darüberhinaus verzögern sie die Knochenmobilisierung in solchen Fällen, in denen kli-
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nische Symptome beobachtet wurden, beispielsweise bei seniler
Osteoporose und sekundärer Hyperparathyreose. Vorteilhafterweise
werden die aktiven Verbindungen der vorgenannten Formeln I und IA allein oder in pharmazeutischen Zubereitungen in
Mengen von etwa 1,0 bis 3000 Internationalen Einheiten (IE)
pro Tag, vorzugsweise von etwa 10 bis 500 IE/Tag verabreicht.
Standardzubereitungen von Vitamin D, haben eine Aktivität von
etwa 40 IE/ug. Die tägliche Dosierung kann entweder als
Einzeldosierung oder als mehrfache Dosierung erfolgen.
Die Behandlung umfasst die Verabreichung der Verbindungen der vorgenannten Formeln, I und IA an einen Patienten (Tier
oder Mensch), nachdem die Verbindung vorher in der vorgeschriebenen Weise mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen
Träger entsprechend den aufgeführten Beispielen vermischt
worden ist. Obwohl bevorzugte Dosierungsmengen angegeben wurden, ist selbstverständlich,dass die Dosierungen für den
jeweiligen Patienten von der jeweiligen Aktivität der verwendeten Verbindung abhängen. Darüberhinaus müssen andere Faktoren,
welche die Wirkung der Arzneimittel beeinflussen können, in der für die therapeutische Anwendung von Medizinen
überlicher Art berücksichtigt werden, insbesondere wie sie oben beschrieben wurden; beispielsweise spielt das Körpergewicht,
das Geschlecht, die Ernährung, die Zeit der Verabreichung, die Art der Verabreichung, die Geschwindigkeit der
Ausscheidung, die Kombination mit Arzneimitteln, die Reaktion sempfindlichkeiten und die Schwere der jeweiligen Krankheit
eine Rolle.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betriff auch die neuen Zwischenprodukte der Formeln II, III, IV und V. Die Verbindungen II, III, IV und V sind im.folgenden Fliesschema be-
schrieben, welches auch die Verfahren A, B und C zur Herstellungen
der Verbindungen II, III und IV beschreibt, bei denen R^., R,, Bp^ und R^c die vorher angegebene Bedeutung haben
und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
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15816Y
Das neue Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und IA ist ein weiterer Aspekt der Erfindung. Die
Verbindungen der Formeln I und IA können hergestellt werden durch Isomerisieren eines O-blockierten oder nicht-O-blokkierten
Verbindung der Formel II, wobei man die entsprechende O-blockierte oder nicht-O-blockierte Verbindung der Formeln
I und IA erhält, oder alternativ durch Entbio ckierung einer O-blockierten Verbindung der Formeln I und IA. Die bevorzugten
Verbindungen sind die nicht-O-blockierten Verbindungen der
Formeln I und IA. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist die Isomerisierung der vorher an der
O-Gruppe entblockierten Verbindung der Formel II oder durch Entblockieren einer O-blockierten Verbindung der Formeln I
und IA.
Stufe B
\f
- 7 -709817/1051
15816T
24
24
E25
. 11
_ Stufe E
^24
IA
Die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxygruppen der Verbindungen der Formel V können gewünsehtenfalls geschützt v/erden durch
eine Cx, c-alkanoylgruppe, wie eine verzweigte Cx, ,-alkanoyl-,
ι—ρ ι— y
Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe unter Ausbildung eines einfachen Esters mit der oder den Hydroxygruppe(n) der
Formel V. Die einfachen Ester können hergestellt werden aus den entsprechenden Säuren, Säurehalogeniden oder Anhydriden
der Cx, t-alkanoyl- oder Benzoylgruppe in Gegenwart einer
schwachen Base.
Die Verbindungen der Formel V können in der 7-IOsition durch
eine Chlor-, Brom- oder Jodgruppe halogeniert werden, unter Verwendung eines geeigneten Halogenierungsmittels unter freiradikalischen
Halogenxerungsbedingungen unter Ausbildung einer Verbindung der Formel IV.
Stufe B - Einführung der Doppelbindung in der 7?8-Position
durch Dehydrohalogenierung
Die Verbindungen der Formel IV können dshydrohalogeniert
werden in der 7,8-Position durch Behandlung mit einem geeigneten reinen Dehydrohalogenierungsmittel oder in einem inerten
Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel III.
Stufe C - Bestrahlung des Steroid-Vorläufers unter Ausbildung des 9>10-Secosteroids
Die Verbindung der Formel III kann in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bestrahlt werden unter Bildung des 9,10-Seeosteroids
der Formel II. . . ■
Stufe D - Isomerisierung des 9,10-Secosteroids unter Bildung
vom Cholecalciferol und Dihydrotaehysterol,
Die Verbindungen der Formel II können isomerisiert werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst, wobei
— 9 —
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sich die Cholecalciferol.struktur der Formel I bildet. Geeignete
Lösungsmittel schliessen ein Cg^Qalkane, wie Isooctan, und
Cg_oaromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und
o-, m- oder p-Xylol Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch
und im allgemeinen wirgl die Isomerisierung bei einer Temperatur
zwischen etwa 20 und 100° C, vorzugsweise bei etwa 75 C,
während etwa 2 Stunden vorgenommen. ' .Die Reaktionszeit ist
nicht kritisch und im allgemeinen wird die Isomerisation durchgeführt, bis die Umsetzung vollständig verlaufen ist. Beispielsweise
benötigt man bei 75 C etwa 2 Stunden während bei 20° C (Raumtemperatur) etwa 14- Tage benötigt werden. Der
Druck ist nicht kritisch und die Isomerisierung wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck in einem offenen System vorgenommen..
Bevorzugt wird ein inertes Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon. Das Produkt der Isomerisierung, nämlich die Verbindungen
der Formel I, können in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, wobei
man die Verbindung der Formel I erhält. Die Verbindung der Formel I kann chromatographisch über einer Kieselgelsäule
unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems, wie Diäthyläther
und Petroläther, gereinigt werden.
Stufe E
Die Verbindungen der Formel II können auch isomerisiert werden, indem man sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
den vorher erwähnten, löst und sie dann mit Jod behandelt unter Bildung des entsprechenden Tachysterol,-Derivats, wel-.
ches dann zu dem gewünschten Dihydrotachysterol^-Derivat der Formel IA reduziert wird. Die Isomerisierung wird in der
Kälte (-10 bis +10° C) unter einer inerten Atmosphäre, wie
Stickstoff, vorgenommen. Beim Erwärmen auf Raumtemperatur wird.das Lösungsmittel entfernt und man erhält das Tachysterol,-Produkt.
'- ■
Die Reduktion zu den Dihydrotachysterol^-Prödukten der Formel
IA kann vorgenommen werden, indem man das Tachysterols aus
- 10 709817/1051
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der Isomerisierungsreaktion zu einer unter Bückfluss befindlichen
Mischung von metallischem Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol, gibt und die erhaltene Mischung mit
t-Amylalkohol behandelt. Fach dem Abkühlen kann das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt werden und die Rückstand wird mit
einer Mischung von 50 % Ä'ther/Vasser extrahiert. Die A'therschicht
wird im Vakuum, konzentriert und das 9 >
10-Dihydrotachysterol^-Produkt kann durch präparat!ve Dünnschicht-Chromatographie
gereinigt werden.
