NO800828L - Fremgangsmaate ved fremstilling av cefalosporinantibiotika - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører cephalosporinforbindelser med verdifulle antibiotiske egenskaper.

Cephalosporinforbindelsene i foreliggende beskrivelse kalles "cepham" under henvisning til J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 34 00, og uttrykket "cephem" referer til den grunnleggende cephamstruktur med en dobbeltbinding.

Cephalosporinantibiotika brukes meget ved behandling av.sykdommer som forårsakes av patogene bakterier hos mennesker og dyr, og er særlig anvendelige ved behandling av sykdommer som

forårsakes av bakterier hvilke er motstandsdyktige mot

andre antibiotika så som penicillinforbindelser, og i behand-lingen av penicillinømfintlige pasienter. I mange tilfeller er det ønskelig å anvende et cephalosporinantibiotikum som har aktivitet mot både gram-positive og gram-negative mikroorganismer, og en betydelig forskningsinsats har vært rettet mot utvikling av forskjellige typer bredspektrede cephalosporinantibiotika.

Således beskriver f.eks. søkeren i sitt britiske patent nr. 1.399.086 ny klasse cephalosporinantibiotika med en 73-(a-foretret oksymino)-acylamidogruppe hvor oksyiminogruppen har syn konfigurasjon. Denne klasse av antibiotikaforbin-delser erkarakterisert vedsterk antibakteriell aktivitet

>mot en spektrum av gram-positive og gram-negative organismer samtidig med spesiell høy stabilitet mot (3-laktamaser som fremstilles av forskjellige gram-negative organismer.

Oppdagelsen av denne forbindelsesklassen har stimulert videre forskning på samme område for å finne forbindelser som har forbedrede egenskaper, f.eks. mot spesielle klasser av organismer, særlig gram-negative organismer.

I søkerens britiske patent nr. 1.496.757 beskriver han cephalosporinantibiotika f.eks. som inneholder en 7(3^-acylamidogruppe med formelen

■ • • ■ i

A B

(hvor R er - en tienyl- eller furylgruppe; R og R kan variere sterkt og kan f .eks. være C-^_^alkylgrupper eller sammen med karbonatomer som de er knyttet til danne en C^- l cYklo_ alkylidengruppe og m og n er begge 0 eller 1 slik at summen av m og n er 0 eller 1), og forbindelsene er syn isomerer eller blandinger av syn og anti isomere som inneholder minst 90 % av syn isomeren. 3-stillingen tii cephalosporinmole-kylene kan være usubstituert eller kan inneholde en av et stort antall mulige substituenter. Disse forbindelser er funnet å ha spesielt god virkning mot gram-negative organismer.

Andre forbindelser med lignende struktur er utviklet fra disse forbindelser under videre forsøk på å finne antibiotika med forbedret bredspektret antibiotisk virkning og/eller sterk aktivitet mot gram-negative organismer. Slike utvik-linger har medført variasjoner ikke bare i 73-acylamido-gruppen med formel (A) men også innføringen av spesielle grupper i 3-stillingen.hos cephalosporinmolekylet.

Således beskriver det Sør-Afrikanske patent nr. 78/1870 cepholosporinforbindelser hvor 7|3-acylamido sidekjeden er inter alia en. 2-(2-amiontiazol-4-yl)-2-(eventuelt substituert alkoksyimino)acetamidogruppe. I disse forbindelser kan sub-stituentén i 3-stillingen velges fra et stort antall organiske rester innbefattende inter alia en gruppe med formelen -Cr^SR* hvor Rx kan være en hetrocyklisk gruppe, f.eks. en pyridylgruppe, som kan være substituert ved inter alia en karbamoylmetylgruppe. Beskrivelsen inneholder blant tall-rike andre eksempler henvisning til forbindelser hvori den ovenfor nevnte eventuelt substituerte alkoksyiminogruppe er en karboksyalkoksyimino eller karboksycykloalkoksyimino-gruppe.. j Belgisk patent nr. 836.813 beskriver cephalosporinforbindelser hvor gruppen R i formelen (A) kan erstattes av f.eks. 2-aminotiazol-4-yl og oksyiminogruppen er ert hydroksyimino eller beskyttet hydroksyiminogruppe. I slike forbindelser er 3-, stillingen til cephalosporinmolekylet substituert ved en metylgruppe som selv eventuelt kan være substituert ved stort antall rester av nukleofile forbindelser som er beskrevet deri. Eksempler på slike rester omfatter merkaptogruppen som kan være bundet til en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvilken inneholder fra 1 til 4 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel og nitrogen. Blant eksemplene som er gitt for slike heterocykliske ringer er pyridylgruppen som om ønsket kan være substituert, f.eks. med en lavere-ålkyl-gruppe eller en karbamoylgruppe. I denne beskrivelsen til-skrives slike forbindelser ingen antibiotisk aktivitet, mén nevnes bare som mellomprodukter for fremstillingen av antibiotika som er beskrevet deri.

Videre beskriver belgisk patent nr. 852.427 cephalosporinforbindelser hvori gruppen R i formelen (A) kan erstattes av et stort antall forskjellige organiske grupper innbefattende 2-amihotiazol-4-yl og hvor oksygenatomet i oksyiminogruppen er knyttet til en alifatisk hydrokarbongruppe som selv kan være substituert med f. eks., en karboksylgruppe. I slike forbindelser kan substituenten i 3-stillingen variere sterkt og kan inter alia være en eventuelt substituert heterocyklisk tiometylgruppe. Mange eksempler på slike grupper foreligger i beskrivelsen omfattende sådanne hvori den heterocykliske rest av gruppen er en 3- til 8-^leddet heterocyklisk ring som inneholder 1 til 4 nitrogenatomer, f.eks. en imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl eller tetrazolyl gruppe som kan være substituert.

Man har nå oppdaget at ved riktig seleksjon av et lite antall spesielle grupper i 73-stillingen i kombinasjon med en N-karbamoylmetylpyridin-tiometylgruppe i 3-stiilingen oppnås forbindelser med spesielt god aktivitet (detaljert beskrevet i det følgende), mot et bredt spekstrum av vanlige patogene

■ ■ • i organismer.

I

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer cephalosporinanti-. biotika med den generelle formel ..

ab

(hvori R og R som kan være like eller forskjellige, hver er en C^_2 alkylgruppe eller tilsammen med karbonatomet de er knyttet til danner en C-. r cykloalkylidengruppe og

Y er en N-rkarbamoylmetylpyridingruppe) og ikke-toksiske salter og ikke-toksiske metabolisk labile estere derav.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er syn isomerér. Syn isomerformen er definert ved konfigurasjonen av gruppen

med hensyn til karboksamidogruppen. I foreliggende beskrivelse betegnes syn konfigurasjonen strukturelt ved

Det skal være klart at forbindelsene ifølge foreliggende opp-, finnelse er geometriske isomerer og at noe blanding med den tilsvarende anti isomerer kan forekomme.

Oppfinnelsen omfatter også solvater (spesielt hydrater) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Den omfatter også salter av estere av forbindelsene med formel (I).

