NO115737B

NO115737B -

Info

Publication number: NO115737B
Application number: NO133325A
Authority: NO
Inventors: H Smith; F Doyle; J Nayler
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1958-10-06
Filing date: 1959-10-05
Publication date: 1968-11-25
Also published as: DK126118B; GB873049A; CH387635A; CY242A; OA00880A; FR246M; ES252422A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av bredspektrede penicillinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører derivater av 6-aminopenicillansyre.

6-aminopenicillansyre har strukturforme-len:

Det har nu i henhold til foreliggende oppfinnelse vist seg at nye penicillinderivater med verdifull antibiotisk aktivitet kan fåes ved å innføre aminoacylsubstituentgrupper i amino-gruppen i 6-aminopenicillansyren.

De nye penicillinderivater fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel:

og salter herav, hvor R betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksygruppe substitu-

ert alkylrest, en cykloheksyl-, furyl- eller en eventuelt med et halogenatom eller en hydrok-

sy- eller alkoksygruppe substituert arylrest eller gruppen

hvor R' har den for R angitte betydning eller er en amino- eller karboksylgruppe og n står for et helt tall, idet acylresten ikke inneholder mer enn 20 karbonatomer.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er verdifulle som antibakterielle midler, som tilskuddsnæringsstoffer i fCrstof-fer, som middel for behandling av mastitis hos kveg og som terapeutiske midler for fjærkre og dyr, innbefattet mennesker, spesielt ved behandling av infeksjonssykdommer som forårsakes av Gram-positive og Gram-negative bakterier.

En av forbindelsene som fremstilles i henhold til foreliggende fremgangsmåte, a-aminobenzylpenicillin (som dets D(-)-epimer), er av særlig stor verdi, som et bredspektret antibiotikum, særlig i betraktning av dets aktivitet like overfor Gram-negative bakterier.

Saltene er ikke-giftige salter omfattende ikke-giftige metallsalter som natrium, kalium,

kalsium og aluminium, ammoniumsalter og sub-stituerte ammoniumsalter, f. eks. salter av slike ikke-giftige aminer som trialkylaminer innbefattet trietylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-|3-fenyletylamin, 1-efenamin, N,N'-diben-zyletylendiamin, dehydroabietylamin, N.N-bis-dehydroabietyletylendiamin og andre aminer som er blitt anvendt for å danne salter med benzylpenicillin.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av penicillinderivater av den generelle formel I som erkarakterisert vedat 6-aminopenicillansyre kobles med en syre av den generelle formel

hvis aminogruppe eller grupper er beskyttet, eller et reaktivt derivat herav, og deretter fjer-nes den beskyttende gruppe eller grupper under tilstrekkelig milde forhold for å unngå øde-leggelse av penicillinkjernen, og eventuelt omdannes penicillinet til et ikke-toksisk salt.

Hovedmengden av derivater som er nevnt ovenfor, inneholder i det minste et asymmetrisk karbonatom og vil foreligge i D- og L-former. Det vil forståes at foreliggende oppfinnelse omfatter både D- og L-former og DL-blandingen. Når derivatet inneholder to asymmetriske karbonatomer, vil det foreligge fire isomerer og to DL-blandinger.

De beskyttende, aminoacylderivater av 6-aminopenicillansyre fremstilles fortrinnsvis ved å la 6-aminopenicillansyre reagere med et blandet anhydrid fremstilt ved å la den aminosubstituerte karboksylsyre, eller et salt herav, med dens aminogruppe eller -grupper beskyttet, reagere med en ester av klorkarbonsyre, f. eks. etyl- i klorkarbonat. Alternativt kan den beskyttede aminosubstituerte karboksylsyre omdannes til et reaktivt syrehalogenid.

Andre fremgangsmåter som anvendes for å danne det beskyttede aminoacylderivat av 6-aminopenicillansyre er standardfremgangsmåter som anvendes i peptidsyntesen og omfatter bru-ken av et reaktivt syreazid eller et karbodi-imidreagens (sml. Sheehan og Hess, J. Amer. Chem. Soc, 1955, 77, 1067).