Nachstufe - Entblocken des O-blockierten Derivats unter Bildung
der Cholecalciferol- und Dihydrotachysterol^-Derivate
Die O-blockierten Verbindungen der Formeln I und IA können
am Sauerstoff gewünschtenfalls entblockiert werden unter Bildung von Cholecalcieferol- und Dihydrotachysterol^-Derivaten
der Formeln I und IA. Das Entblocken kann durch Hydrolyse der Verbindungen der Formeln I und IA unter sauren oder
basischen Bedingungen in einem Lösungsmittel erfolgen. Das Lösungsmittel ist nicht kritisch. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel sind C,, ,alkenole, wie Methanol, Äthanol oder
Isopropanol. Die sauren oder basischen Bedingungen können durch inerte Säuren oder Basen hergestellt werden. Beispiele für
geeignete Säuren sind organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure
und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure
und Schwefelsäure. Beispiele für geeignete Basen sind organische Basen, wie tertiäre Amine (Trimethylamin) und
Pyridine (Pyridin, Collidin) und anorganische Basen, wie Alkalihydroxide
(Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid), Alkalicarbonate (Natriumcarbonat) oder Alkalibicarbonate (Natriumbicarbonat).
Vorzugsweise verwendet man ein verdünntes saures Lösungsmittel von etwa 1,0 bis 5»On, das man erhalten kann
durch Zugabe einer verdünnten wässrigen sauren Lösung zu dem Lösungsmitteln Die Entbiockierung der Verbindungen der
Formeln I und IA kann auch unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, vorgenommen werden, wobei man
die Verbindungen der Formeln I und Ia und den entsprechenden
- 11 709817/1051
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Alkohol,der zum Blockieren der Vorlaufersteroid-Verbindung
in der vorher erwähten Vorstufe verwendeten Säure erhält. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und im allgemeinen
wird das Entblockieren bei einer Temperatur von etwa 20 bis 150° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen. Die
Reaktionszeit ist nicht kritisch und im allgemeinen wird die Entblockierung vorgenommen, bis die Umsetzung im wesentlichen
vollständig verlaufen ist. Der Druck ist nicht kritisch und im allgemeinen wird die Entblockierung unter Atmosphärendruck
in einem offenen System vorgenommen. Bevorzugt wird die Verwendung eines inerten Schutzgases, wie Stickstoff oder Argon.
Das bei der Entblockierung erhaltene Produkt, die Verbindungen der !Formeln I und IA, können in üblicher Weise gewonnen, werden,
beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen, wobei man als
Rohprodukte die Verbindungen der Formeln I und IA erhält. Die Verbindungen der !Formeln I und IA können chromatographisch
unter Verwendung einer Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittelsystem,
wie Diäthyläther und Petroläther gereinigt werden.
Die Erfindung betrifft auch neue Zwischenprodukte der Formel
VI . · ■ . .
worin bedeuten:
A und B Wasserstoff, Fluor, GA ,-alkanoyloxy, wie Ac et oxy oder
Propionyloxy, substituiertes Gy. calkanoyloxy, wie Halogenen ,-alkanoyloxy (Bromoacetoxy) oder verzweigtes C,- e-alkanoyloxy
(Isopropionyloxy), Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, wie p-Hitrobenzoyloxy, mit der Einschränkung, dass A
nicht Fluor bedeutet,
~ 12 -
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X hat die vorher angegebene Bedeutung. Die Verbindungen der Formel VI werden in der 5- und 6-Position unter Ausbildung
von Verbindungen der Formel V enthalogeniert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform sind A und B Wasserstoff, Fluor oder C^_calkanoyloxy und X ist Brom.
Die folgenden neuen Zwischenprodukte sind repräsentativ für die Verbindungen der Formel VI:
5j6-Dibrom-25-fluorocholesterylacetat,
1a-Acetoxy-5j6-dibromo-25~fluorocholesterylacetat,,
1a-Acetoxy-5»6-dibrom-3,25-difluorocholestan,
5»6-Dichloro-25-fluorocholesterylacetat,
5,6-Dijodo-25-fluorocholesterylacetat, und
5,6-Dibromo-3j 25-difluorocholestan.
Beispiel 1
25-Fluoro-1a-hydroxycholecalciferol
A. 25 Fluorocholestery.l-^ß-.acetat
25 Hydroxycholesteryl-Jß-acetat (0,01 Mol) werden in 100 ml
Tetrahydrofuran gelöst und durch Zugabe von 2-Chlor-1,1,2-trifluortriäthylamin
(0,01 Mol) während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur fluoriert. Das
Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und man erhält 25-Fluorocholesteryl-3ß-acetat. 25*Fluorocholesteryl-3ßacetat
kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Eieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels
aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert»
B. 25-Fluorocholesterin
25-Fluorocholesteryl-3ß-acetat (0,0i Mol), hergestellt nach
dem Verfahren IA, wie vorher beschrieben, wird in 100 ml Äthanol, enthaltend 10 % einer gesättigten wässrigen Ealiumhydroxidlösung
verseift. Die Mischung wird 30 Minuten unter
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Rückfluss gehalten, gekühlt und zweimal mit 50 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen
wird das Lösungsmittel entfernt und man erhält das rohe 25-Fluorocholesterin. 25-Fluorocholesterin kann gereinigt
werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diät
hyläther Chromatograph!ert.
C· 25-ffluoro-1,zK6-cholestatrien-3-on
25-Fluorocholesterin (0,01 Mol), hergestellt nach dem vorher
beschriebenen Verfahren 1B wird in 200 ml Dioaxan gelöst und in das Trienon überführt durch Zugabe von 2,3-Dichloro-5>6
dicyanobenzochinon (0,03 Mol) während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren bei Rückflusstemperatur. Die Mischung
wird 30 Stunden rückflussbehandelt und dann auf Raumtemperatur
gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch neutrales Aluminiumoxid
filtriert und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das rohe 25-S1IuOrO-1,4-,6-cholestratatrien-3-on erhält.
25-IFluoro-1,4,6-cholestratatrien-3-on kann gereinigt
werden, indem man das rohe Produkt über eine Kieselgelsäule
unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther
chromatrographiert. .
D. 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-5-on
25-Fluoro-1>4-,6-cholestratrien-3-on (0,01 Mol), hergestellt
nach dem unter 1C beschriebenen Verfahren wird in 200 ml p-Dioxan gelöst und dazu werden 50 ml 1n-Natriumhydroxid
gegeben. Die Mischung wird epoxidiert durch Zugabe von 17 nil
einer 30%igen Lösung von Wasserstoffperoxid unter Rähren während eines Zeitraumes von 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man
rührt weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt und-mit
200 ml Ither geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt
und mit 50 ml Wasser gewaschen* Die vereingten Wasserphasen
werden zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die beiden Äther-
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extrakte werden vereint und mit 50 ml Wasser gewaschen. Das
Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das
rohe 1 ,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-choleStadien—5-on erhält- 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-3-on
kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Säule aus Kieselgel unter
Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
E. 25-ffluoro-1a-hydroxycholesterin
1,2-Epoxy-25-fluoro-4-,6-cholestadien-3-on (0,01 Mol), hergestellt
nach dem Verfahren von Stufe 1D wird in 100 ml einer
1:1-Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und flüssigem
Ammoniak, enthaltend 0,04 Mol Ammoniumchlorid, gelöst. Die Mischung wird unter Verwendung eines.mit Trockeneis gefüllten
Kondensators rückflussbehandelt und durch Zugabe von 0,4-2 g feinverteiltem metallischem Lithium (0,06 g-Atome) während
einer Zeitdauer von 10 Minuten reduziert. Die Mischung wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten und anschliessend lässt man
den Ammoniak durch Verdampfen aus der Mischung entweichen. Das Lösungsmittel wird vom Rest der Mischung durch Verdampfen
bis fast zur Trockne bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Eiswasser, enthaltend 5»0 g Ammoniumchlorid gewaschen. Das Eiswasser wird dreimal mit 50 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereingt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man rohes
25-Jluoro-ia-hydroxycholesterin erhält. 25-£*luoro -loc-hydroxycholesterin
kann chromatrographisch gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung
eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatrographiert.