Det skal være klart at N-karbamoylmetylpyridiniumgruppen kan være knyttet til svovelatomet over 2-, 3- eller 4-karboh-atomer i pyridinringen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere

i tautomere former (f.eks. med hensyn til 2-aminotiazolyl^gruppen) og det skal være klart at slike tautomere former, f.eks. 2-iminotiazolinylformen omfattes av oppfinnelsens ramme. Videre kan forbindelsene med formel (I) som er nevnt ovenfor også foreligge i alternative zwitterionformer, f.eks. hvor 4-karboksylgruppen er protonert og den endestående karboksylgruppe i 7-sidekjeden er deprotonert. Slike zwitterionformer og blandinger av disse ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

Det skal også være klart at når en av Ra og R<13>i formel (I)

er en metylgruppe og den andre er en etylgruppe, vil karbonatomet som de er knyttet til være et asymmetrisentrum. Slike forbindelser er. diastereoisomere og den foreliggende opp^finnelse omfatter indviduelle diastereoisomerer av disse forbindelser såvel som blandinger derav.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har bredspek-^ tret antibiotisk aktivitet. Mot gram-negative organismer er .aktiviteten uvanlig høy. Denne sterke aktiviteten strekker seg til mange 3-laktamaseproduserende gram-negative stammer. Forbindelsene har også høy stabilitet mot [3-laktamaser fremstilt av flere gram-positive og gram-negative organismer.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å ha uvanlig høy aktivitet mot stammer av av Pseudomonas-organismer, f.eks. stammer av Pseudomonas aeruginosa samt høy aktivitet mot forskjellige medlemmer av av Enterobacteriaceae "

(f.eks. stammer av Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis

og spesielt indol-positive Proteus-organismer så som Proteus vulgaris og Proteus morgarili), og stammer av Haemophilus influenzae.

De antibiotiske egenskapene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er meget fordelaktig sammenlignet med. sådanne for aminoglykosider så som amikacin og gehtamicin. Spesielt gjelder dette deres aktivitet mot stammer av forskjellige Pseudomonas ^-organi smer som ikke er ømfintlige overfor de mange foreliggende i handelen tilgjengelige antibiotika forbindelser. Til forskjell fra aminoglykosidene har cephalosporinantibiotika normalt liten toksisitet hos mennesker. Anvendelsen av aminoglykosider i human terapi ér gjerne, begrenset eller komplisert ved den relativt sterke toksisi-teten til disse antibiotika. Cephalosporinantibiotikaene ifølge foreliggende oppfinnelse har således potensielt store ulemper overfor aminoglykosidene.

Ikke-toksiske saltderivater som kan dannes fra forbindelsene med den generelle formel (I) omfatter uorganiske basesalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium eller kaliumsalter) og jordalkalimetallsalter (f.eks. kaliumsalter); aminosyre-^ salter (f.eks. lysin og argininsalter); organiske basesalter (f.eks. prokain, fenetylbenzylamin, dibenzyletylendiamin, etanolamin, dietanolamin og N-metyl-glukosaminsalter). Andre ikke-toksiske saltderivater omfatter syreaddisjohssalter, f ...eks. dannet med saltsyre, hydrobromid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Saltene kan også foreligge i form av resinater dannet f.eks. med en polystyrenharpiks eller kryssbundet polystyrendivinylbenzen-kopolymerharpiks som inneholder amino eller kvarternær amino-^grupper eller sulfonsyregruppe, eller med en harpiks som inne holder karboksylgrupper, f.eks. en polyakrylsyreharpiks.. Løselige basesalter (f.eks. alkalimetallsalter så som natrium-salter) av forbindelser med formel (I) kan anvendes ved tera- ' peutiske applikasjoner på grunn av den raske fordeling av sådanne salter i kroppen etter administrering. Hvor det imidlertid ønskes uløselige salter av. forbindelsene (I) for et spesielt formål, f.eks. forbruk i depotpreparater, kan sådanne salter dannes på konvensjonell måte, f.eks. med passende organiske aminer.

Disse og andre saltderivater så som saltene med toluen-p-sulfonsyre og metansulfonsyrer kan anvendes som mellomprodukter ved fremstilling og/eller rensning av foreliggende forbindelse med formel (I), f.eks. i de senere beskrevne fremgangsmåter.

Ikke-toksiske metabolisk labile esterderivater som kan dannes fra stamforbindelsene med formel (I) omfatter acyloksyalkyl-estere, f.eks. lavere-alkanoyloksymetyl elier -etylestere så som acetoksymetyl eller -etyl eller pivaloyloksymetyl-estere. I tillegg til de ovenfor nevnte esterderivater omfatter . foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)

i form av andre fysiologisk fordragelige ekvivaler, d.v.s. fysiologisk fordragelige forbindelser som i likhet med de metabolsk labile estere overføres in vivo til stamantibiotika-forbindelsene med formel (I).

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er sådanne forbindelser med formel (I) hvor Y<+>er en 1-karbamoylmetylpyridin-4-yl-gruppe. Sådanne forbindelser er også foretrukket hvor R og R begge er metylgruppér eller sammen med karbonatomer hvortil de er knyttet danner en cyklo-butylidengruppe.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfin^-nelse er (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksy-prop-2-oksyimino)acetamido]-3-[(l-karbamoylmetylpyridin-4-yl) tiometyl)ceph-3-em-4-karboksylat og ..(6R,7.R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karb.oksycyklobut-l-oksyimino) aceta^ mido]-3-[(i-karbamoylmetylpyridiri-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, og deres ikke-toksiske salter og ikke-toksiske metabolsk labile estere. Disse spesielt foretrukne forbindelser har i fremragende grad generelt antibiotikse egenskaper som ovenfor er nevnt--.for forbindelsene med, formel (I). Imidlertid kan mari fremheve deres utmerkede virkning mot stammer av Pseudomonas. Forbindelsene har også anvendelig aktivitet mot stammer av Staphylococcus aureus. Forbindelsene har utmerkete antibakterielle egenskaper som generelt ikke forbindes med humant serum og videre er virkningen av øket inokulat mot forbindelsene lav. Serumhalveringstiden i primater tyder på sannsynlighet for forholdsvis lang hal-veringstid hos menneske med mulighet for mindre hyppige doseringer ved mindre alvorlige infeksjoner. De fordeles godt i kroppen hos gnagere og gir anvendelig terapeutiske nivåer etter subkutan injeksjon. , Eksperimentelle infeksjoner hos mus med gram-negative bakterier ble med hell behandlet ved bruk av.forbindelsene og spesielt erholdes god beskyttelse mot stammer av Pseudomonas aeruginosa, en organisme som normalt ikke er ømfintlig overfor behandling med cephalo- . sprinantibiotika. Beskyttelsen.var sammenlignbar med be-handlingen med et aminoglykosid så som amikacin. Administrering av 500 mg/kg av hver forbindelse til mus forårsaket ingen død, hvilket indikerer en LD,-q høyere enn dette tallet.

De ovenfor beskrevne forbindelser ifølge foreliggende opp^ finnelse kan anvendes for behandling av foreskjellige sykdommer som forårsakes av patogene bakterier hos mennesker og dyr så som åndedrettsinfeksjoner og urinveisinfeksjoner.

Ifølge en videre utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte ved fremstilling av forbin^-' deiser med formel (I) som forut definert eller ikke-toksiske salter eller ikke-toksiske metabolsk labile estere derav hvilke består av '

(A) å omsette en forbindelse med formel

• ' i

[hvor Y ® er som forut definert>B er )s eller S —* 0

(a- eller 3-) og den prikkede linje som forbinder 2-, 3- og 4-stillingene indikerer at forbindelsen er en.ceph-2-em éller ceph-3-em forbindelse], eller et syreaddisjonssalt (dannet med f.eks. en mineralsyre så som saltsyre,, hydrogen-bromid, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre så som metansulfon eller toluen-p-sulfonsyre) eller et N-silylderivat derav, eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -COOR i 4-stillingen hvor R"*" er et hydrogenatom eller en karboksylblokkerende gruppe f.eks. resten av en esterdannende alifatisk eller aralifatisk alkohol eller en esterdannende fenol, silanol eller stanna-nol (idet alkoholen, fenolen, silanden eller stannanolen fortrinnsvis inneholder 1 til 20 karbonatomer) og har et. tilknyttet anion A ® så som et halogenid, f.eks. klorid, brom eller jodid, eller trifluoracetation, med en syre med formel

hvori Ra og R"<*3>er som forut definert; R^ er en karboksyl-13 blokkerende gruppe (f.eks. som beskrevet for R ) og R er en amino eller beskyttet aminogruppe eller med et acylerings^middel, tilsvarende til denne, eller j

