JPH0737476B2 - ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール - Google Patents
２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロールInfo
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- JPH0737476B2 JPH0737476B2 JP3015748A JP1574891A JPH0737476B2 JP H0737476 B2 JPH0737476 B2 JP H0737476B2 JP 3015748 A JP3015748 A JP 3015748A JP 1574891 A JP1574891 A JP 1574891A JP H0737476 B2 JPH0737476 B2 JP H0737476B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はビタミンＤ様活性で特
徴付けられるビタミンＤ3 誘導体の調製方法中において
生成する新規な中間体に関する。
徴付けられるビタミンＤ3 誘導体の調製方法中において
生成する新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ3 はカルシウム及びリンホメオシタンシスの制御に
関して周知の薬剤である。通常の動物または人間に対し
てこの化合物が腸内カルシウム輸送及び骨カルシウム流
動化を刺激することは知られておりくる病の防止に効果
的である。
ンＤ3 はカルシウム及びリンホメオシタンシスの制御に
関して周知の薬剤である。通常の動物または人間に対し
てこの化合物が腸内カルシウム輸送及び骨カルシウム流
動化を刺激することは知られておりくる病の防止に効果
的である。
【０００３】また、効果的であるためにはビタミンＤ3
が生体中でそのヒドロキシル化型に転換されなければな
らないということは今や周知である。例えばビタミンは
最初に肝臓中で２５−ヒドロキシビタミンＤ3 を形成す
るようヒドロキシル化され、そしてさらに腎臓中でヒド
ロキシル化されて１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 または２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 を生成
する。１α−ヒドロキシル化型のビタミンは一般に生理
学的に活性なまたはビタミンのホルモン型であると考え
られており、腸内のカルシウム及びリン酸塩の吸収の増
加、骨ミネラルの流動化及び腎臓中におけるカルシウム
の維持、のようなビタミンＤ様活性といわれる作用に対
して責任を果し得ると考えられている。
が生体中でそのヒドロキシル化型に転換されなければな
らないということは今や周知である。例えばビタミンは
最初に肝臓中で２５−ヒドロキシビタミンＤ3 を形成す
るようヒドロキシル化され、そしてさらに腎臓中でヒド
ロキシル化されて１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
3 または２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 を生成
する。１α−ヒドロキシル化型のビタミンは一般に生理
学的に活性なまたはビタミンのホルモン型であると考え
られており、腸内のカルシウム及びリン酸塩の吸収の増
加、骨ミネラルの流動化及び腎臓中におけるカルシウム
の維持、のようなビタミンＤ様活性といわれる作用に対
して責任を果し得ると考えられている。
【０００４】生物学的に活性なビタミンＤの代謝物質の
発見によって、これらの代謝物質の構造的な類自体の調
製に対して多くの関心がおこった。というのはそのよう
な化合物はカルシウム物質代謝の障害から生ずる病気の
治療に対して有効な治療薬を代表するからである多様な
ビタミンＤ様化合物が合成されてきた。例えば、米国特
許第３，７４１，９９６号は１α−ヒドロキシコレカル
シフェロールに関する。同第３，９０７，８４３号は１
α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールに関する。同第
３，７８６，０６２号は２２−デヒドロ−２５−ヒドロ
キシコレカルシフェロールに関する。同第３，９０６，
０１４号は３−デオキシ−１α−ヒドロキシコレカルシ
フェロールに関する。そして、同第４，０６９，３２１
号は、種々の側鎖フッ素化ビタミンＤ3 誘導体及び側鎖
フッ素化ビタミンＤ3 誘導体及び側鎖フッ素化ジヒドロ
タチステロール誘導体の調製に関するものである。
発見によって、これらの代謝物質の構造的な類自体の調
製に対して多くの関心がおこった。というのはそのよう
な化合物はカルシウム物質代謝の障害から生ずる病気の
治療に対して有効な治療薬を代表するからである多様な
ビタミンＤ様化合物が合成されてきた。例えば、米国特
許第３，７４１，９９６号は１α−ヒドロキシコレカル
シフェロールに関する。同第３，９０７，８４３号は１
α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールに関する。同第
３，７８６，０６２号は２２−デヒドロ−２５−ヒドロ