]f. 1a-Acetoxy-25-fluorocholesterylacetat
25-51IuOrO-I a-hydroxychol esterin (0,01 Mol), hergestellt nach
1E wird acetyliert, indem man die Verbindung in 100 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin löst. Die Acetylierungsmisehung
wird 48 Stunden bei 40° C gehalten. Dann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und extra-
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hiert mit Diäthyläther und Wasser (pH 4· mit Schwefelsäure). Die Ätherphase wird gesammelt und die wässrige Phase wird
zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereint und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt,
wobei man das rohe 25~Illuoro-1a-acetoxycholesterylacetat
erhält. 25-Fluoro-icc-acetoxycholesterylacetat kann gereinigt
werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule
unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
G. . 1oc-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat
25 !luoro-ioc-acetoxycholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt
nach 1ΊΡ wird in 100 ml Hexan gelöst und in ein Wasserbad von
72° C gehalten und durch Zugabe von 0,005 Mol NjN'-Dibromdimethylhydantoin
bromiert. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und 2 Minuten in ein Eisbad gehalten. Das
Reaktionsgemisch wird filtiert, das Filtrat gesammelt und
der Niederschlag wird zweimal mit 5 ml kaltem Hexan gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereint und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man das
rohe 1a~Acetoxy~7-bromo-25-fluorocholesterylacetat erhält.
1a-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat kann gereinigt
werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgel säule
unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert. -
H. 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-fluorocholesterylacetat
1a-Acetoxy-7-l>romo-25-fluorocholesterylacetat (0,01 Mol),
hergestellt nach IG wird in 50 ml Xylol gelöst und dehydrobromiert,
indem man es unter einem .Stickstoff-Schutzmantel bei 135° C im Laufe von 10 Minuten zu einer Lösung gibt,
welche 0,015 Mol Trimethylpho sphit in 40 ml Xylol enthält.
Man lässt das Reaktionsgemisch 90 Minuten bei. 135° C stehen.
Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei
man das rohe 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-fluorocholesterylacetat
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erhält. 1a-Acetoxy-7-dehydro-25-flu-orociiolesterylacetat kann
gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kir-selgelsäule
unter Verwendung des Lösungsmittels aus Petroläther und Di äthyläther ehromatοgrap hi ert.
I. 1a-Acetoxy-25-fluoro-(5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
1a-Acetoxy-7~dehydro-25-fluorocholesterylacetat (0,01 mMol),
hergestellt nach 1H wird in 800 ml Diäthyläther gelöst und bestrahlt, indem man die Lösung der Bestrahlung aus einer
Hanovia-Hochdruckquarz-Quecksilberdampflampe (Modell 65&A)
1 Minute unter einem Stickstoff-Schutzmantel in einem doppelwandigen wassergekühlten Quarzbehälter aussetzt. Während der
Bestrahlung der Ätherlösung wird kräftig gerührt und kontinuierlich
mit Stickstoff aufgeblasen. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei man als Rückstand das Ausgang
smateri al und 1a-Acetoxy-25-fluoro-(5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
erhält. 1a-Acetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secoeholesterylacetat
kann vom Ausgangsmaterial abgetrennt werden, indem man den Rückstand über einer mit Silbernitrat imprägnierten Kieselgelsäule unter
Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
J. Iq-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat
1 a-Acetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
(0,01 Mol), hergestellt nach 11 wird in 100 ml Isooctan
gelöst und isomerisiert,indem man die Lösung unter einer
Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 75° C erhitzt. Man lässt
die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das Lösungsmittel
durch Verdampfen, wobei man 1a-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat
erhält. 1a-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat kann gereinigt werden, indem man den Rückstand
über eine Kieselgelsäule mit einem Lösungsmittel aus Petroläther
und Diäthyläther chromatrographiert.
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K. 25-ffluoro-1g:-hydroxycholecalciferol
Ία-Acetoxy-25-fluorocholecalciferolacetat (0,01 Mol), hergestellt
nach U wird 16 Stunden verseift, indem man es in 200 ml Methanol, enthaltend eine 5%ige>
gesättigte wässrige Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff
atmosphäre löst. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird gesammelt,
mit Wasser gewaschen, mit· Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft, wobei als Rückstand 25-Eluoro-ia-hydroxycholecalciferol
verbleibt. 25-3?luoro-1ahydroxycholecalciferol
kann umkristallisiert werden aus einer Mischung aus aus Petroläther und Diäthyläther.
25-ffluorocholecalciferol
A. 25-gluorocholesteryl-5ß-acetat
Zu 232J- mg 25-HydroxyckolesiBryl-3-acetat in 25 ml Methylenchlorid
werden 5 ml TRI-SIL-Reagens zugegeben und das Ganze
bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Dann gibt man
0,3 ml Phenylt etraf luoropho sphor an zu und weitere 0,2 ml nach 5 Minuten. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann
gibt man 3 g Kieselgel zum Reaktionsgemisch und konzentriert im Vakuum. Man Chromatograph!ert den Rückstand über 50 g
Kieselgel. Dann eluiert man mit 25 bis 50 %Benzol-Petroläther. Beim Entfernen des Lösungsmittels erhält man die in der Überschrift
angegebene Verbindung.
B. 25-ffluorocholecalciferol
25-^1IuOrChOIesterylacetat, hergestellt nach dem vorbeschriebenen
Verfahren A wird bromiert unter Anwendung der Verfahrensweise
von 1G, wobei man 7-Bromo-25-fluorocholesterylacetat erhält. 7-Bromo-25-fluorocholesterylacetat wird dehydrobromiert nach
dem Verfahren von 1H, wobei man 3ß-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien
erhält. 3ß-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien
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wird unter Anwendung der Verfahrensweise von 11 bestrahlt, wöbe:
man 25-Fluoro-5(i0)6,8-trienyl-9»10-secocholesterylacetat erhält.
25-Fluoro-5(iO) ,6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
wird isomerisiert unter Anwendung des Verfahrens von U, wobei man 25-illuorocholecalciferolacetat erhält. 25 Fluorocholecalciferolacetat
wird verseift unter Anwendung des Verfahrens von 1K, wobei man 25-51IuOrOChOIeCaIcIfBrOl erhält.
Das TRI-SIL-Reagens, verwendet in Stufe A ist eine Mischung
aus Hexamethyldisilazan und Chlortrimethylsilan in Pyridin
und erhältlich von der Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois.
Bei spi el 3
25-Fluoro-1a-hydroxy-5-desoxycholecalciferol
A. 1,2-Epoxy-25-fluoro-4,6-cholestadien-3-on
25-HLuorocholesterylacetat, hergestellt nach dem Verfahren
von 2A wird unter Verwendung der Verfahrensweise von 1B unter Ausbildung von 25-B1IuOrOChOIeStCrIn verseift. 25-3?1
uorocholesterin wird unter Verwendung der Verfahrensweise
von 1C in das Trienon unter Bildung von 25-ϊΊιιογο-Ί,4,6-cholestatrien-3-on
überführt und 25-51IuOrO-I,4,6-cholestatrien
3-on wird nach der Verfahrensweise von 1D epoxidiert unter Bildung von 1,2-Epoxy-25-fluoro-4-,6-cholestadien-3-on.