(B) omsette en forbindelse med formel-

a b 3

(hvori R ,; R , R , B og den prikkede linje er som forut an-

4 4a

gitt; R og R kan uavhengig være hydrogen eller en karboksylblokkerende gruppe; og X er en utskiftbar rest av en nukleofil, f.eks. en acetoksy eller dikloracetoksygruppe eller et halogenatom så som klor, brom eller jod) eller et salt derav, med en svovelnukleofil som tjener til å danne gruppen -Cr^SY<®>(hvori Y ® er som forut definert) i 3-stillingen; eller

(C) omsette,en forbindelse med formel

a b 3

(hvori R , R , R , B og den prikkede linje er som forut an-

4 4a

gitt; R og R i dette tilfelle er begge karboksylblokkerende grupper og Y"^ er en puridylgruppe) med et karbamoylmetylerihgs-middel som tjener til å innføre en karbamoylmetylgruppe som substituent på nitrogenatomet til pyridylringen; hvoretter om nødvendig og/eller ønsket i hvert tilfelle hvilken som helst av de følgende reaksjoner, i en hver mulig rekkefølge utføres:

i) overføring av en A^-isomer i den ønskede /V-isomer,

ii) reduksjon av en forbindelse hvor B er ) S-*0 for å danne

en forbindelse hvor B er ) S,

iii) overføring av en karboksylgruppe i et ikke-toksisk salt •

eller ikke-toksisk metabolsk labil esterfunksjon, og

iv) fjerning av en hver karboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe.

Acyleringsmiddelet som kan anvendes ved fremstilling av forbindelser med formel (I) omfatter syrehalogenider, spesielt syreklorider eller bromider. Slike acyleringsmidler kan fremstilles ved å omsette en syre (III) eller et salt derav med et halogeneringsmiddel f.eks. fos.forpentaklorid, tionyl-klorid eller oksalylklorid.

Når et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (II) anvendes, behandles dette generelt med en base før omsetningen med forbindelsen med formel (III) eller et acyleringsmiddel som svarer til denne.

Acyleringen som benytter syrehalogenider kan utføres i vandig eller ikke-vandig reaksjonsmedium uten videre ved tem-peraturer fra -50 til +50°C, fortrinnsvis -20 til +30°C,

om ønsket i nærvær av et syrebindingsmiddel. Egnede reak-sjonsmedia omfatter vandig ketoner så som vandig aceton, estere så som etylacetat, halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, amider så som dimetylacetamid, nitriler så som acetonitriler, eller blandinger av to eller flere sådanne løsningsmidler. Egnede syrebindingsmidler omfatter tertiær-aminer (f.eks. trietylamin eller dimetylanilin), uorganiske baser (f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumbikarbonat), og oksiranér så som lavere 1,2-alkylenoksyder (f..eks. etylen-oksyd eller propylenoksyd) som binder hyd.rogenhalogenid fri-gjort ved acyleringsreaksjonen.

Syrer med formel (III) kan selv brukes som acyleringsmidler

i fremstillingen av forbindelser med formel (I). Acyleringer som anvender syrer (III) utføres fortrinnsvis i nærvær av etj

kondenseringsmiddel, f.eks. et karbodiimid så som N,N'-di-cykloheksylkarbodiimid eller N-etyl-N'-Y-dimetylaminopropyl-karbodiimid; en karbonylforbindelse så som karbonyldiimidazol;• eller et isoksazolsalt så som N-etyl-5-fenylisoksazolper-klorat.

Acylering kan utføres med andre amiddannende derivater og syrer med formel (III) så som f.eks. en aktivert ester, et

s.ymmertrisk anhydrid eller et blandet anhydrid (f .eks. dannet med pivalinsyre eller med et halogenformat så som et lavere-alkylhalogenformat).

Blandede anhydrider kan også dannes med fosforsyrer (f.eks. fosforsyrling eller fosforsyrer), svovelsyre eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer (f.eks. toluen-p-sulfonsyre).

En aktivert ester kan lett dannes in' situ ved f.eks. å bruke 1-hydroksybenzotiazol i nærvær av et kondensasjonsmiddel som ovenfor angitt. Alternativt kan den aktiverte ester dannes forut.

Acyleringsreaksjoner som omfatter de frie syrer eller deres ovenfor nevnte amiddannende derivater utføres gjerne i et vannfritt reaksjonsmedium f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, diémtylformamid eller acetonitril.

Om ønsket kan de ovenfor nevnte acyleringsreaksjoner utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. 4-^dimetylaminopyridin.

Aminosyrene med formel (III) og acyleringsmidler.svarende dertil kan om ønsket fremstilles og anvendes i form av sine syreaddisjonssalter. Således kan f.eks. syreklorider lett anvendes som sine hydrokloridsalter og syrebromider som sine hydrobromidsalter.

I fremgangsmåte (B). ovenfor kan svovelnukleofil anvendes for å fortrenge forskjellige substituenter X fra cephalosporin med formel (IV). I noen grad henger fortrengbarheten sammen ,

i

med pKa for syren HX som substituenten er avledet fra. Således har atomer eller grupper X avledet fra sterke syrer generelt tendens til lettere å fortrenges enn atomer eller grupper avledet fra svakere syrer. Fortrengbarheten henger også i noen grad sammen med den nøyaktige karakter av svpvel-nukleofilen. Nukleofilen kan f.eks. anvendes i form av en tiol eller tion og kan f.eks. være et N-karbamoylmetylpyrid-t.ion.

Fortrengningen av X ved svovelnukleofilen kan lett utføres ved å holde reaktantene i løsning eller suspensjon. Reaksjonen kan lett utføres ved å bruke fra 1-10 mol f.eks.

1 til 2 mol av nukleofilen.

Nukleofile fortrengningsreaksjoner kan lett utføres på sådanne forbindelser med formel (IV) hvori substituenten X er et halogenatom eller en acyloksygruppe>f.eks. som ovenfor omtalt.

Acyloksygrupper

Forbindelser med formel (IV) hvori X er en acetoksygruppe er greie utgangsmaterialer for anvendelse i den nukleofile for-trengningsreaks jon-med svovelnukleofilen. Alternative utgangsmaterialer i denne klassen omfatter forbindelser med formel (IV) hvori X er resten av en substituert eddiksyre, f.eks. kloreddiksyre, dikloreddiksyre og trifluoreddiksyre.

Fortrengningsreaksjoner på forbindelser med formel (IV)'som har X substituenter av denne klasse, spesielt i det tilfelle hvor X er en acetoksygruppe, kan gjøres lettere under nærvær i reaksjonsmediet av jodid eller tiocyanationer.

Substituenten X kan også avledes fra maursyre, en halogen maursyre så som klormaursyre eller en karbamidsyre.

Ved bruk av en forbindelse med formel (IV) hvori X er acetoksy eller substituert acetoksygruppe, er det i alminnelighet ønskelig at gruppen R "4 i formel (IV) er et hydrogenatom og at B er ys. I dette tilfelle utføres reaksjonen med fordel i et .vandig medium.

Under vandige betingelser holdes pH i reaksjonsløsningen med fordel i området 6-8, om nødvendig ved tilsetning av en base. Basen er gjerne et alkalimetall eller jordalkalimetall-hydroksyd eller bikarbonat så som natriumhydroksyd eller natriumbikarbonat.

Når man bruker forbindelser med formel (IV) hvori X er en acetoksygruppe, utføres reaksjonen lett ved en temperatur på 30°C til 110°C, fortrinnsvis 50°C til 80°C.'