キシコレカルシフェロールに関する。同第３，９０６，
０１４号は３−デオキシ−１α−ヒドロキシコレカルシ
フェロールに関する。そして、同第４，０６９，３２１
号は、種々の側鎖フッ素化ビタミンＤ3 誘導体及び側鎖
フッ素化ビタミンＤ3 誘導体及び側鎖フッ素化ジヒドロ
タチステロール誘導体の調製に関するものである。
【０００５】受容されるホルモン型のビタミンのフッ素
化誘導体、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル（１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 ）の特に興味のあるのは２
４，２４−ジフルオロ−１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 である。
というのはそれは少なくとも１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 より
も大きくないが、少なくとも同じ程度の活性によって特
徴付けられるからである。（Ｕ．Ｓ．レターズ パテン
ト４，２０１，８８１参照）
化誘導体、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル（１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 ）の特に興味のあるのは２
４，２４−ジフルオロ−１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 である。
というのはそれは少なくとも１，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 より
も大きくないが、少なくとも同じ程度の活性によって特
徴付けられるからである。（Ｕ．Ｓ．レターズ パテン
ト４，２０１，８８１参照）
【０００６】また、興味のあるのは、２５−ヒドロキシ
コレカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ誘導体であり（Ｕ．Ｓ．レタ
ーズパテント４，２４８，７９１参照）、この化合物は
２５−ヒドロキシコレカルシフェロールよりも高いビタ
ミン様活性を示す。
コレカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ誘導体であり（Ｕ．Ｓ．レタ
ーズパテント４，２４８，７９１参照）、この化合物は
２５−ヒドロキシコレカルシフェロールよりも高いビタ
ミン様活性を示す。
【０００７】
【課題を解決するための手段】腸内のカルシウム輸送の
刺激及び、骨からのカルシウムの流動化（血清カルシウ
ムレベルの増加する能力によって測定される）、能力の
測定ラットの線形テスト(line test) によって測定され
る抗くる病活性においてホルモン型のビタミン１，２５
-(ＯＨ)2Ｄ3 よりも実質的により大きなビタミンＤ様活
性を示すことによって特徴付けられる新規なビタミンＤ
がここに調製された。
刺激及び、骨からのカルシウムの流動化（血清カルシウ
ムレベルの増加する能力によって測定される）、能力の
測定ラットの線形テスト(line test) によって測定され
る抗くる病活性においてホルモン型のビタミン１，２５
-(ＯＨ)2Ｄ3 よりも実質的により大きなビタミンＤ様活
性を示すことによって特徴付けられる新規なビタミンＤ
がここに調製された。
【０００８】この誘導体は２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール（２６，２６，２６，２７，２７，
２７−Ｆ6 −１α，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 ）として特定さ
れ、そして、本発明の２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレ
ステロールは、この新規なビタミンＤの合成中間体であ
る。
７，２７−ヘキサフルオロ−１，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール（２６，２６，２６，２７，２７，
２７−Ｆ6 −１α，２５-(ＯＨ)2Ｄ3 ）として特定さ
れ、そして、本発明の２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレ
ステロールは、この新規なビタミンＤの合成中間体であ
る。
【０００９】この新規なビタミンＤ化合物の格別高いビ
タミンＤ様活性は、それが種々の既知の利用されている
ビタミンの代替品をしてまた治療薬として疑似上皮小体
機能低下症、腎臓変形性骨異栄養症、骨粗鬆症及び他の
カルシウム及びリンの失均衡による骨異常症候のような
病気の治療薬として利用するのに十分であることを指示
している。他の潜在的な利用は牛の授乳熱病の治療、七
面鳥、にわとり、及び他の家きん類の足虚弱及び他の家
畜の足虚弱状態に対する予防薬としての利用である。
タミンＤ様活性は、それが種々の既知の利用されている
ビタミンの代替品をしてまた治療薬として疑似上皮小体
機能低下症、腎臓変形性骨異栄養症、骨粗鬆症及び他の
カルシウム及びリンの失均衡による骨異常症候のような