Den påfølgende fjernelse av den beskyttende gruppe eller grupper for å danne det frie aminosubstituerte penicillin kan bevirkes ved katalytisk hydrogenering, og passende beskyttende grupper er f. eks. grupper av den generelle formel R"0. CO-, hvor R" er en allyl-benzyl-, substituert benzyl-, fenyl- eller substituert fenylgruppe, eller tritylgruppen Ph3. C-. Forkortelsen «Ph» som her anvendes, represen-terer fenylgruppen.

Fjernelsen av den beskyttende gruppe eller grupper bevirkes ved å la det beskyttede aminoacylderivat reagere med hydrogen i nærvær av en katalysator. Denne hydrogenering utføres normalt ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk og pH i reaksjonsblandingen er fra 5 til 9. Oppløsningsmiddelet for hydrogeneringsre-aksjonen er normalt vann, men andre ikke re-duserbare oppløsningsmidler som etylalkohol eller dioksan eller blandinger av disse med vann kan anvendes.

Den foretrukne hydrogeneringskatalysator er palladium, men andre katalysatorer som pla-tina eller rhodium kan anvendes. Katalysatoren anvendes fortrinnsvis på et inert bæremid-del, f. eks. bariumkarbonat eller kull.

Når et karbonatom som befinner seg ved det som bærer karbobenzyloksyamingruppen, som skal reduseres, utgjør en del av en aroma-tisk ring, tilendebringes hydrogeneringstrinnet normalt ved en eneste behandling med hydrogen og katalysator. I alle andre tilfeller, dvs. når karbonatomet som befinner seg ved det som bærer karbobenzyloksyaminogruppen som skal reduseres, er av alifatisk natur, kan det imid-lertid for å bevirke en fullstendig reaksjon være nødvendig å hydrogenere i nærvær av to eller flere på hverandre følgende porsjoner av katalysator.

Når den aminosubstituerte karboksylsyre inneholder mer enn én karboksylsyre, f. eks. a-aminoadipinsyre, er det i øyemed å fremstille et helt bestemt acylderivat nødvendig enten å beskytte en av karboksylgruppene før reaksjonen med 6-aminopenicillansyre eller å fremstille et helt bestemt reaktivt derivat av bare én karboksylgruppe.

Da enkelte av de antibiotiske stoffer som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er relativt ustabile forbindelser som lett kan bli utsatt for kjemiske forandringer resulterende i at den antibiotiske aktivitet går tapt, er det ønskelig å velge reaksjons- og isoleringsforhold som er tilstrekkelig moderate til å unngå at de spaltes.

Det følgende eksempel skal tjene til å klar-gjøre oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av aminometylpenicillin.

Natriumsaltet av karbobenzyloksyaminometylpenicillin ble fremstilt som følger: Etylklorkarbonat (1,9 ml) ble tilsatt dråpe-vis til en iskjølt omrørt oppløsning av N-karbo^benzyloksyglycin (4,5 g) og trietylamin (3 ml) i tørr aceton (170 ml). Etter 5 minutter ble den resulterende suspensjon som inneholdt det blandete anhydrid, behandlet langsomt med en is-kald oppløsning av 6-aminopenicillansyre (4,3

g) i 3 pst.'s'vandig natriumbikarbonat (170 ml). Under hele tilsetningen ble blandingen holdt

ved 0°C, men deretter fikk den anledning til å anta romtemperatur i løpet av ytterligere en times omrøring. Blandingen ble vasket med eter (3 x 250 ml) og vaskevæskene ble kastet bort. Den vandige fase ble behandlet med saltsyre til pH 2 og den frie penicillinsyre ble ekstrahert i butanol (40 ml, derpå 2 x 10 ml). Natriumsaltet av karbobenzyloksyaminometylpenicillin ble utvunnet ved pånyekstrahering av den vaskete butanoloppløsning med vann (3x5 ml), og til hver av disse porsjoner var det blitt tilsatt tilstrekkelig 3 pst. vandig natriumkarbonat for å tilveiebringe den vandige fase til pH 7. De forente vandige ekstrakter ble vasket med eter og derpå inndampet under 20°C i vakuum så at man fikk et fast natriumsalt (4,7 g).