B. 25-FlUQrQ-2K e-cholestadien-iq^ß-diol
1,2-Epoxy-25-fluorocholestadien-3-on (0,01 Mol), hergestellt
nach 3A wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einem
Stickstoff mantel bei 0° C gelöst und unter Rühren wird langsam
im Laufe von 10 Minuten frisches Lithiumaluminiumhydrid (0,005 Mol) zugegeben. Man rührt die Mischung 1 Stunde und
gibt dann 1,0 ml Ithylacetat zu, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
25U zerstören. Dann gibt man konzentriertes
wässriges Ammoniumchlorid (20 ml) zum Reaktionsgemisch und
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rührt die Mischung 5 Minuten. Zum Reaktionsgemisch wird
Diäthyläther (200 ml) gegeben, die Mischung wird gut geschüttelt
und die organische Schicht wird abgetrennt. Die ■organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium-.sulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man das rohe 25-5lluoro-4,6-cholestadien-1a,3ß-diol
erhält. 25-£lluoro-4-,6-cholestadien-1oc,3ß-diol wird gereinigt,
indem man das Rohprodukt über eine Kieselgel säule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther
chromatographiert.
G. 25-ffluoro-1a-hydroxycholest-5-en
25-Fluoro-4,6-cholestadien-1a,3ß-diol (0,005 Mol), hergestellt
nach 3B wird in 100 ml einer 1:1 -Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak gelöst und unter
Rückfluss unter Verwendung eines Trockeneis-Kondensators mit 0,4 g fein-verteiltem Lithium IStunde behandelt. Das flüssige
Ammoniak wird verdampfen gelassen und 10 ml Wasser werden zugegeben. Man lässt das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
im Hochvakuum verdampfen. Die organischen Rückstände werden aus dem Wasser dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die
Chloroformextrakte werden vereint, getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man rohes 25-iauoro-1a-hydroxycholest-5-en
erhält. ^-Fluoro-ia-hydroxycholest-5-en
kann gereinigt werden, Indem-man das.Rohprodukt
über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels
aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
D. 25-S1I uoro-ia-hydroxy-3-desoxycholecalciferol
25-Fluoro-1α-hydroxycholest-5-en, hergestellt nach dem Verfahren
3C wird acetyliert, nach der Verfahrensweise von 1-i1
unter Ausbildung von 10^06^^-25-^^^0110168^-5-^. 1a-Acetoxy-25-fluorocholest-5-en
wird bromiert unter Anwendung der Verfahrensweise von 1G unter Ausbildung von la-rAcetoxy-7-bromo-25-fluorocholest-5-en#
1a-Acetoxy-7-bromo-25-fluorocholest-5-en
wird dehydrobromiert unter Anwendung der Verfahrensweise von 1H, wobei man 1a-Acetoxy-25-£luoro-5»7-cta.olest;a
" 20 " 70981771051
dien erhält. lot=-Acetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien wird
unter Verwendung der Verfahrensweise von II bestrahlt, wobei man 25-Fluoro-5 (10),6,8-trienyl-9,10-secocholest en-lo(racetat
erhält. 25-Fluoro-5( 10) ,6,8-trienyl-9,10-secocholesten-lo(r
acetat wird isomerisiert nach der Verfahrensweise von IJ,
xiobei man lofcAcetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol erhält,
und loC~Acetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol wird nach
der Verfahrensweise von IK verseift, wobei man 25-Fluoro-lotr
hydroxy-3-desoxycholecalciferol erhält.
Bei s ρ i el H
3ß,25-Difluoro-lo£rhydroxy-3-desoxycholecalciferol
A. 25-Fluoro-lofc-hydroxycholesteryl-3-tosylat und 25·
Fluoro-lotrtosylcholesterin
25-Fluoro-lcC-hydroxycholesterin (0,005 Mol), hergestellt
nach IE wird unter einem Stickstoffmantel in 50 ml trockenem
Pyridin gerührt und dazu wird im Laufe von 10 Minuten bei 0 0C frisch kristallisiertes, trockenes p-Toluolsulfonylchlorid
(0,006 Mol) in 15 ml Pyridin gegeben. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand
verbleibt, der in 100 ml Wasser gelöst wird. Die Wassermischung wird dreimal mit 50 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man eine Mischung aus 25~Fluoro-lo6r-hydroxycholesteryl-3-tosylat und
25-Fluoro-lc6-tosylcholesterin erhält. 25-Fluoro-3oCr
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hydroxycholesteryl'-3-to3ylat kann von 25-Fluoro-lo6-tosylcholesterin
abgetrennt werdens indem man die Mischung über einer Kieselgelsäure unter Verwendung
eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
B. 3ß,25-Difluoro-lo6r-hydroxycholest-5-en
25-Fluoro-lc*r-hydroxycholesteryl-3-tosylat (0,01 Mol)
hergestellt nach 4A wird in 100 ml trockenem
Tetrahydrofuran gelöst und mit Kaliumfluorid (O9^ Mol)
unter Rühren 2 Tage unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird
zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 3ß,25~Difluoro-lo6-hydroxycholest-5-en
erhält. 3ß,25~Difluoro-loii-hydroxycholest-5-en
kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäure unter Verwendung von einem Lösungsmittel aus Petroläther
und Diäthylather chromatographiert.
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C. 5ß-2 i 5-Difluoro-1g-hydroxy-5-desox:ycholecalcif erol
3ß,25-Difluoro-1a-hydroxycholest-5-en, hergestellt nach dem
Verfahren 4B wird acetyliert nach dem Verfahren 1S1 unter
Ausbildung von 1a-Acetoxy-3ß, 25^1^^^0110168^5-6^ 1a-Acetoxy-3ß,25-difluorocholest-5-en
wird bromiert unter Verwendung der Verfahrensweise von 1G unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-7-bromo-3ß-2(5-difluorocholest-5-en·
1a-Acetoxy-7-brom-3ß,25-difluorocholest-5-en wird dehydrobromiert unter
Verwendung der Verfahrensweise von 1H unter Bildung von 1a-Acetoxy-3ß-25-difluoro-5»7-cholestadien. 1a-Acetoxy-3ß-25-difluoro-5»7-cholestadien
wird bestrahlt nach der Verfahrensweise von 11 unter Bildung von ia-Acetoxy-30,25-difluoro-5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesten.
1a-Acetoxy-3ß-difluoro-5(10)6,8-trienyi-9,10-secocholesten
wird Lsomeri siert nach dem Verfahren von U unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-3ß?25-difluoro-3-desoxycholecalciferol
und 1a-Acetoxy-3ß,25-difluoro-3-desoxycholecalciferol
wird verseift nach der Verfahrensweise von 1K, wobei man 3ß525-Difluoro-1α-hydroxy-3-desoxycholecalciferol
erhält.
-Iq,24-dihydroxycholecalciferol
A. 24,25-Epoxydesmosterylacetat
Desmosterylacetat (0,01 Mol) und m-Chlorperbenzoesäure
(0,01 Mol) werden zusammen 100 Minuten in 100 ml trockenem Chloroform bei 0° C gerührt. Die Lösung wird mit gesättigtem,
wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und getrennt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat abgedampft, wobei man das rohe 24,25-Epoxydesmosterylacetat erhält. 24,25-Epoxydesmosterylacetat
kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels
aus Diäthyläther und Petroläther chromatographiert.