病気の治療薬として利用するのに十分であることを指示
している。他の潜在的な利用は牛の授乳熱病の治療、七
面鳥、にわとり、及び他の家きん類の足虚弱及び他の家
畜の足虚弱状態に対する予防薬としての利用である。
【００１０】
【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。本発明の化合物は、２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレス
テロール−３−ＴＨＰエーテル（Ｕ．Ｓ．４，２４８，
７９１）を出発物質として用いる次の図式及び説明に従
って容易に合成され、下記化合物（５）として示され
る。図式及び以下の説明中において同じ化合物は同じＮ
o.で識別される。 実施例１
明する。本発明の化合物は、２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレス
テロール−３−ＴＨＰエーテル（Ｕ．Ｓ．４，２４８，
７９１）を出発物質として用いる次の図式及び説明に従
って容易に合成され、下記化合物（５）として示され
る。図式及び以下の説明中において同じ化合物は同じＮ
o.で識別される。 実施例１
【００１１】
【化１】
【００１２】
【化２】
【００１３】（１）はｐ−トルエンスルホン酸で加水分
解されて３−オール（２）を生ずるがその化合物はジ−
クロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で酸化された。
１，４，６−トリエン−３−オン（３）が５５％の収率
で得られた。このトリエン−オン−（３）をアルカリ過
酸化水素で処理して１，２−エポキシド（４）を与えた
（収率９７％）。その化合物をアンモニア−テトラヒド
ロフラン液中のリチウム金属と塩化アンモニウムで還元
して１−ヒドロキシ化合物（５）（６５％）を得た。ア
セチル化ののち、このトリアセテート（６）をＮ−ブロ
モサクシンイミド、そして次いでコリジンで処理して
５，７−ジエン（７）を与えた。この５，７−ジエンは
中圧水銀ランプでベンゼン−ＥｔＯＨ中で光照射し、続
いてベンゼン−ＥｔＯＨ中で還流させて熱異性化を行い
ヘキサフルオロ−１，２５−ジアセトキシビタミンＤ3
（８）を与える。この化合物は次いで対応のヘキサフル
オロ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （９）を与
えた。
解されて３−オール（２）を生ずるがその化合物はジ−
クロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で酸化された。
１，４，６−トリエン−３−オン（３）が５５％の収率
で得られた。このトリエン−オン−（３）をアルカリ過
酸化水素で処理して１，２−エポキシド（４）を与えた
（収率９７％）。その化合物をアンモニア−テトラヒド
ロフラン液中のリチウム金属と塩化アンモニウムで還元
して１−ヒドロキシ化合物（５）（６５％）を得た。ア
セチル化ののち、このトリアセテート（６）をＮ−ブロ
モサクシンイミド、そして次いでコリジンで処理して
５，７−ジエン（７）を与えた。この５，７−ジエンは
中圧水銀ランプでベンゼン−ＥｔＯＨ中で光照射し、続
いてベンゼン−ＥｔＯＨ中で還流させて熱異性化を行い
ヘキサフルオロ−１，２５−ジアセトキシビタミンＤ3
（８）を与える。この化合物は次いで対応のヘキサフル
オロ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （９）を与
えた。
【００１４】２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールの合成
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールの合成
【００１５】２６，２６，２６，２７，２７，２７，−
ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル（２）
ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル（２）
【００１６】ＴＨＰエーテル（１）をＹ．コバヤシ
Ｔ．タグチ Ｎ．カヌマ Ｎ．イケカワ Ｊ．オシダら
の方法(J.C.S. Chem. Comm.459(1980)の方法によって合
成した。354mg の（１）をCH2Cl2(15ml)及びMeOH(8ml)
の混合物中で室温で２時間ｐ−トルエンスルホン酸(10m
g)で処理後、NaHCO3溶液をその反応混合物中に加えて、
ついでCH2Cl2で抽出した。その抽出物をベンゼン−シク
ロヘキサンから再結晶して（２）を212mg 得た。mp.180
〜181 ℃, MS m/e 520(M+), 495, 492, 477, 255, 213;
NMR(アセトン-D6-D2O)δ 0.71(s, 18-H3), 0.95(d, J=6
Hz, 21-H3), 1.02(s, 19-H3), 3.40(1H, m, 3-H), 5.32
(1H, m, 6-H). 分析 計算値 C27H40F6O2 として：C, 6
3.51 : H, 7.90 : F, 22.33. 実測値 : C, 63.72 : H,
7.84 : F,22.54.