Halogener Forbindelser med formel (iv) hvori X er et klor, brom eller jordatom kan også lett anvendes som utgangsmateriale i den nukleofile fortrengningsreaksjon med svovelnukleofilen. Ved å bruke forbindelser med formel (IV) i denne klassen, kan

. 4

B være /S —* 0 og R kan være en kårboksylblokkerende gruppe. Reaksjonen kan lett utføres- i et ikke vandig medium som fortrinnsvis omfatter en eller flere organiske løsningsmidler,

med fordel av polar natur så som etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, estere, f.eks. etylacetat, amider, f.eks.

formamid eller N,N-dimetylformamid eller ketoner, f.eks. aceton. Ander egnede organiske løsningsmidler er nærmere beksrevet i britisk patent nr. 1.326.531. Reaksjonsmediet bør verken være ekstremt surt eller ekstremt basisk.

I tilfelle reaksjoner utføres med forbindelser med formel (IV)

4 4a

hvori R og R er kårboksylblokkerende grupper vil produktene dannes som de tilsvarende halogenidsalter, hvilke

om ønsket kan underkastes en eller flere ionbyttereaksjoner for å oppnå slater med det ønskede anion.

Ved å bruke forbindelser med formel (IV) hvori X er et halo-génatom som ovenfor beskrevet, utføres reaksjonen greit ved en temperatur på -20° til+60°>fortrinnsvis 0 til +30°C.

!■ " i

I fremgangsmåten (C) ovenfor omsettes 3-pyridyltiometylforbindelsen med formel (V) gjerne med et karbamoylmetylerende middel med formel P^NCOCB^Z hvor Z er en avgangsgruppe så som • et halogenatom (f.eks. jod, klor eller brom) eller et hydro-karbonsulfonat (f.eks. mesylat eller tosylat) gruppe. Jodo-acetamid foretrekkes som karbamoylmetyleringsmiddel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 0 til 60°C, gjerne 20. til 30°C. Reaksjonen kan lett utføres 1 et inert løsningsmiddel så som i eter f.eks; tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimetylformamid, en lavere-alkanol, f.eks. etanol, et lavere-dialkylketon, f.eks. aceton, et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller kloroform,, eller en ester, f.eks. etylacetat.

3-pyridyltiometylforbindelsen med formel (V) som brukes som utgangsmateriale i fremgangsmåte (C) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) (som ovenfor definert) med en passende svovelnukleofil (f.eks. pyrid-4-tion) på en analog måte med den nukleofile fortrengnihgs-reaksjon som er beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte

(B). Når X i formel (IV) er halogen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et syrebindingsmiddel, f.eks. en base

så som trietylamin eller kalsiumkarbonat. Om nødvendig kan den ovenfor nevnte nukleofil anvendes i form av et metall-tiolatsalt.

Reaksjonsproduktet kan skilles fra reaksjonsblandingen som f.eks. kan inneholde ikke-omsatt nukleofil og andre sub-stanser, f.eks. en rekke prosesser omfattende omkrystalli-sering, ionoforese, kolonnekromatografi og bruk av ion-byttere (f.eks. ved kromatografi på ionbytterharpikser) eller makroretikulære harpikser.

Et /\^-cephalosporinesterderivat erholdt ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan overføres til det tilsvarende

/\^-derivat ved f.eks. behandling av/A^-esteren med en base så som pyridin eller trietylamin.

i ■

Et ceph-2-em rekasjonsprodukt kan også oksyderes og gir det tilsvarende ceph-3-em 1-oksyd, f.eks. ved omsetning med en persyre, f.eks. pereddik eiler m-klorperbenzosyre; og det resulterende sulfoksyd kan om ønsket deretter reduseres som beskrevet i det følgende og gir det tilsvarende ceph-3-em sulfid.

Når en forbindelse erholdes hvori B er "> S —JkO, kan denne overføres i det tilsvarende sulfid, f.eks. ved reduksjon av det tilsvarende acyloksulfoniumsalt fremstilt in situ ved reaksjon med f.eks. acetylklorid i tilfelle av et acetoksy-sulfoniumsalt, idet reduksjonen utføres f.eks. ved natrium-ditionit.t eller ved jodidioner som i løsning av kaliumjodid i et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. éddiksyre, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller diraetylacet-amid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom -20° og.+50°C.

Metabolsk labile esterderivater av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel

(I) eller et ,salt eller beskyttet derivat derav med det rik-tige esterifiseringsmiddel så som et acyloksymetylhalogenid (f.eks. jodid), lett i et inert organisk løsningsmiddel så

som dimetylformamid eller aceton, hvor nødvendig etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgrupper.

Basesalter av forbindelsene med, formel (I) kan dannes ved å omsette en syre med formel (I) med en egnet base. Således kan f.eks. natrium eller kaliumsalter fremstilles ved å bruke de respektive 2-etylheksahoat eller hydrogenkarbonatsalter. Syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette, en for-, bindelse med formel (I) eller et metabolsk labilt esterderivat derav med den egnede syre.

Når en forbindelse med formel (1) erholdes som en blanding

av isomere,kan syn isomeren erholdes ved f.eks. konvensjonelle metoder så som krystallisasjon eller kromatografi. Syn og anti isomerer kan adskilles ved passende metoder, f.eks. ved)

tynnskikt, papir eller høytrykksvæskekromatografi eller ved sine.protonmagnet resonansspektre.

Til bruk som utgangsmaterialer for fremstillingen av for-bindelsenemed formel (I) ifølge oppfinnelsen, anvendes forbindelser med den generelle formel (III) og syrehalogenider og anhydrider svarende til disse i sin syn isomere form, eller i form av blandinger av syn isomerene og de tilsvarende anti isomerer hvilke inneholder minst 90 % syn isomeren,fortrinnsvis.

ci b

Syrer med formel (III) (forutsatt at R og R sammen med

.karbonatomet de er knyttet til ikke danner en cyklopropyliden-ring) kan fremstilles ved foretring av en forbindelse med formel

3 5 (hvori R er som forut definert og R er en kårboksylblokkerende gruppe) ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel (hvori Ra, Rb og R<2>er som forut definert og T er halogen så som klor, brom eller jod; sulfat; eller sulfonat så som tosylat) etterfulgt av fjerning av den kårboksylblokkerende gruppeR<5>.Syrer méd generell formel (III) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (hvori R •3 og R 5 er som forut definert.) med en forbindelse med formel

a b 2

(hvori R , R og R er som forut definert), etterfulgt av fjerning av den kårboksylblokkerende gruppe R 5.

Den sistnevnte rekasjon er spesielt anvendelig for frem-

a b

stilling av syrer med formel (III) hvori R'og.R sammen med karbonatomet de er knyttet til danner en cyklopropyliden-gruppe.

Disse metoder for fremstilling av syrer er beskrevet nærmere i belgisk patent nr. 876538.

Syrene med formel (III) kan overføres i sine tilsvarende syrehalogenider og anhydrider og syreaddisjpnssalter ved konvensjonelle metoder.

Hvor X er et halogen (dvs. klor, brom eller jod) atom med formel (IV), kan ceph-3-em utgangsforbindelsene fremstilles på konvensjonell, måte, f.eks. ved halogenering av en 73~beskyttet amino-3-metylceph-3-em-4-karobksylsyre-ester 1(3-oksyd, fjerning av 73-beskyttelesegruppen, acylering av den resulterende 73-aminoforbindelse under dannelse av den ønskede 73-acylamidogruppe, f.eks. på eri analog måte med fremgangsmåte (A) ovenfor etterfulgt av reduksjonen av 1(3-bksydgruppen senere i rekkefølgen. Dette er beskrevet i britisk patent nr. 1.326.531. De tilsvarende ceph-2-ém forbindelser kan fremstilles ved metoden fra hollandsk patent-ansøkning nr. 6.902.013, f.eks. ved omsetning av en 3-metyl-ceph-2-em forbindelse med N-bromsuccinimid hvilket gir en tilsvarende 3-brommetylceph-2-em forbindelse.