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B. 5,6-Dibromo-24,25-epoxydesmosterylacetat
24,25-Epoxydesmosterylacetat (0,01 Mol),hergestellt nach. 5A
wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt und im Laufe
von 50 Minuten werden bei 10° C 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben. Zur Entfernung des Bromwasserstoffgases
wird trocknes Stickstoffgas durch das organische Lösungsmittel geblasen. Das Produkt wird nicht isoliert, sondern für die
folgende Reaktion verwendet.
wird trocknes Stickstoffgas durch das organische Lösungsmittel geblasen. Das Produkt wird nicht isoliert, sondern für die
folgende Reaktion verwendet.
C. 5 1 6-33ibromo-25-fluoro-24-hydro:xycholesterylacetat
5,6-Dibromo-24525-epoxydesmosterylacetat aus im Verfahren 5B
wird mit einer Lösung von trockenem Fluorwasserstoff (0,01
Mol) in trockenem Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenapparatur während eines Zeitraums 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Man lässt trockenen Stickstoff durch dass Reaktionsgemisch perlen zur Entfernung von zurückbleibenden Fluorwasserstoffgas und das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen entfernt, wobei man 5,6-Dibromo-25-fluoro-?^-hydroxycholesterylacetat erhält.
Mol) in trockenem Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenapparatur während eines Zeitraums 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Man lässt trockenen Stickstoff durch dass Reaktionsgemisch perlen zur Entfernung von zurückbleibenden Fluorwasserstoffgas und das Tetrahydrofuran wird durch Verdampfen entfernt, wobei man 5,6-Dibromo-25-fluoro-?^-hydroxycholesterylacetat erhält.
D· 25-Fluoro-24-hydro:xycholesterylacetat
Rohes 5i6-Dibromo-25-fluoro-24-hydroxycholesterylacetat aus
der Reaktion 5C wird in 70 ml Eisessig gelöst und dazu wird
in Absätzen während eines Zeitraumes von 45 Minuten bei Raumtemperatur
5 g Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird in 60 ml Diäthyläther aufgenommen und zweimal mit 10 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische
Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man rohes
25-Fluoro-24-hydroxycholesterylacetat erhält. 25-Fluoro-24-hydroxycholesterylacetat
kann gereinigt werden, indem man
das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung _
eines Lösungsmittels aus Diäthyläther und Petroläther chromatographiert.
das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung _
eines Lösungsmittels aus Diäthyläther und Petroläther chromatographiert.
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E. 25-51IuOrO-Ia, 24-dihydroxycholecalciferol
25-5Iluoro-24-hydroxycholesterylacetat, hergestellt nach dem
Verfahren 5D wird nach der Verfahrensweise von 1B unter Bil-rdung
von 25-51luoro-24-hydroxycholesterin verseift. 25-51IuOrO-24-hydroxycholesterin
wird in das Trienon nach der Verfahrensweise von 1C überführt unter Bildung von 25-51I uo ro-24-hydroxy-1,4,6-cholestatrien-3-on.
25-5'luoro-24-hydroxy-1,4,6-cholestatrien-3-on
wird epoxidiert nach dem Verfahren 1D unter Ausbildung von 1,2-Epoxy-25-fluoro-14-hydroxy-4,6-cholestadien-3-on.
1,2-Epoxy-25-fluoro~24-hydroxy-4,6-cholestadien-3-on
wird nach dem Verfahren von 1E reduziert unter Ausbildung von 25-51IuOrO-Ia, 24-hydroxycholesterin. 25-51IuOrO-Ia-24-dihydroxycholesterin
wird acetyliert nach dem Verfahren von 1F unter Ausbildung von 1a,24—Diacetoxy-25-fluorocholesterylacetat.
1a,24-Diacetoxy-25-fluorocholesterylacetat wird
bromiert nach dem Verfahren von 1G, wobei sich/Ια,24-Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholesterylacetat
bildet. 1a,24-Diacetoxy-7-bromo-25-fluorocholesterylacetat
wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H unter Ausbildung von 1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-S-dehydrocholesterylacetat.
1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-7-äehydrocholesterylacetat
wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt unter Bildung von 1a;24-Diacetoxy-25-fluoro-.
5(10),6,8-trienyl-9?10-secocholesterylacetat. 1a,24-Diacetoxy-25-flupro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei sich 1.a,24-Diacetoxy-25-fluorocholecalciferol
bildet und 1a,24-Diacetoxy-25-fluorocholecalciferol
wird nach dem Verfahren von 1K verseift, wobei sich 25-51IuOrO-Ia,24-dihydroxycholecalciferol
bildet.
-Iq, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcif erol
A. 25-51IuOrO-Ia,24-dihydroxycholesteryl-3-tosylat und
25-5lluoro-24rhydroxy-1a-tosylcholesterin
25-51IuOrO- 1a,24-dihydroxycholesterin, hergestellt nach 5E
wird tosyliert nach dem Verfahren von 4A, wobei man eine Mi
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schling aus 25-I1IuOrO-Ia, 24-dihydroxycholesteryl-3-to sylat
und 25-5lluoro-24-hydroxy-1a-tosylcholesterin erhält.
B. 25-Fluoro-1a,24—dihydroxycholest-5-en
25-I"luoro-ia, 24-dihydroxycholesteryl-3-tosylat (0,005 Mol),
hergestellt nach dem Verfahren 6A wird in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran gerührt und dabei wird frisches Lithiumaluminiumhydrid (0,005 Mol) während eines Zeitraums von
20 Minuten unter einem Stickstoffmantel bei 5 bis 10° C zugegeben.
Die Eeaktionsgemischung wird auf Raumtemperatur während eines Zeitraums von 30 Minuten erwärmt. Dann gibt man langsm
üthylacetat (5 nil) hinzu. Die Reaktionsgemischung wird bis
fast zur Trockne eingedampft und zu 100 ml einer gesättigten,
wässrigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 30 eG. Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereint, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man rohes 25-E1IuOrO-1a,24-dihydroxycholest-5-en
erhält. 25-I1IuOrO-Ia,24-dihydroxycholest-5-en
kann gereinigt werden,indem das Eohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittels aus
Petroläther und Diäthyläther Chromatograph!ert wird.
C. 25-I1IuOrO-Ia, 24-dihydroxy-3-desoxycholecalcif erol
-Ia, 24—dihydroxycholst-5-en, hergestellt nach dem
Verfahren 6B wird acetyliert nach dem Verfahren von 1F, wobei man 1a,24—Diacetoxy-25-fluorocholest-5-en erhält. 1a, 24—
Diacetoxy-25-fluorocholest-5-en wird bromiert nach dem Verfahren
von 1G, wobei man 1a,24—Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholest-5-en
erhält. 1a,24-Diacetoxy-7-brom-25-fluorocholest-5-en
wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H, wobei man
1.a,24-Diacetoxy-25-fluoro-5,7-cholestadien erhält, 1a,24-Diacetoxy-25-fluoro-5,7-cnolestadien
wird nach dem Verfahren von 11 bestrahlt, wobei man 1oc,24—Diacetoxy-25'-fluoro-5(iQ)-6,8-trienyl-9,10-secocholest-5-en
erhält, 1a,24—Diacetoxy-25-fluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholest-5-en
wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei man 1a,24— Di-
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acetoxy-25-fluoro-3-desoxycholecalciferol erhält und Io6,2*f-Diacetoxy-25-iluoro~3-desoxycholecalciferol
wird verseift nach dem Verfahren von 1K, wobei man 25-Fluoro-1oc,24-dihydroxy-3-desoxycholecalciferol
erhält.