Ｔ．タグチ Ｎ．カヌマ Ｎ．イケカワ Ｊ．オシダら
の方法(J.C.S. Chem. Comm.459(1980)の方法によって合
成した。354mg の（１）をCH2Cl2(15ml)及びMeOH(8ml)
の混合物中で室温で２時間ｐ−トルエンスルホン酸(10m
g)で処理後、NaHCO3溶液をその反応混合物中に加えて、
ついでCH2Cl2で抽出した。その抽出物をベンゼン−シク
ロヘキサンから再結晶して（２）を212mg 得た。mp.180
〜181 ℃, MS m/e 520(M+), 495, 492, 477, 255, 213;
NMR(アセトン-D6-D2O)δ 0.71(s, 18-H3), 0.95(d, J=6
Hz, 21-H3), 1.02(s, 19-H3), 3.40(1H, m, 3-H), 5.32
(1H, m, 6-H). 分析 計算値 C27H40F6O2 として：C, 6
3.51 : H, 7.90 : F, 22.33. 実測値 : C, 63.72 : H,
7.84 : F,22.54.
【００１７】２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−２５−ヒドロキシコレスト−１，４，６
−トリエン−３−オン（８） （２）(893mg) と DDQ(2.2g)の混合物をジオキサン(50m
l)中で15時間80〜90℃でかきまぜた。次いで４時間還流
させた。室温まで冷却後沈殿物をろ過除去し、ろ液をエ
ーテルで希釈し希釈後引き続いて１規定 KOH及び食塩水
で洗った。抽出物をシリカゲルカラム (ACOET-n-ヘキサ
ン、１：２０）で精製してトリエノン（３）を 490mg(5
5%) を与えた。mp.166〜168 ℃ (AcOEt-シクロヘキサン
から），MS m/e 504(M+), 489;IR(KBr), 3180, 1650, 1
595cm-1;NMR(CDCl3) δ0.72(s,18-H3), 0.95(d, J=6Hz,
21-H3), 1.18(s, 19-H3), 5.88-6.33(4H, m, 2-, 4-,6
-と7-H), 7.04(1H, d, J=10Hz, 1-H). 分析値、計算値C
27H34F6O2として；C, 64.27 ; H 6.79 ; F, 22.34.
キサフルオロ−２５−ヒドロキシコレスト−１，４，６
−トリエン−３−オン（８） （２）(893mg) と DDQ(2.2g)の混合物をジオキサン(50m
l)中で15時間80〜90℃でかきまぜた。次いで４時間還流
させた。室温まで冷却後沈殿物をろ過除去し、ろ液をエ
ーテルで希釈し希釈後引き続いて１規定 KOH及び食塩水
で洗った。抽出物をシリカゲルカラム (ACOET-n-ヘキサ
ン、１：２０）で精製してトリエノン（３）を 490mg(5
5%) を与えた。mp.166〜168 ℃ (AcOEt-シクロヘキサン
から），MS m/e 504(M+), 489;IR(KBr), 3180, 1650, 1
595cm-1;NMR(CDCl3) δ0.72(s,18-H3), 0.95(d, J=6Hz,
21-H3), 1.18(s, 19-H3), 5.88-6.33(4H, m, 2-, 4-,6
-と7-H), 7.04(1H, d, J=10Hz, 1-H). 分析値、計算値C
27H34F6O2として；C, 64.27 ; H 6.79 ; F, 22.34.
【００１８】２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−２５−ヒドロキシ１α，２α−エポキシ
コレスト−４，６−ジエン−３−オン（４） NaOH 27mg と30%H2O2 １mlとの、脱ガスしたMeHO(20ml)
中の溶液に、トリエノン（３） 497mgのTHF 溶液(10ml)
を加えた。そして次いで反応混合物を２０時間室温で攪
拌した。反応混合物を食塩水で希釈しエーテルで洗浄し
た。エーテル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ (AcOEt-n-ヘキサン、1:4)に付して、エポキシド
（４）を 499mg(97%) 与えた。mp.181〜184 ℃(AcOEt-
シクロヘキサンから），MS m/e 520(M+), 505, 503 ; N
MR(CDCl3) δ0.70(s, 18-H3), 0.95(d, J=6Hz, 21-H3),
1.00(s, 19-H3), 3.45(1H, m, 2-H), 3.62(1H, d, J=6
Hz, 1-H), 4.10(1H, s, OH), 5.62(1H, bs, 4-H), 6.04
(2H, s, 6-と7-H).