Når X i formel (IV) er en acetoksygruppe, kan slike utgangs--materialer fremstilles f.eks. ved acylering av 7-aminocephalo-sporansyre, f. eks. på analog måte med fremgangsmåte. (A) oven-,

for. Forbindelser med formel (IV) hvori X er andre acyloksygrupper kan fremstilles ved acylering av de tilsvarende 3-hydroksymetylforbindelser som kan fremstilles f.eks. ved hydrolyse av de passende 3-acetoksymetylforbindelser, f.eks. som beskrevet inter alia i britisk patent nr. 1.474.519 og 1.531.212.

Forbindelser méd formel (II) kan likeledes fremstilles på konvensjonell måte., f. eks ved nukleof il substitusjon av en tilsvarende 3-acyloksymetyl eller 3-halogenmetylforbindelse• med et N-karbamoylmetylpyridtion.

En videre metode for fremstilling av utgangsmaterialet med formel (II) er av beskyttelse av den tilsvarende beskyttede

- 70-aminoforbindelse på konvensjonell måte, f.eks. ved å. bruke P0C13 i metanol eller PC15-

Det må bemerkes at forbindelser med formel (II) er nye og ut-gjør et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse.

Svovelnukleofilen. som brukes i fremgangsmåte (B) ovenfor kan fremstilles ved å omsette et brompyridin, f.eks. 4-brom^pyridin med jodacetamid etterfulgt av et sulfid eller hydro-sulfidsalt, f.eks. natriumsulfid, hvilket gir 1-karbamoyl-metylpyridtionet, f.eks. l-karbamoylmetylpyrid-4^tion. Disse svovelnukleofiler er nye og utgjør et ytterligere aspeks av foreliggende oppfinnelse. Det er klart at i noen av de ovenfor nevnte overføringer kan det være nødvendig å beskytte alle sensitive grupper i mole-kylet som.foreligger for å unngå uønskede bireaksjoner.

Under f. eks. alle reaks jonstrinnene som eir nevnt ovenfor kan det være nødvendig å beskytte Nl^-gruppen i aminotiazolyl-resten, f.eks. ved tirtylering, acylering (f.eks. kloracetyl-éring), protonesering eller andre vanlige metoder. Be-skyttelsesgruppen kan deretter fjernes på hvilken som helst, vanlig måte som ikke forårsaker nedbrytning av den ønskede forbindelse, f.eks. i tilfelle av en tritylgruppe ved å bruke en eventuelt halogenert karboksylsyre så som eddiksyre, maursyre, kloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller ved å bruke en mineralsyre, f.eks. saltsyre eller blandinger av slike syrer, gjerne i nærvær av et protisk løsningsmiddel så som vann, eller i tilfelle av en kloracetylgruppe ved behandling med tiourea.

Kårboksylblokkerende brupper brukes i fremstillingen av forbindelsene med formel (I) eller i fremstillingen av nødven-dige utgangsmaterialer er gjerne grupper som lett kan avspal-tes på det ønskede trinn i reaksjonsrekkefølgen, gjerne ved siste trinn. I noen tilfeller kan det imidlertid være passende å anvende biologisk fordragelige, metabolsk labile kårboksylblokkerende grupper så som acyloksymetyl eller -etylgrupper (f.eks. acetoksymetyl eller -etyl eller pivaloyl-oksymetylgrupper) og beholde disse i sluttproduktet hvilket gir et biologisk fordragelig esterderivat av forbindelsen med formel (I).

Egnede karboksylblokkeringsgrupper er velkjent, og en liste over representative blokkerte karboksylgrupper forefinnes i britisk patent nr. 1.399.086. Foretrukne blokkerte karboksylgrupper er aryl lavere-alkoksykarbonylgrupper så som p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl og difenylmetoksykarbonyl; t-butoksykarbonyl; og lavere-rhalogen^alkoksykarbonylgrupper så som 2,2,2-trikloretoksykarbonyl. Kårboksylblokkerende. grupper kan deretter fjernes ved en hver. egnet metode som er beskrevet i litteraturen; således f.eks. syre eller basekatalysert hdyrolyse kan anvendes i mange tilfeller så vel som enzymatisk-katalyserte hydrolyser.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Alle tem-peraturer er i °C. "Eter" betyr dietyleter, "petrol" betyr petroleter (kp 40°-60°), "kiselgel" er kromatografisk kiselgel og "calofort U" er en form for finknust kalsiumkarbonat. Protonmagnetisk resonansspektra ble foretatt på produktene ved 100 MHz. Intergralene var i overensstemmelse med bereg-ningene; tegnene for koblingskonstantene, J, i Hz ble ikke bestemt. De følgende forkortelser brukes: s = singlet, d= dublett, m multiblett, br = bred og ABq AB-kvartett.

Preparat 1

4- brom- l- karbamoylmetylpyridinjodid

En blanding av 4-brompyridin hydroklorid . (980 mg), vann

(5 ml), eter (10 ml) og kaliumhydroksyd (400 mg) ble ristet og det adskilte vandige skikt ble ekstrahert med mer eter (10 ml). Den samlede organiske løsning ble tørket (Na2S04) og behandlet med en løsning av jodacetamid (1,4. g) i aceton (15 ml). Blandingen fikk stå mørkt ved 22°C i 3 dager. De erholdte krystaller ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (308 mg), "C (DMSO-dg) 1,04 (d, J 7Hz) (pyrid-2 og 6-yl), 1,43 (d, J 7Hz) (pyrid-3 og 5-yl), 1,88 og 2,27 (2 br, S.) (CONH2), 4,52 (S, N<®>CH2).

Preparat ' 2

1-( karbamoylmetyl) pyrid- 4- tion

4-brom-l-karbamoylmetylpyridinjodid (810 mg) i etanol (20 ml) ble behandlet med vanfritt natriumsulfid (205 mg) og blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt 30 min. Blandingen fikk kjølne.og ble så filtrert. Filtratet ble behandlet med eter (60 ml) og den resulterende felling ble filtrert fra, vasket med eter og raskt tørket i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved koionnekromatografi på kiselgel ved eluering med kloroform: etanol 1:1. 50 ml fraksjoner ble oppsamlet og fraksjonene 4 til 7 ble slått sammen og inndampet til ca. 10 ml. Blandingen ble. kort oppvarmet til kokepunkt og fikk stå kaldt ved 4°C natten over. Krystallene ble filtrert fra og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (63 mg), smp. (Kofler) 260 til 264° (spaltn.), . A maks 235'5 ™ fflcm356)'\naks 351'5 ™ (Elcm<1>726) ^inf293 nm (El, em 80) (EtOH).;

EKSEMPEL 1

a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- t- butoksykar-bonylprop- 2- oksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol^ 4- yl) acetamido]-3- ( pyrid- 4- yltiometyl). ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd.

En rørt blanding av difenylmetyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoksykarbonylprop-2-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]ceph-3-em-4^karboksylat, 1-oksyd (1,54 g) og 4-markaptopyridin (0,195 g.) i tørt tetrahydrofuran (12 ml) ble behandlet med trietylamin (0,224 ml) hvilket ga en rød blanding. Etter kraftig røring ved 22° i 3 timer ble det resulterende produkt fordelt mellom etylaeetat og vann (som inneholdt , litt koksalt). Det organiske skiktet ble vasket med vann (to ganger) og tørket og inndampet i vakuum hvilket ga et skum (1, 647 g) .

Dette skummet ble renset ved kromatografi på en kolonne av Merk Kieselgel 60 (70 til 230 mesh, 80 g) som ble eluert med toluen:etylaeetat (3:2) i 80 ml fraksjoner. Passende fraksjoner ble oppsamlet, slått sammen og inndampet og. ga tittelforbindelsen (0,92 g) som et skum; [a]D-7° (c, 0,88, CHCL3), ^maks(Et0H) 255 ™ (Elcm252)' . b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7 R). - 7- [ ( Z) - 2- ( 2- t^ butoksykar-bonylprop- 2- oksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acetamido]-3—[ ( l- karbamoylmetylpyridin- 4- yl) tiometylj ceph- 3- em- 4-' karboksylat, 1- oksyd, jodsalt.