Beispiel
7
O-Methylcholecalciferol-25-carbamat
O-Methylcholecalciferol-25-carbamat
A. 2^-Chlorocholesterylacetat
25-Hydroxycholesterylacetat (0,01 Mol) wird mit iDhionylchlorid
(0,1 Mol) in100 ml trockenem Benzol 1 Stunde rückflussbehandelt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur
gekühlt und das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden durch Verdampfen entfernt, wobei man das roh_e
25-Chlorocholesterylacetat erhält.
B. 25-Isocyanatocholesterylacetat
25-Chlorocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach der
Verfahrensweise 7A wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst
und 2 Stunden bei 100° C mit ITatriumisocyanat (0,03 Mol)
gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dazu werden 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung
wird zweimal mit 75 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte
werden vereint, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird
verdampft, wobei man rohes 25-Isocyanatocholesteryl acetat
erhält. 25-Isocyanatocholesterylacetat kann gereinigt werden,
indem das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung
eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert wird. · -
C. 0-Methyl-3-acetoxycholester.yl-25-carbamat
25-Isocyanatocholesterylacetat (0,01 Mol), hergestellt nach
dem Verfahren ?B wird in 100 ml trockenem Methanol gelöst und 2 Stunden rückflussbehandelt und das überschüssige Methanol
- 27 -
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wird verdampfen gelassen, wobei man rohes O-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat
erhält. O-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat
kann gereinigt werden, indem das rohe Produkt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung des Lösungsmittels
aus Petroläther und Diäthyläther chromatographiert.
D. O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat
0-Methyl-3-acetoxycholesteryl-25-carbamat, hergestellt nach
dem Verfahren 7C wird nach dem Verfahren von 1G bromiert,
wobei sich 0~Methyl-3-acetoxy-7~bromocholesteryl-25-carbamat
bildet. 0-Methyl-3-aceto:^-7-bromocholesteryl-25-carbamat
wird dehydrobromiert nach dem Verfahren von 1H, wobei sich
O-Methyl^-acetoxy^-dehydrocholesteryl-^-carbamat bildet.
0-Γlethyl-3-acetoxy-7-dehydΓocholesteryl-25-carbamat wird
nach dem Verfahren von 11 bestrahlt, unter Ausbildung von 0~Methyl-3-acetoxy-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-25-carbamat.
0-Methyl-3-acetoxy-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-25-carbamat
wird nach dem Verfahren von 1 J isomerisiert unter Bildung von O-Methyl-3-acetoxycholecalciferol-25-carbamat.
0-Methyl-3-acetoxycholecalciferol-25-carbamat
wird nach dem Verfahren von 1K verseift, wobei sich O-Methyl-cholecalciferol-25-carbamat bildet.
Beispiel 8
,25-Difluoro~1q-hydroxycholecalciferol
A. ^,6-Dibromodesmosterylacetat
Desmosteryläcetat wird nach dem Verfahren von 5B bromiert,
wobei sich fJiö-Dibromodesmosterylacetat bildet. .
B. 24,25-Difluoro-5i β- dibromodesmo steryläcetat
5,6-i)ibromode smo steryläcetat (0,01 Mol) in 20 ml trockenem
IPreon 11 ^ wird nach dem Verfahren von Merritt and Johnson
(J. Org.Chem. 31, S..1859 (1966), fluoriert, indem man trok kenes Fluorgas 10 Minuten in Gegenwart von 3»0 g eines MoIe
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kularsiebes (4A) bei -78° C einleitet. Das Reaktionsgemisch
wird entlüftet, indem man Argongas 10 Minuten durch die Mischung perlt. Dann wird zur Entfernung des Molekülarsiebes
filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 24,25-Difluoro-5,6-dibromodesmosterylacetat
erhält. 24,25-Difluoro-5,6-dibromodesmosterylacetat
kann gereinigt werden, indem man das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule unter Verwendung
eines Lösungsmittels aus Petroläther und Diäthyläther chromatography
ert.
C 24,25-Difluoro-ia-hydroxycholecalciferol
24,25-Difluoro-5>6-dibromodesmosterylacetat, hergestellt
nach der Verfahrensweise 8B wird debromiert nach dem Verfahren von 5D, wobei sich 24,25-Difluorocholesterylacetat bildet.
24,25-Difluorocholesterylaeetat wird nach der Verfahrenswe.ise
von 1B verseift, wobei sich 24,25-Difluorocholesterin, bildet.
24,25-Difluorocholesterin wird in das Trienon umgewandelt
nach der Verfahrensv/eise von 1C unter Ausbildung von 24,25-Difluoro-1,4,6-cholestatrien-3-on,
24-25-Difluoro-1,4,6-cholestatrien-3-on
wird nach dem Verfahren von 1D epoxidiert, wobei sich 1,2-Epoxy-24,25-difluoro-4,6-cholestadien-3-on
bildet. 1,2-Epoxy-24,25-difluoro-4,6-cholestadien-3-on wird
nach dem Verfahren von 2E reduziert unter Ausbildung von 24,25-Difluoro-ia^ydroxycholesterin. 24,25-Difluoro-Ια-hydro
xy- cholesterin wird nach dem Verfahren von 1F acetyliert
unter Ausbildung von 1a-Acetoxy-2,425-difluorocholesterylacetat. 1a-Acetoxy-24,25-difluorocholesterylacetat wird nach dem Verfahren
von 1G bromiert, wobei sich 1a-Acetoxy-7-bromo-24,25-dif
luorocholesterylacet at, bildet. ia-Acetoxy-7-bromo-24,25-difluorocholesterylacetat
wird nach dem Verfahren von 1H dehydrobromiert unter Bildung von ia-Acetoxy-7-dehydro-24,25-difluorocholesterylacetat.
1a-Acetoxy-7-dehydro-24,25-difluorocholesterylacetat wird nach dem Verfahren von 11
bestrahlt unter Bildung von 1a-Acetoxy-24,25-difluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat.
1a-Acetoxy-24,25-difluoro-5(10),6,8-trienyl-9,10-secocholesterylacetat
wird nach dem Verfahren von U isomerisiert, wobei sich
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1a-Acetoxy-24-,25-difluorocholecalciferalacetat bildet und
1a-Acetoxy-24-,25-difluorocholecalcieferolacetat wird verseift
nach dem Verfahren von 1K, wobei sich 24-,25-Difluoro-1ahydroxycholecalciferol
bildet.
Beispiel 9
25-Fluorocholecalciferol
A. 3ß ·, 25-Dibenzoyloxycholest-^- en
2»9 g (7i2 mMol) 25-Hydroxycholesterim werden 4- Stunden
mit 2,1 ml (18 mMol) BenzoylChlorid in 30 ml Pyridin auf
70 bis 80° C erhitzt. Man gibt weitere 1,4 ml (12 mMol)
Benzyolchlorid hinzu und setzt das Erhitzen 1 Stunde bei 75 bis 80° G fort. Das Reaktionsgemisch wird in einer
Eis/Vasser-Mischung (1:1, 500 g) gegossen. Man rührt 1 Stunde,
trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Eis/Wasser. Dann kristallisiert man aus Aceton um. Das Rohprodukt (3,8 g) wird in
Methylenchlorid-Hexan (3:2, 40 ml) gelöst und die Lösung wird über eine Säule aus Kieselgel gegeben (120 g). Die Säule wird
mit 800 ml Methylenchlorid-Hexan (5:1) eluiert und ansehliessend mit 800 ml Methylenchlorid-Hexan (10:1). Die Fraktionen
werden vereint und bis zu einem Rückstand konzentriert. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine Produkt
(3,32 g, F. 130 bis 132° C). .