キサフルオロ−２５−ヒドロキシ１α，２α−エポキシ
コレスト−４，６−ジエン−３−オン（４） NaOH 27mg と30%H2O2 １mlとの、脱ガスしたMeHO(20ml)
中の溶液に、トリエノン（３） 497mgのTHF 溶液(10ml)
を加えた。そして次いで反応混合物を２０時間室温で攪
拌した。反応混合物を食塩水で希釈しエーテルで洗浄し
た。エーテル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ (AcOEt-n-ヘキサン、1:4)に付して、エポキシド
（４）を 499mg(97%) 与えた。mp.181〜184 ℃(AcOEt-
シクロヘキサンから），MS m/e 520(M+), 505, 503 ; N
MR(CDCl3) δ0.70(s, 18-H3), 0.95(d, J=6Hz, 21-H3),
1.00(s, 19-H3), 3.45(1H, m, 2-H), 3.62(1H, d, J=6
Hz, 1-H), 4.10(1H, s, OH), 5.62(1H, bs, 4-H), 6.04
(2H, s, 6-と7-H).
【００１９】２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロー
ル（５） 80mlの液体アンモニア（ナトリウム上蒸留した）中のリ
チウム 1.2g の溶液にＴＨＦ(70ml)中のエポキシド
（４） 443mgを１時間の間ドライアイス−アセトンバス
による冷却下で加えた。そして反応混合物を１時間還流
下で攪拌した。反応混合物を再びドライアイス−アセト
ン浴で冷却し、これに少量の固体NH4Cl(12g)を１時間の
間加え次いで３時間還流した。NH3 を除くためにアルゴ
ンガスを吹き込んだ後反応混合物に水を加え、次いでこ
れをAcOEt で抽出した。抽出後をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィに付した。ｎ−ヘキサン及びAcOEt(1:2)で
溶離したフラクションはトリオール（５） 274mg(65%)
を与えた。mp.201〜202 ℃(CHCl3から), MS 計算値．C
27H40F6O3として : 526, 2879. 実測値 : 526, 2878, N
MR(CDCl3)とアセトン−D6 δ0.69(s, 18-H3), 0.93(d,
J=6Hz, 21-H3), 1.03(s,19-H3), 3.83(1H, m, 1-H),
4.00(1H, m, 3-H), 5.53(1H, m, 6-H).
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロー
ル（５） 80mlの液体アンモニア（ナトリウム上蒸留した）中のリ
チウム 1.2g の溶液にＴＨＦ(70ml)中のエポキシド
（４） 443mgを１時間の間ドライアイス−アセトンバス
による冷却下で加えた。そして反応混合物を１時間還流
下で攪拌した。反応混合物を再びドライアイス−アセト
ン浴で冷却し、これに少量の固体NH4Cl(12g)を１時間の
間加え次いで３時間還流した。NH3 を除くためにアルゴ
ンガスを吹き込んだ後反応混合物に水を加え、次いでこ
れをAcOEt で抽出した。抽出後をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィに付した。ｎ−ヘキサン及びAcOEt(1:2)で
溶離したフラクションはトリオール（５） 274mg(65%)
を与えた。mp.201〜202 ℃(CHCl3から), MS 計算値．C
27H40F6O3として : 526, 2879. 実測値 : 526, 2878, N
MR(CDCl3)とアセトン−D6 δ0.69(s, 18-H3), 0.93(d,
J=6Hz, 21-H3), 1.03(s,19-H3), 3.83(1H, m, 1-H),
4.00(1H, m, 3-H), 5.53(1H, m, 6-H).