Produktet fra trinn (a) (0,106 g) og jodacetamid (0,055 g) ble oppslemmet i kloroform (0,5 ml) og fikk stå over 22°

1 18 timer. Blandingen ble så.rørt ved 22° i 6 timer og

fikk stå ca. 2 1/2 dag ved 15°C. Blandingen ble fortynnet med etylaeetat (ca. 3 ml) og satt dråpevis til eter (25 ml). Fellingen ble filtrert fra og vasket med eter og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (0,105 g) som et fast stoff [a]D-14° (c, 0,28,CHC13) v>maks (CHBr3) 3 550 til 2 800 (NH og NH2) , 1 806 (p-laktam) , 1735 (CO^R) , 1 69;0 og

1 518 (CONH, 1 638 (C=N) , 1 604 og 1 49.9 (C=C, aromatisk) og, 755. cm (fenyl) ? c) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- t- butoksykarbonyl-prop- 2- oksyimino) - 2- ( 2- tritylamin, otiazol- 4- yl). acetamido] - 3-[ ( l- karbamoylmetyipyridin- 4- yl) tiometyl] - ceph- 3-' em- 4- karboksylat, jodidsalt.

Produktet fra trinn (b) (0,744 g) i aceton (5 ml) ble behandlet med tørt pulverisert kaliumjodid (0,4 g).

Det omrørte og kjølte (-10°) blanding ble behandlet med acetylklorid (0,086 ml) og produktet ble rørt i 0° til 2° i 1 1/4 time. Blandingen ble langsomt satt til en omrørt løs-ning av natriummetabisiilfitt (1 g) i vann (100 ml) og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann og tørket i vakuum over fosforpentoksyd hvilket ga et fast stoff (0,679 g).

som inneholdt noe utgangsmateriale.

Reduksjonsprosessen ble gjentatt på produktet (0, 67 9 g) nøy- '■ aktig som ovenfor beskrevet (bortsett fra at reaksjonstiden, ved 0° til 2° var 50 min.) hvilket ga en felling som ble ekstrahert med kloroform. Den organiske løsningen ble vasket med vann og tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (0, 636 g) som et skum [<x]D-37°C (c, 0,34, CHC13), Amaks (EtOH) 307,5 nm (eJ"% 170) med en knekk ved 260 nm (eJ"% 163) lem lem . og \ J ITl cl , KS (CHBro -,) 3 460, 3 406 og ca. 3 250 (NH og NH0) , 1 800 (3-laktam), 1 730 til 1 690 (bredde, CO~R og CONH), 1 605 og 1 500 (C=?.C, aromatisk) 1 528 (CONH) og 760 cm.

(fenyl),

d) ( 6R, 7R)- 7- [ ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl).- 2- ( 2- karboksy-prop- 2- oksyimino) acetamido]- 3-[( l- karbamoylmetylpyridin- 4- yl)

tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat.

Protduktet fra trinn (c) (o,53 g) ble behandlet med anisol

(1 ml) og trifluoreddiksyre (4 ml) ble satt til dette. Suspensjonen blé dreiet i 2 min. ved 22° og ble så inndampet til en olje som ble revet med eter og tørket i vakuum' og ga et fast stoff (0,392 g) som ble behandlet med anisol (0,12 ml) etterfulgt av trifluoreddiksyre (15 ml). Suspensjonen ble

leilighetsvis dreiet ved 22° i 15 min. og ble så filtrert. Resten ble vasket med trifluoreddiksyre (2x5 ml) og filtratet og vaskevæske ble inndampet til en olje som ved riving med eter ga et fast stoff som ble frafUtrert, vasket med eter og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (0,352 g) som et fast stoff i forbindelse med 1,1 mol trifluoreddiksyre;

[a]n-50° (c 0,3.5, DMSO) , A (pH6 buffer) 232 nm (E<1>%<.>283)

l> — -i 5. maxs -lo lem

og 3 08 nm (Er° 317) med en knekk ved 260 nm (ET* 204).

lem lem

EKSEMPEL 2

a) Dif enylmetyl ( 1S, 6R, 7R) - 7- [ ( Z) - 2^- ( 1- t- butoksykar-bonylcyklobut- l- dksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)-acétamido]- 3-( pyrid- 4- yltiometyl) ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd.

Difenyl (IS,6R,7R)-3-brommetyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoksykar-bonylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acétamido]ceph-3-em-4-karboksylat, 1-oksyd (4,86 g] i aceton (150 ml) ble behandlet med 4-merkaptopyridin (693 mg), og Calofort U (1,56 g). Den erholdte blanding ble tilbake-løpskokt 80 min. filtrert og resten vasket med aceton. Filtratet og vaskevæsken ble inndampet og ga et fast stoff som ble oppløst i diklormetan (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (100 ml), vann (100 ml), saltløsning (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlene ble inndampet og ga et skum."Dette ble kromatografert.med en kolonne av kiselgel 60 (160 g) og kolonnen eluert med diklormetan:aceton (3:1). Viktige fraksjoner ble slått sammen og inndampet og ga tittelforbindelsen som et skum (2,9<8>g) , V* aks (CHBr^) 3 400 (NH) , 1 806 ((3-laktam), 1 722 (C02R), 1 680 og 1 514 cm"<1>(CONH) og X (CDCl^) verdier inkludert 1,74 og 3.08 (2 dubletter; pyridyl-protoner), 3,00 (s; CHPh2), 3,28 (s; tiazolylproton), 3,88 (dd, J10 og 5; 7-H) , 5,4.8 (d, J5; 6-H) , 5,45 og 6,23 (2 dubletter;.3-CH2), 7,4 6 og 8,0 (multipletter; cyklobutyl-protoner), 8,55 (s; t-butylgruppe).

b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 1- t- butoksykar-bonylcyklobut- l- oksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)-acétamido]- 3-[( l- karbamoylmetylpyridin- 4- yl) tiometyl] ceph-3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, jodidsalt. Produktet fra.trinn a)' (2,9 g) og jodacetamid (0,99 g) ble oppløst i kloroform (16 ml) og rørt ved 21° i 16 timer og fikk så stå ved 22° i 3 dager. Løsningen ble så satt dråpevis til omrørt eter (500 ml) og filtrert hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (3,08 g) , V^^g (Nujol) 3 340 (NH og NH2), 1 800 . (3-laktam), 1 724 (C02R) , 1 690 og 1 520 (CONH) og 1 690 cm"<1>(CONH2), Amaks (Et0H) 309 ^ (Elcm101>'c) Difenylmetyl ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- l- t- butoksykarbonyl-. cyklobut- l- oksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl) acétamido]-3- [( l- karbamoylmetylpyridin- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat, jodidsalt. Produktet fra trinn b) (2,9 g) i aceton (20 ml) ble behandlet med kaliumjodid (1,54 g) og blandingen kjølt til ^-10° og behandlet med acetylklorid (0,33 ml). Blandingen bie rørt ved 0 til 5° i 2 1/2 time og så satt langsomt til en omrørt løsning av natriummetabisulfitt (4 g) i vann (10 ml) og fellingen filtrert fra, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd hvilket ga tittelf orbindelsen (2,52 g) , "X u -. 0. rnBKs (EtOH) 308 nm (E7* 157), V>, , (CHBr^) 3 460, 3 400, 3 260 lem maks 3 . (NH og NH2), 1 794 (3-laktam), 1 720 (C02R), 1 700 (C0NH2) og 1 690 og 1 526 cm"<1>(CONH). d) ( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2^( 2- aminotiazol^ 4^ yl)- 2-( 1- karboksy-cyklobut- l- oksyimino) acétamido]- 3-[( l^ karbamoylmetylpyridin-4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat.