En suspensjon av palladium på bariumkarbonat (7,3 g, av 30 pst.) i vann (200 ml) ble rystet i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 2 timer. Etter denne behandling ble katalysatoren oppsamlet og vasket med vann, idet man sørget for at den aldri ble tørr. Natriumsaltet av karbobenzyloksyaminometylpenicillin (III) (4,5 g av det materiale med en renhet av 40 pst.) ble tilsatt til den vandige suspensjon av den forbehandlete katalysator og pH regulert til 8,0 med natrium-bikarbonatoppløsning (3 pst.). Blandingen ble derpå rystet under hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 45 minutter. En annen mengde av palladium på bariumkarbonat (7,3 g, av 30 pst.), på forhånd redusert som tidligere, ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i ytterligere 45 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket med vann og filtratet etter regule-ring til pH 7,0 med N-saltsyre, ble inndampet til tørrhet under redusert trykk ved en temperatur under 20°C. Aminometylpenicillinet (IV) fikk man som et gult pulver (3,0 g) som ved prøve påviste en renhet av 33 pst. Papirkromatografi viste at dette materiale inneholdt et antibiotikum som hadde en betydelig forskjellig RF verdi fra utgangsmaterialet. Produktet viste seg å være stabilt i sur oppløsning og å hemme veksten av Staph. aureus ved en konsentrasjon av 1,25 mikrogram/milliliter.

Eksempel 2.

Fremstilling av a-aminopentylpenicillin.

a-karbobenzyloksyaminopentylpenicillin ble fremstilt med 64 pst. utbytte fra 6-aminopenicillansyre og et blandet anhydrid, fremstilt fra N-karbobenzyloksy-DL-nor-leucin og etylklorkarbonat i henhold til den generelle fremgangsmåte som er anført i eksempel 1.

Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyaminopentylpenicillin (56 pst. rent) ble hydrogen ert i nærvær av tre på hverandre følgende deler av for-behandlet palladium på bariumkarbonat-katalysator, som beskrevet i eksempel 1, for å gi a-aminopentylpenicillin, som ved prøve viste seg å være 34 pst. rent og med et utbytte av 56 pst. Papirkromatografi viste bare et antibiotikum med en betydelig forskjellig RF verdi fra utgangsmaterialet. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme veksten av Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,12 mikrogram/milliliter. N-karbobenzyloksy-DL-nor-leucin, smp. 106 —107°C, ble erholdt med 70 pst. utbytte fra DL-nor-leucin og benzylklorkarbonat i kold vandig natriumhydroksydoppløsning.

Eksempel 3

Fremstilling av a-aminoheptylpenicillin. a-karboksybenzylaminoheptylpenicillin ble fremstilt med 43 pst. utbytte fra 6-aminopenicillansyre og et blandet anhydrid fremstilt fra DL-a-karbobenzyloksyamino-oktansyre og etylklorkarbonat i henhold til den generelle fremgangsmåte som er anført i eksempel 1.

Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-heptylpenicillin (68 pst. rent) ble hydrogenert i nærvær av tre på hverandre følgende deler av for-behandlet palladium på bariumkarbonatka-talysator, som beskrevet i eksempel 1, for å gi a-aminoheptylpenicillin, som ved prøve viste seg å være 47 pst. rent og med et utbytte av 44 pst. Papirkromatografi viste bare ett antibiotikum med en betydelig forskjellig R,,, verdi fra utgangsmaterialet. Det var stabilt i sur opp-løsnin og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,012 mikrogram/milliliter. DL-a-karbobenzyloksyamino-oktansyren som krevdes for denne fremstillingen, ble erholdt ved reaksjonen av benzylklorkarbonat med DL-a-amino-oktansyre i fortynnet natriumhydrok-sydoppløsning. Det ble erholdt som fargeløse krystaller (63 pst.), smp. 91—92°C.