【００２０】生物学的活性 ２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ6 −１，２５
（ＯＨ）2-（ＯＨ）2Ｄ3 の生物学的有効性はラット中
の適当な生体分析を１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3生物学的
活性と比較することによって確立することができる。ホ
ルツマン社（マディソン ウイスコンシン）から購入し
た乳離れしたばかりのオスのラットを随意に田中及びデ
ルーカによって説明されるような(Proc. Natl. Acad. S
ci. USA(1974)71, 1940 ）水と低リン、高カルシウム
ビタミンＤ欠陥食（くる病性食）またはスダらによって
説明された低カルシウム、適当量のリン、ビタミンＤ欠
陥食(J. Nutrition (1970) 100, 1049) を３週間与え
た。
（ＯＨ）2-（ＯＨ）2Ｄ3 の生物学的有効性はラット中
の適当な生体分析を１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3生物学的
活性と比較することによって確立することができる。ホ
ルツマン社（マディソン ウイスコンシン）から購入し
た乳離れしたばかりのオスのラットを随意に田中及びデ
ルーカによって説明されるような(Proc. Natl. Acad. S
ci. USA(1974)71, 1940 ）水と低リン、高カルシウム
ビタミンＤ欠陥食（くる病性食）またはスダらによって
説明された低カルシウム、適当量のリン、ビタミンＤ欠
陥食(J. Nutrition (1970) 100, 1049) を３週間与え
た。
【００２１】くる病性食を３週間与えたラットを５から
６匹ずつの５つのグループに分け、3.25pmolまたは13pm
olのプロピレングリコール−エタノール(95:5)混合物の
0.1ml 中に溶解した２６，２６，２６，２７，２７，２
７−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 を皮下に毎日、７日間与えた。コントロ
ールグループのラットには同様の方法でプロピレングリ
コール−エタノールビヒクルの0.1ml を与えた。最後の
投与の後２４時間後それらの首を切り落として殺した。
血を抜き血清無機リンの濃度の測定のため集めた。十二
指腸を腸内カルシウム輸送活性測定のために取り除い
た。橈骨及び尺骨を後記のように抗くる病活性の測定の
ために取り除いた。
６匹ずつの５つのグループに分け、3.25pmolまたは13pm
olのプロピレングリコール−エタノール(95:5)混合物の
0.1ml 中に溶解した２６，２６，２６，２７，２７，２
７−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 を皮下に毎日、７日間与えた。コントロ
ールグループのラットには同様の方法でプロピレングリ
コール−エタノールビヒクルの0.1ml を与えた。最後の
投与の後２４時間後それらの首を切り落として殺した。
血を抜き血清無機リンの濃度の測定のため集めた。十二
指腸を腸内カルシウム輸送活性測定のために取り除い
た。橈骨及び尺骨を後記のように抗くる病活性の測定の
ために取り除いた。
【００２２】腸内カルシウム輸送 いずれかの化合物に対する腸内カルシウム輸送活性を、
マーチン及びデルーカらによって説明された(Am. J. Ph
ysiol. (1969) 216,11351)方法によって測定した。結果
は表１の第１欄に示した。
マーチン及びデルーカらによって説明された(Am. J. Ph
ysiol. (1969) 216,11351)方法によって測定した。結果
は表１の第１欄に示した。
【００２３】血清無機リンの測定 血液をただちに遠心分離に付して血清を得た。その血清
に１０％トリクロロ酢酸を加えそして遠心分離の後、上
に浮かぶ物質を回収し P. S. Chen らによって説明され
る方法(Anal. Chem(1956) 28, 1756) によって分析し
た。結果は表１の第２欄に示した。
に１０％トリクロロ酢酸を加えそして遠心分離の後、上
に浮かぶ物質を回収し P. S. Chen らによって説明され
る方法(Anal. Chem(1956) 28, 1756) によって分析し
た。結果は表１の第２欄に示した。
【００２４】抗くる病性活性 ラットの橈骨と尺骨を取り出し、長さ方向に割り、１．
５％硝酸銀溶液中にしみ込ませた。抗くる病活性の評価
はアメリカ合衆国薬局方(15 Edition, Mack Publishing
Co., Easton PA)に説明されたラットラインテストに従
って行われた結果は表１の第３欄に示された。
５％硝酸銀溶液中にしみ込ませた。抗くる病活性の評価
はアメリカ合衆国薬局方(15 Edition, Mack Publishing
Co., Easton PA)に説明されたラットラインテストに従
って行われた結果は表１の第３欄に示された。
【００２５】
【表１】
【００２６】骨カルシウム流動化 ラットに低カルシウム（０．０２％カルシウム）適当量
のリン、ビタミンＤ欠陥の食事を３週間与え、このラッ
トをそれぞれ５〜６匹の６グループに分け、そしてそれ
ぞれに６５pmolの２６，２６，２６，２７，２７，２７
−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 を０．０５mlの９５％エタノールに溶解
して、頸動脈内に、犠牲にする２４時間または７２時間
前に与えた。コントロールグループのラットには同様の
方法でエタノールビヒクルを与えた。ラットを斬首して
殺し、血液を集めた血清を得るためにそれを遠心分離し
た。０．１mlの血清を１．９mlの０．１％ランタンクロ
ライト溶液と混合し、カルシウムの濃度を原子吸光分光
光度計（パーキン−エルマーモデル２１４）で測定し
た。食事からのカルシウムの摂取量は無視できる程度に
低いので２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ6 −
１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−（ＯＨ）2
Ｄ3 に応答する血清カルシウム濃度の増加はその化合物
の骨カルシウム流動化能を示している。結果を表２に示
す。
のリン、ビタミンＤ欠陥の食事を３週間与え、このラッ
トをそれぞれ５〜６匹の６グループに分け、そしてそれ
ぞれに６５pmolの２６，２６，２６，２７，２７，２７
−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 を０．０５mlの９５％エタノールに溶解
して、頸動脈内に、犠牲にする２４時間または７２時間
前に与えた。コントロールグループのラットには同様の