B. 7-Bromo-3ß-25-dibenzoyloxycholest-5-en
Zu einer siedenden Lösung von 2,02 g 3ß>25-Dibenzyoloxycholest-5-en
(3,3 mMol) in 90 ml Hexan werden 720 mg (2,52 mMol) Dibromdimethylhydantoin gegeben. Man hält die Mischung 30
Minuten unter Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab, filtriert und wäscht mit 2 ml Tetrachlorkohlenstoff. Beim Konzentrieren
der vereinten Filtrate bis zur Trockne erhalt man die im Titel angegebene Verbindung (2,3 g)·
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C. 5ß·.25-Dibenzoyloxycholesta-5 , 7-dien
Zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung aus 4,2 ml Trimethylphosphit
in 90 ml Xylol unter einer Stickstoff atmosphäre wird eine Lösung der rohen 7-Bromverbindung wie sie nach 9B
erhalten worden ist (2,3 g) in 50 ml Xylol während eines Zeit
raumes von 15 Minuten gegeben. Die Mischung wird 65 Minuten
unter Bückfluss erhitzt und dann werden annähernd 10 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird im
Vakuum konzentriert bis zu einem konstanten Gewicht (2,05 g)· Der Bückstand, der nach der UV-Analyse annähernd 29 % des
gewünschten Produktes enthielt, wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und in der nächsten Stufe verwendet.
D. 3a,25-Dibenzoyloxy-4-' -phenyl-5a,8a-S ' »217-1' ,2'4-1 triazolidinocholest-6-en-3',5'-dion
Zu der nach der Verfahrensweise 9C erhaltenen Lösung des
Diens gibt man 4-Phenyldehydrourazolkristalle in Anteilen zu,
bis die rote Farbe bestehen bleibt.Die Eeaktionsmischung wird
bis zur Trockne konzentriert, wobei man das rohe Addukt (2,67 g) erhält. Das rohe Addukt wird in Chloroform (20 ml)
gelöst und über Kieselgel (200 g) mit Chloroform eluiert. Die Eluate werden bis zur Trockne konzentriert und mit Äther
verrührt, um das Produkt zu reinigen. Die weitere Reinigung des Produktes erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
über Kieselgelplatten (1000 u), die mit 20 % Aceton in Hexan entwickelt wurden. Das reine Produkt (aus der gewünschten
Zone) wird mit 10 % Aceton in Chloroform extrahiert. Beim Verdampfen der Extrakte·bis zu einem Rückstand wird
dieser mit Äther verrührt, wobei man das reine Produkt erhält (F. 206 bis 207° C, sintert bei 204° C, 123 mg).
E. 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin
Zu einer gerührten Suspension von 200 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung
aus 100 mg des reinen Cyclo addukt es, erhalten nach der vorhergehenden
Stufe D in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Man erhitzt
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1 Stunde unter Rückfluss und kühlt dann- auf Raumtemperatur.
Dazu werden zur Zerstörung des überflüssigen Aluminiumhydrids 10 ml gesättigtes Natriumsulfat gegeben. Die organische Schicht
wird abgetrennt und mit wässriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man das gewünschte
Dioldien (85 mg) erhält.
F. 25-Hydroxy-7-dehydrocholesteryl-3-acetat
Man löst das rohe 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin, das nach
Stufe E erhalten wurde, in 15 ml Pyridin bei 0 bis 5° C und
gibt trcpfenweise 2 ml Essigsäureanhydrid hinzu. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum
bei Raumtemperatur bis zu einem Rückstand konzentriert. Durch präparative Dünnschicht-Ghromatographie über zwei Platten
(1000 ία Kieselgel·) und Entwickeln mit 6 % Äthylacetat in
Chloroform wird das Produkt gereinigt. Die gewünschten Zonen werden mit der Chloroform-Äthylacetat-Mischung extrahiert,
das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man die· in der "Überschrift angegebene Verbindung (48 mg) erhält.
G-1. 25-ffluoro-7-dehydrocholesteryl-3-acetat
Zu einer gerührten Lösung des 25-Hydroxy-7-dehydrocholesteryl-3-acetats
aus Stufe Ϊ in 5 ώ Methylenchlorid werden 1,1 ml
TRI-SIL-Reagens gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Dazu gibt man 0,2 ml Phenyltetrafluorphosphoran und setzt das Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde
fort. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis-Wasser gerührt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit
Methylenchlorid gewaschen und die vereinten organischen Phasen werden bis zur Trockne konzentriert. Durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
wird der Rückstand über zwei Kieselgelplatten (1000 n) und Entwickeln mit 5 % Aceton in Hexan
gereinigt. Die gewünschten Zonen werden mit Methylenchlorid-Aceton (1:1) extrahiert. Man konzentriert bis zur Trockne und
kristallisiert aus Aceton um, wobei man die in der.Überschrift angegebene. Verbindung (i1. 131 bis 134-° C) erhält. -
■'·'..■ - 32 -
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G-2. 25-fflu.oro-7-dehydrocholesteryl-3-acetat
Zu einer Lösung von 223 mg 25-Hydroxy-7-dehydrocholesterin-3-acetat
in 5 ml Methylenchlorid wird eine kalte Lösung aus
0,09 ml Diäthylamino sulfurylfluorid in 10 ml Methylenchlorid
bei 78° C unter einer Stickstoffatmosphäre während eines Zeitraumes
von 15 Minuten gegeben. Man lässt die Mischung auf Eaumtemperatur erwärmen und wäscht sie nach 1 Stunde mit Eis-Wasser.
Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und zur Trockne konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes
erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über zwei Platten (Kieselgel, 2000 ai), die mit 7?5 % Aceton in
Hexan entwickelt wurden. Die gewünschten Zonen wurden mit Äthylacetat in Methylenchlorid extrahiert. Beim Entfernen des
Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt. Weitere Reinigung durch ümkristallisierung aus Aceton (F. I30 bis 133°
Mischschmelzpunkt mit dem Produkt ausStufe G-1 130 bis 133° C,
kernmagnetisches Resonanzspektrum stimmt überein mit dem von
Probe G-1).
H. 25-Fluoro-5(iO),6,8-trienyl-9,10-secocholesteryl-3-acetat
(25-i'luoroprevitamin-D^-acetat)
Man bestrahlt 450 mg 25-i1luoro-7-dehydrocholesteral-3-acetat
aus der vorhergehenden Stufe in 600 ml Äther bei 0 bis 5° C unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten mit einer Hanovia-Mitteldruckquarz-Quecksilberdampflampe
(450 Watt). Zu der Photolysemischung gibt man 10 ml 9-Fluorenon .und bestrahlt
unter Stickstoffatmosphäre weitere 10 Minuten. Dann konzentriert
man bis zur Trockne. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über Kieselgelplatten,
die mit 7»5 % Aceton in Hexan entwickelt wurden. Beim
Extrahieren der gewünschten Zonen mit 5 % Äthylacetat in
Chloroform bei 0 bis 5° C unter Stickstoff erhält man nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum das gewünschte Produkt.