(Funnet: 65,7 % C. 7,9 % H. 4,9 % N. C1CH,3N04krever: 65,5 % C. 7,9 % H. 4,7 %N).

Eksempel 4

Fremstilling av a-aminocykloheksylmetylpeni-cillin. a-karbobenzyloksyaminocykloheksylmetylpe-nicillin ble fremstilt med 51 pst. utbytte fra 6-aminopenicillansyre og et blandet anhydrid fremstilt fra DL-a-karbobenzyloksyaminocyklo-heksyleddiksyre og etylklorkarbonat i henhold til den generelle fremgangsmåte som er anført i eksempel 1.

Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-cykloheksylmetylpenicillin (75 pst. rent) ble hydrogenert i nærvær av tre på hverandre føl-gende deler av for-behandlet palladium på ba-riumkarbonatkatalysator, som beskrevet i eksempel 1, for å gi a-aminocykloheksylmetylpeni-cillin, som ved prøve viste seg å være 46 pst. rent og med 51 pst. utbytte. Papirkromatografi viste bare ett antibiotikum med en betydelig forskjellig RF verdi enn utgangsmaterialet. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,12 mikrogram/milliliter. DL-a-karbobenzyloksyaminocykloheksyled-diksyre, smp. 136—137°C ble fremstilt med 80 pst. utbytte fra DL-a-aminocykloheksyleddiksyre og benzylklorkarbonat i natriumhydroksydopp-løsning.

(Funnet: 66,2 % C. 7,5 % H. 4,6 N%. C^H^NO., krever: 65,9 % C. 7,3 % H. 4,8 %N).

Eksempel, 5

Fremstilling av a-amino-(3-fenyletylpenicillin a-karbobenzyloksyamino-p-fenyletylpenicillin ble fremstilt ved å bringe N-karbobenzyloksy-(5-fenyl-DL-alanin til reaksjon med etylklorkar-

bonat for å gi det reaktive blandede anhydrid. Dette ble derpå bragt til reaksjon med 6-aminopenicillansyre under de forhold som er beskrevet i eksempel 1.

Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-|3-fenyletylpenicillin (53 pst. rent) ble hydrogenert i nærvær av tre på hverandre følgende deler av for-behandlet palladium på barium-karbonatkatalysator, som beskrevet i eksempel

1, for å gi a-amino-p-fenyletylpenicillin, som

ved prøve viste seg å være 30 pst. rent og med 49 pst. utbytte. Papirkromatografi viste at dette

materialet inneholdt bare ett antibiotikum som hadde en betydelig forskjellig RFverdi fra utgangsmaterialet. Produktet var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,6 mikrogram/milli-liter.

Eksempel 6

Fremstilling av a-amino-|3-hydroksyetylpeni-cillin a-karbobenzyloksyamino-(3-hydroksyetylpe-nicillin ble fremstilt med 67 pst. utbytte fra 6-aminopenicillansyre og et blandet anhydrid som fåes fra N-karbobenzyloksy-DL-serin og etylklorkarbonat, i henhold til den generelle fremgangsmåte som er anført i eksempel 1.

Dette ble erholdt ved å hydrogenere natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-p-hydroksyetylpenicillin (70 pst. rent), som beskrevet i eksempel 2, med 29 pst. utbytte og som ved prøve viste seg å være 21 pst. rent. Papirkromatografi viste bare ett antibiotikum med en betydelig forskjellig RF verdi fra utgangsmaterialet. Det var stabilt i sur oppløs-ning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 5,0 mikrogram/milimeter.

Eksempel 7

Fremstilling av a-aminobenzylpenicillin Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-benzylpenicillin ble erholdt ved å la DL-a-karbobenzyloksyaminofenyleddiksyre (1 ekv.) reagere med etylklorkarbonat (1 ekv.) for å gi det reaktive blandete anhydrid. Dette fikk derpå anledning til å reagere med 6-aminopenicil-lanyre under de forhold som er beskrevet i eksempel 1. Det erholdtes et gult fast stoff (65 pst.) som ved prøve viste seg å være 56 pst. rent.