Produktet fra trinn c) (2,05 g) ble behandlet med anisol (4 ml) og trifluoreddiksyre (16 ml). Oppslemmningen ble dreiet ved 2 2° i 2 min. og løsningsmidlene fordampet hvilket ga en olje som ble revet med eter og ga et fast stoff. Dette faste stoff ble oppslemmet i anisol (2,5, ml) og trifluoreddiksyre (58 ml) og dreiet 15 min. ved 22° og så filtrert. Resten ble vasket med trifluoreddiksyre (2x5 ml) og fil-tratvaskevæsken fordampet og ga en olje som etter rivning med eter ga et fast stoff. Dette ble oppløst i trifluoreddiksyre (40 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt 3 0 min. ved 2 2°, konsentrert ved ca. 60 ml i vakuum og vasket med eter (3 x 100 ml). Vannfasen ble så raskt fordampet og frysetørket og ga tittelforbindelsen som et fast stoff (1,13 g) i forbindelse med 1,5 mol trifluoreddiksyre, Amaks (Et0H) 236'260°9309,5 nm (E^* 244, 167 og 257)'"^rnaks (Nujol) 3 300 (NH2og NH)'1 780 (P-laktam), 1 670 (CF3CCy, 2 600 og 1 720 (C02H), 1 710 (CONH2), 1 690 og 1 550 cm (CONH). Produktet ble videre renset ved høy-trykksvæskekromatografi og kolonnekromatorgrafi.

EKSEMPEL 3

a) . Difenylmetyl ( 6R, 7R) - 7- [ ( Z) - 2- ( 1- t- buto. ksykarbonyl-cyklobut- l- oksyimino) - 2- ( 2- tritylaminotiazol- 4- yl), acetamido] -

3- [( l- karbamoylmetylpyridin- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- kar-. boksylat, brom..

. Difenylmetyl (6R,7R)-3-brommetyl-7-[(Z)-2-(1-t-butoksykar-bonylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-acétamido]ceph-3-em-4-karboksylat (300 mg) i tørr hydrofuran (5 ml) ble behandlet med. l-karbamoylmetylpyrid-4-tion (53 mg) og den.erholdte oppslemming rørt ved,22° i 24 timer. Réak-sjohsblandingen ble fortynnet med kloroform (10 ml), filtrert og filtratet ble inndampet ned til ca. 2 ml, så fortynnet med.petrol (10 ml). Den fine fellingen ble frafiltrert og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen

(284 mg) som et fast stoff, [a]D- 54° (c 0,47, CHC13), "X , 310 nm (E1% 197), >.. 236 nm (E-T% 250), ~A • -f

. ^ maks ,. lem '' ' inf lem ^inf 258 nm E^* 175) (EtOH). b) ( 6R, 7R) - 7- [ ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol- 4- yl).- 2- ( 1- karboksy-cyklobut- l- oksyimino) acétamido]- 3-[( 1- karbamoylmetylpyridin-4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat.

Den ovenfor nevnte produkt fra trinn a) (1,17 g) ble behandlet med anisol (1,2 ml) og trifluoreddiksyre (4,8 ml) og dén erholdte blanding dreiet ved 22° i 5 min. inntil det faste stoffet var gått i oppløsning. Løsningen ble fordampet til en olje som ble revet med eter ga et fast stoff. Det faste stoffet ble fuktet med anisol (0,12 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (12 ml). Den resulterende løsning fikk stå ved 22° i 15 min. og ble så inndampet til en olje som ble revet med eter (50 ml). Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Resten ble behandlet med varm (30°) trifluoreddiksyre:vann =1:4 (50 ml) og den svake oppslemming dreiet ved 30° i 10 min. og ble så vasket med etylaeetat (50 ml). Det klare vandige skikt ble vasket med eter (50 ral] og så konsentrert ved inndampning og fryse-tørket hvilket ga tittelforbindelsen i forbindelse med trifluoreddiksyre (375 mg) som et skum [cx]D-14° (c 0,52, É^O: EtOH - 1:1), \ . 235 nm (E1% 250), ^ , 309,5 nm '(E**'

^maks ,D lem ^maks . lem 329)., ~\ . '_ 255 nm (E7* 188) (pH 6,4 buffer}.

EKSEMPEL 4

( 6R, 7R) - 7- [ ( Z) - 2- ( 2- aminotiazol^ 4- yl).- 2- ( 1- karboksy-cyklobut- l- oksyimino) acétamido] - 3- [ ( l- karbamoylmetylpyridin- 4-yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylatnatriumsalt.

En blanding av (6R, 7R)-3^-acetoksymety 1-7-[ (Z)--2-(aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksycyklobut-l-oksyimino) -^acétamido] ceph^3-em-4-karboksylsyrehydrat (1,165 g), 1-(karbamoylmetyl)-pyrid-4^tion (697 mg) og natriumbikarbonat (659 mg) i vann (2 ml) ble rørt ved 80°C under nitrogen i 1 1/4 time. Den erholdte løsning ble avkjølt, fortynnet med vann og så satt dråpevis under røring til aceton (600 ml) og ga et fast stoff.

En løsning av dette faste stoffet i vann (30 ml) ble kroma^tografert på en kolonne av Amberlite XAD-2 harpiks. Kolonnen ble éluert med vann (1 400 ml) etterfulgt av vann:etanol (3:1; 800 ml), og 200 ml1 s fraksjoner ble oppsamlet. Frak--sjonene 6-11 ble slått sammen, konsentrert ved fordampning og frysetørket hvilket ga tittelforbindelsen som et skum !

(.525 rag), [a]D-9° (c 0,94, vann), ^Lmaks (pH 6,4 butter) 235,5 nm (E-T^ 304) og 309 nm (E1%295), knekk ved 250 nm (E|° 255). • lem

EKSEMPEL 5

( 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 2- arainotiazol- 4- yl)- 2-( 2- karboksy-prop- 2- oksyiraino) acétamido]- 3-[( l- karbamoylmetylpyridin- 4-yl) tiometyl] ceph- 3- era- 4- karboksylat, natriumsalt^

(6R,7R)-3-acetoksymetyl-6-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboksyprop-2-oksyimino) acétamido] ceph-3-em-4-karboksylsyre hydroklorid (564 mg), natriumbikarbonat (275 mg), vann

(1 ml)., 1-(karbamoylmetyl)-pyrid-4-tion (335 mg) og natrium-jodid (1,8 g) ble oppvarmet sammen ved 80QC i 1 1/4 time. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur, vann (1 ml) ble tilsatt og løsningen satt dråpevis til omrørt aceton (250 ml). Den erholdte felling ble frafiltrert, vasket med' aceton og eter og tørket i vakuum.

Ovenfor nevnte faste stoff ble renset på en koionne av Amberlite XAD-2 (60 g) ved først eluering med vann (7x60 ml's fraksjoner) og deretter vann:etanol 3:1 (5x60 ml' s frak---sjoner). De sistnevnte fraksjoner ble slått sammen og konsentrert ved fordampning og til slutt frysetørket hvilket ga tittelforbindelsen som et skum (253 mg) [a]D-14°

(c 0>5/H2O)f ^maks nm (EJ<*>m338),.}^

(E, 338), y._ 254 nm (E^ 249) (pH 6 buffer),

lem ' mr lem

EKMSEPEL 6 a) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R) *- 7- f orraaarido^- 3- ( pyrid- 4- yl) - tiometylceph- 3- ear- 4- karboksylat 1- oksyd, jodid.