I· 25-Fluorocholecalciferol-3-acetat.
Man hält 280 mg des 25-JB1IuOrO-PrBVXtSmIn D^-acetats in I5 ml
Isooctan 2 1/4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Dann konzentriert man im Vakuum bis zu einem Rückstand. Die
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Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über 2000 u Kieselgelplatten. Man entwickelt mit
9 % Aceton in Hexan. Beim Extrahieren der gewünschten Zonen mit 5 % Methanol in Chloroform und Konzentrieren im Vakuum
erhält man das gewünschte Produkt. Beim Umkristallisieren
aus 95%igem> wässrigem Äthanol erhält man in der Kälte sehr
feine Kristalle. Beim Sammeln der Kristalle erhält man bei Raumtemperatur eine halb-feste Masse.
J· 25-ffluorocholecalciferol
Zu einer Lösung von 4-5 mg 25-ü1luorocholecalciferol-3-acetat
in 1 ml Tetrahydrofuran und 1ml Äthanol gibt man bei 0 bis 5° C unter einer Stick stoff atmosphäre 0,2 ml 2,5n-Iiatriumhydroxid.
Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur 17 Stunden
stehen. Bei niedriger Temperatur wird durch Dünnschicht-Chromatographie
über Kieselgelplatten (1000 h.) gereinigt. Dann entwickelt man mit 20%igen Aceton in Hexan. Anschliessend
extrahiert man die gewünschten Zonen mit 5 % Äthylacetat in Chloroform. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die
in der Überschrift genannte Verbindung (15 mg)· '
25-E'luorocholecalciferol-3,5-dinitroben2oat
Eine kalte Lösung von 10 mg 25-I'luorocholecalciferol in 0,8 ml
Methylenchlorid und Pyridin (0,5 ml) wird bei 0 bis 5° C mit. 20 mg 3,5-Dinitrobenzoylchlorid behandelt. Die Mischung wird
unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4· Stunden
stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei
Raumtemperatur konzentriert und mit Eis-Wasser behandelt. Der Mederschlag wird gesammelt, mit einer verdünnten wässrigen
Bicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man die- in der Überschrift
genannte Verbindung (F. 132 bis 135° C).
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Beispiel 11
25-5Iluorotachysterol:,
25-5Iluorotachysterol:,
A. 25~5Iluorotachysterylz~3-acetat
Zu einer Lösung aus 40 mg 25-ίΊηοΓορΓβνχΪ3ΐαχη Dx-3-acetat
(hergestellt nach Beispiel 8 H) in 10 ml Hexan wird bei O bis 5° C unter einer Stick stoff atmosphäre eine Lösung aus
1,2 g Jod in 1 ml Hexan gegeben. Man lässt die Mischung auf Kaumtemperatur erwärmen. Die Mischung wird im Vakuum bis zu
einem Rückstand konzentriert und mit Chloroform aufgenommen. Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei das gewünschte Produkt
(40 mg) erhalten wird.
B. 25-5'luorotachysterol,
Zu einer Lösung von 40 mg 25-£1luorotachysteryl;z-3-acetat in 1 ml
Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol unter einer Stickstoffatmosphäre werden 0,25 ml 2,5n-Natriumhydroxid gegeben. Man
rühr im Dunkeln bef. Raumtemperatur 18 Stunden. Dann wird die
Reaktionsmischung auf einen mit 8 %Silbernitrat imprägnierte
Eieselgelplatte (1000 n) im Dunkeln bei 5 C gegeben und mit
15 % Aceton in Hexan entwickelt. Die gewünschte Zone wird mit 5 % Äthanol in Chloroform extrahiert. Beim Entfernen des Lösungsmittels
erhält man das gewünschte Produkt (10 mg).
25-5lluoro-9,10-dihydrotachysterol,
Zu einer gut gerührten Mischung von 1 g metallischem Natrium und 30 ml Xylol, die unter Rückfluss unter Stickstoff erhalten
wird, gibt man eine Lösung aus 400 mg 25-S1Iuorotachysterols
in 10 ml Xylol. Dazu gibt man im Laufe einer 1 Stunde tropfenweise 20 ml t-Amylalkohol und anschliessend wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde erhitzt. Die Mischung wird gekühlt
und überschüssiges Natrium wird durch Zugabe des Lo-
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sungsmittels im Vakuum verbraucht. Dann wird der Rückstand
mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man
reinigt den Rückstand durch präparative Dünnschicht-Chromatographie über eine mit Silbernitrat imprägnierte Kieselgelsäule
bei 5° C im Dunkeln und entwickelt mit 15 % Aceton in
Hexan. Beim Extrahieren der gewünschten Zone mit 5 %
Äthanol in Chloroform und. Entfernen des Lösungsmittels erhält
man die in der Überschrift angegebene Verbindung.
25-ffluorocholesteryl-5-acetat
Zu einer Mischung von 1,0 g Diäthylaminosulfurtrifluorid und
30 ml Methylenchlorid, die auf einem Trockeneis/Aceton-Bad
gekühlt worden war, gibt man langsam eine Lösung aus 2,225 g 25-Hydroxycholesteryl-3-acetat in 20 ml Methylenchlorid.
Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde bei -60° C gerührt und dann auf -20° C erwärmen gelassen. Die Mischung
wird mit einer Lösung von 5 g Natriumbicarbonat in 50 ml
Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wird über 300 g Kieselgel chromatographiert.
Beim Eluieren mit Benzol (25 bis 50 %) in Petroläther erhält
man die in der Überschrift angegebene Verbindung.
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Claims (1)
- PatentansprücheE^, Wasserstoff, Hydroxy, C,. j-alkanoyloxy, substituiertesC1 t-alkanoyloxy, verzweigtes C-, t-alkanoyloxy, Benzoyloxy I—P y—yoder substituiertes Benzoyloxy,E7., EpZL und Epc Wasserstoff, Hydroxy, Gy, j-alkanoyloxy,
substituiertes C^-J-alkanoyloxy, verzweigtes G7, t-alkanoyloxy, Benzoyloxy, substituiertes Benzoyloxy, Halogen oder 0-Cx, calkylcarbamat mit der Einschränkung, dass E21-Halogen oder O-Cx,_i-alkylcarbamat ist.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ry., E7. und E22, Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten.3· Verbindung nach Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, dass Fluor ist.k Verbindung nach Anspruch 3? nämlich 25-Fluoro-1a-hydroxycholecalcif erol...- 37 -709817/1051ORIGINAL INSPECTED5· Verbindung nach Anspruch 3> nämlich 25-51IuOrOChOlOCaIcIferol,6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich O-Methylcholecaleiferol-25-carbamat.7» Verbindung nach Anspruch 3» nämlich 25-Fluoro-1ahydroxy-9»10-dihydrotachysterol^.8. Verbindung nach Anspruch 3» nämlich 25-Fluoro-9»10-dihydrotachyst erol,.9· Verbindung nach Anspruch 2, nämlich O-Methyl-9»1O-dihydrot achy st er ο 1 ^- 25- c arb am at.10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelIIisomerisiert und anschliessend unter Ausbildung der Formel IA reduziert oder dass man eine Verbindung der Formeln I und IA, worin wenigstens eine der It, > E^ oder E2Zl Su-bstituenten O-blockiert ist, entblockt unter Ausbildung einer nicht am Sauerstoff blockierten Bindung der Formel I und IA. -709817/105111. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger.- 39 -709817/1051
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