En suspensjon av palladium på bariumkarbonat (3,7 g, av 30 pst.) i vann (20 ml ble rystet i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i iy2time. Katalysatoren ble derpå filtrert og vasket godt med vann, idet man sikret seg at den ikke ble tørr. En oppløsning av natriumsaltet av a-karbobenzyl-oksyaminobenzylpenicillin (4 g) i vann (20 ml) ble tilsatt til den for-behandlete katalysator og suspensjonen rystet i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur og trykk i en time. Katalysatoren ble derpå avfiltrert, vasket godt med vann og det forente filtrat og vaskevæskene regulert til pH 7,0 med saltsyre. Den resulterende oppløsning ble derpå inndampet i vakuum ved en temperatur under 20°C for å gi a-amiriobenzylpenicillin (indre salt) (2,4 g, 74 pst.) som ved prøve viste seg å være 48 pst. rent. Papirkromatografi viste at dette materiale inneholdt bare ett antibiotikum, som hadde en betydelig forskjellig RF verdi fra utgangsmate-riale. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,12 mikrogram/millimeter.

Eksempel 8

Fremstilling av a-amino-p-klorbenzyipeniculin

Dette ble erholdt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ved hydrogenering av natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-p-klorbenzylpenicillin (42 pst. rent) med 88 pst. utbytte og som ved prøve viste seg å være 45 pst. rent. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,06 mikro-gram/milliliter. DL-a-karbobenzyloksyamino-p-klorfenyleddiksyre ble erholdt fra den tilsvarende a-aminosyre med 85 pst. utbytte, smp 132—133°C.

(Funnet: 60,5 % C. 4,8 % H. 4,7 % N. C16HHC1N04 krever: 60,0 % C. 4,4 % H. 4,4 %N).

Nevnte syre ble koblet med 6-aminopenicillansyre ved fremgangsmåten som angitt i eksempel 1 under bruk av etylklorkarbonat.

Eksempel 9

Fremstilling av a-amino-l-naftylmetylpenicillin

a-amino-l-naftylmetyloddliksyre, smp. 219 —220°C ble fremstilt ved Bergs-Bucherer-syn-tesen fra a-naftaldehyd (jfr. Harvill og Herbst, J. Org Chem., 1944, 9, 21). Med benzylklorkarbonat i vandig natriumhydroksydoppløsning gav det a-karbobenzyloksyamino-l-naftyleddik-syre, smp. 144—145° C med 40 pst. utbytte. Det blandete anhydrid fremstilt fra denne syre og etylklorkarbont ble koblet med 6-aminopenicillansyre i henhold til den generelle fremgangsmåte som er anført i eksempel 1, så at man fikk a-karbobenzyloksyamino-l-naftylmetylpenicillin.

a-amino-l-naftylmetylpenicillin ble erholdt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7, ved hydrogenering av natriumsaltet av«-karbobenzyloksyamino-l-nafitylme-tylpenicillin (64 pst. rent) med 61 pst. utbytte, og som ved prøve viste seg å være 40 pst. rent. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. Oxford ved en konsentrasjon av 0,025 mikrogram/milliliter.

Eksempel 10

Fremstilling av a-amino-2-furylmetylpenicillin

Natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-2-furylmetylpenicillin ble erholdt ved å be-handle DL-a-karb6benzyloksyamino-2-furyled-diksyre (1 ekv.) med etylklorkarbonat (1 ekv.) så at man fikk det reaktive blandete anhydrid. Dette fikk anledning til å reagere med 6-amlno-penicillansyre under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1. Det erholdtes et utbytte av 32 pst. av et fast stoff, som var 40 pst. rent.

a-amino-2-furylmetylpenicillin ble erholdt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7, ved hydrogenering av natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-2-furylmetyl-penicillin (40 pst. rent) med 74 pst. utbytte og som ved prøve viste seg å være 32 pst. rent. Papirkromatografi viste bare ett antibiotikum med en RFverdi betydelig forskjellig fra utgangsmaterialets. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,5 mikrogram/milliliter. DL-a-karbobenzyloksyamino-2-furyleddik-syre, smp. 121—122°C ble erholdt med 40 pst. utbytte ved behandling av a-amino-2-furyled-diksyre med benzylklorkarbonat i fortynnet na-triumhydroksydoppløsning.