方法でエタノールビヒクルを与えた。ラットを斬首して
殺し、血液を集めた血清を得るためにそれを遠心分離し
た。０．１mlの血清を１．９mlの０．１％ランタンクロ
ライト溶液と混合し、カルシウムの濃度を原子吸光分光
光度計（パーキン−エルマーモデル２１４）で測定し
た。食事からのカルシウムの摂取量は無視できる程度に
低いので２６，２６，２６，２７，２７，２７−Ｆ6 −
１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 または１，２５−（ＯＨ）2
Ｄ3 に応答する血清カルシウム濃度の増加はその化合物
の骨カルシウム流動化能を示している。結果を表２に示
す。
【００２７】
【表２】
【００２８】上記データからビタミンＤ欠陥の動物のビ
タミンＤ応答系において２６，２６，２６，２７，２
７，２７−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、これま
で生物学的に最も有効なビタミンＤ誘導体と考えられて
いたホルモン型ビタミンである１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ
3 のビタミンＤの少なくとも１０倍以上の活性を示す。
タミンＤ応答系において２６，２６，２６，２７，２
７，２７−Ｆ6 −１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 は、これま
で生物学的に最も有効なビタミンＤ誘導体と考えられて
いたホルモン型ビタミンである１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ
3 のビタミンＤの少なくとも１０倍以上の活性を示す。
【００２９】
【発明の効果】本発明の２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
コレステロールは極めて高いビタミンＤ様活性を有する
２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ
−１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの合成
中間体として好適である。
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
コレステロールは極めて高いビタミンＤ様活性を有する
２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ
−１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの合成
中間体として好適である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン ヒルトップ ドライブ 613 (72)発明者 池川 信夫 日本国東京都武蔵野市吉祥寺東町２−21− ５ (72)発明者 小林 義郎 日本国東京都渋谷区宇田川町６−11−1009 (56)参考文献 米国特許4199518（ＵＳ，Ａ) 米国特許4248791（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ２６，２６，２６，２７，２７，２７−
ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロ
ール。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3015748A JPH0737476B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3015748A JPH0737476B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57502411A Division JPS58501176A (ja) | 1981-07-27 | 1982-07-06 | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロ−ル及びその調製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0625280A JPH0625280A (ja) | 1994-02-01 |
| JPH0737476B2 true JPH0737476B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=11897389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3015748A Expired - Lifetime JPH0737476B2 (ja) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロール |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0737476B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0182076U (ja) * | 1987-11-24 | 1989-06-01 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199518A (en) | 1978-03-30 | 1980-04-22 | Diamond Shamrock Corporation | 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones |
| US4248791A (en) | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
-
1991
- 1991-01-17 JP JP3015748A patent/JPH0737476B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4199518A (en) | 1978-03-30 | 1980-04-22 | Diamond Shamrock Corporation | 1α,3β-Dihydroxy-steroid-5-enes from 1α,2α-epoxy-steroid-4,6-dien-3-ones |
| US4248791A (en) | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0625280A (ja) | 1994-02-01 |
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