(Funnet: 61,3 % C. 4,7 % H. 4,9 % N. CuH13OsN krever: 61,1 % C. 4,8 % H. 5,1 %N).

Eksempel 11

Fremstilling av a,E-diaminopentylpenicillin a,e-dikarbobenzyloksyaminopentylpenicillin ble fremstilt ved å la N,N'-dikarbobenzyloksy-DL-]ysin (1 ekv.) reagere med etylklorkarbonat (1 ekv.) for å gi det reaktive blandete anhydrid. Dette fikk anledning til å reagere med 6-aminopenicillansyre under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1.

Natriumsaltet avct.e-dikarbobenzyloksy-aminopentylpenicillin (2,0 g, av 68 pst. renhet) ble redusert med to deler (2 x 4,4 g) forbehand-let palladium på bariumkarbonat i vann (2 x 50 ml) ved pH 8,0 som beskrevet i eksempel 1. Den totale tid for hydrogeneringen var 2 timer og den andre mengden av katalysator ble tilsatt etter 1 time. Isolering som beskrevet i eksempel 1, gav a,e-diaminopentylpenicillin som et hygro-skopisk fast stoff (0,65 g) som ved prøve viste seg å ha en renhet av 22 pst. Papirkromatografi viste at dette materiale hadde en betydelig forskjellig RF verdi fra utgangsmaterialet. Produktet viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 1,25 mikrogram/milliliter.

Eksempel 12

Fremstilling av a-amino-p-metoksybenzyl-penicillin

Dette ble erholdt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7, ved hydrogenering av natriumsaltet av a-karbobenzyloksyamino-p-metoksybenzylpenicillin (59 pst. rent) med 58 pst. utbytte og som ved prøve viste seg å være 41 pst. rent. Papirkromatografi viste bare ett antibiotikum med en RFverdi betydelig forskjellig fra utgangsmaterialets. Det var stabilt i sur oppløsning og viste seg å hemme Staph. aureus ved en konsentrasjon av 0,025 mikrogram/milliliter. DL-a karbobenzyloksyamino-p-metoksyfenyleddiksyre ble erholdt fra den tilsvarende a-aminosyre med 60 pst. utbytte, sm.p. 105°C.

(Funnet: 65,0 % C. 5,5 % H. 4,1 % N.

C17H17N03krever: 64,8 % C. 5,4 % H. 4,4 %N).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av bredspektrede penicillinderivater av den generelle formel

og salter herav, hvor R betyr et hydrogenatom, en eventuelt med en hydroksygruppe substituert alkylrest, en cykloheksyl-, furyl- eller en eventuelt med et halogenatom eller en hydroksy- eller alkoksygruppe substituert arylrest eller gruppen

. hvor R' har den for R angitte betydning eller er en amino- eller karboksygruppe og n står for et helt tall, idet acylresten ikke inneholder mer enn 20 karbonatomer, karakterisert ved at 6-aminopenicillansyre kobles med en syre av den generelle formel

hvis aminogruppe eller grupper er beskyttet, eller et reaktivt derivat herav, og deretter fjer-nes den beskyttende gruppe eller grupper under tilstrekkelig milde forhold for å unngå øde-leggelse av penicillinkjernen, og eventuelt omdannes peinicillinet til et ikke-toksisk salt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av a-aminobenzylpenicillin, karakterisert ved at det som syre av den generelle formel II anvendes a-aminofenyled-diksyré.