Difenylmetyl (IS, 6R, 7R) -3-brommetyl-7-f ormamidoceph^3-em-^4-karboksylat (3,03 g) i aceton (100 ml) ble behandlet med 4-merkaptopyridin (1,0 g) og "Calofort U" (1,2 g). Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt under nitrogen i 20 min., og ble så filtrert. Filtratet ble fordampet til et skum. Resten fra filtreringen ble rystet med kloroform (250 ml) og vann

(150 ral), ble filtrert igjen og filtratet ble satt til skum. Den vandige fase fra blandingen ble behandlet med natrium-bikarbonatoppløsning inntil den hadde pH 7. Litt natrium-kloridoppløsning ble tilsatt for å klare emulsjonen, den organiske fasen ble skilt fra, vasket (vann 100 ml) tørket (Na2S04) og fordampet til et krystallinsk fast stoff. Det faste stoffet ble revet med eter.(ca. 100 ral) og så filtrert fra og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (2,68 g)

[a]'D+39° (c 0,93, CHClg), smp.. (Kofler) 152 til 156°

(under spaltn.).

b) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 3-[( 1- karbaraoylmetylpyridin-4- yl) tiometyl]- 7- formamidoceph- 3- em- 4- karboksylat, l- 6ksyd,

j odid.

Produktet fra trinn a) (2,4 g)v i N,N-dimetylformamid (12 ml) ble behandlet med jodacetaraid (1,6 g) . og den erholdte løs-ning fikk stå i mørket ved 2 2° i 30 timer. Løsningen ble satt langsomt til omrørt etylaeetat (250 ml) og det derved dannede presipitat ble filtrert fra og vasket med etylaeetat (2 x 75 ml) og eter (50 ml). Det faste stoffet ble så tør-ket i vakuum og ga tittelforbindelsen (3,13 g] som et fast stoff , [a]D-54° (e 0,47, CHCl^) , }maks<3>11 nm (E^ 118) ,

>maks 2*6 ™ <EIcm 104)'>maks 457 nm (EIcm391) ' Xinf 251 nm (e|° 107), "\ .. 257 nm (-E7* 105) (EtOH) .

lemAinf lem

c) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7- amino- 3-[( 1- karbamoyl-raetylpyridin- 4- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd,

jodid, hydroklorid..

Produktet fra trinn b) (5,74 g) i metanol (80 ml.) ble rørt ved 0° og den erholdte oppslemming tilsatt fosforylklorid (2,5 ml) dråpevis over 10.min. Blandingen ble kraftig rørt ved 0° i 2 timer og så fortynnet med eter (200 ml). Det erholdte faste stoff ble filtrert fra og vasket med eter (3 x 50 ml) og deretter tørket i vakuum. Dette faste stoffet ble gjenoppslemmet i metanol (80 ml) og behandlet med fosforylklorid (2,5 ml) som ovenfor, med samme opparbeidelse og i ga et fast stoff (4,75 g). Det faste stoffet ble revet med eter (100 ml), filtrert fra, vasket med eter (2 x 50 ml) og tørket i vakuum og ga tittelf orbindelsen (4,50 g) , [ct]^ +18 (c 0,32, H20), Amaks310,5 nm (E1^ 359) , } ±nf 274 nm

(Elcm124)'X inf 234 nm (Elcm178\ > >inf262 ™ <Eiemlo7>

(EtOH).

d) Difenylmetyl ( IS, 6R, 7R)- 7-[( Z)- 2-( 1- t- butoksykarbonyl- cyklobut- l- oksyimino)- 2-( 2- tritylaminotiazol- 4- yl)-acétamido] - 3- [ ( l- karbamoylmetylpyridinium- 4^- yl) tiometyl] - ceph- 3- em- 4- karboksylat, 1- oksyd, jodid.

En oppløsning av (Z)-2-(1-t-butoksykarbonylcyklobut-l-oksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (583 mg) i tørr tetrahydrofuran (7 ml) ble behandlet med 1-hydroksybehz-triazolmonohydrat (148 mg) og N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (247 mg) og blandingen ble rørt ved 22° i 30 min.

Produktet fra trinn (c) (730 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og propylenoksyd (0,1 ml) ble satt til dette. Tetrahydrofuranblandingen ble filtrert inn i dimetylformamid-løsningen.. Den resulterende løsning ble behandlet med mer propylenoksyd (0,1 ml) og ble så rørt ved .22° i 2 timer og fikk til slutt stå ved 22° i ytterligere 16 timer. Løsningen ble konsentrert litt ved fordampning'og fordelt mellom kloroform (150 ml) og IN saltsyre (150 ml). Det organiske skiktet ble vasket med 2N saltsyre, vann og saltløshing og ble så tørket (Na2S0^) og fordampet til en olje som ble satt langsomt til omrørt eter (150 ml). Den resulterende felling ble frafUtrert, vasket med etér og tørket i vakuum hvilket ga tittelforbindelsen (650 mg).som et fast stoff [a]D -111°

(c 0,34, CHCl^). Prøven var identisk med produktet fra eksempel 2(b) ved HPLC.

e) Difenylmetyl ( 6R, 7R) - 7^ [ ( Z) ^ 2- ( l- rt- rbutoksykar bonyl^ cyklobut- l^- oksyimino) ^- 2- ( 2^ tritylaminotlazol- 4- yl) acétamido] -

3- [,( l- karbamoylmetylpyridin^ 4^ yi). tiometyl] ceph- 3- em^- 4- karboksylat, jodid.

En løsning av produktet fra trinn d) (503 mg) . i tørt N,N-dimetylformamid (3 ml) ble behandlet med tørt kali.umjodid

(330 mg) og løsningen ble avkjølt til -10° og deretter behandlet med acetylklorid (0,075 ml). Blandingen ble rørt ved 0° til 5° i 1 time og ble så langsom satt til.en rørt løsning av natriummetabisulfitt (0,5 g) i vann (50 ml). Den erholdte, felling ble filtrert fra, vasket med vann og så fordelt mellom kloroform (100 ml) og fortynnet natrium-metabisulfittløsriing (100 ml). Det organiske skiktet ble vasket med vann og saltløsning og deretter tørket (Na2SO^) og fordampet til et glass som ble oppløst i kloroform (3 ml). Løsningen ble langsomt satt til omrørt petrol (75 ml) og det erholdte presipitat ble filtrert fra og vasket med petrol, deretter tørket i vakuum og ga et fast stoff.

Det faste stoffet ble oppløst i aceton (2 ml) og behandlet med tørt pulverisert kaliumjodid (220 mg), og acetylklorid

(0,05 ml), rørt i en time, så fortynnet med løsning av natriummetabisulfitt (0,5 g) i vann (50 ml) og opparbeidet som beskrevet ovenfor hvilket ga tittelf orbindelsen (28 5 ml). som [a]D-95° CHC1.3), X^j^

(<e>J%180), . 260 nm (E1% 189.) (CHCl.)..

lem ^ inf lem . 3

f) ( 6R, 7R)- 7-[( Z) - 2^- ( 2-^ aminotiazol- 4 - yl) - 2+ ( 1- rkarboksy-cyklobut^ l- oksyimino) acétamido] - 3- [ ( l^ karbamoylmetyl- r

pyridin- 4^- yl) tiometyl] ceph- 3- em- 4- karboksyrat.

Produktet fra trinn e). (220 mg) ble behandlet med anisol

(0,25 ml) og deretter med trifluoreddiksyre (1 ml), og i det vesentlige opparbeidet som beskrevet i eksempel 3 (b) hvilket ga tittelforbindelsen i forbindelse med trifluoreddiksyre.

(52 mg) som et skum, > . 233 nm (E** 239), } „ 308,5 nm

-1 o maKs, 0 icm maKs (E7*259), y .. 254 nm "(E7*192) (pH 6 buffer). NMR-lcm ' mf lem ^

spekteret lignet det for protuktet fra eksempel 3 (b)...

Farmasøytiske formuleringer

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver gjengs.måte analogt med andre antibiotika og oppfinnelsen omfatter1' derfor farmasøy-tiske komposisjoner som inneholder en antibiotisk forbindelse ifølge oppfinnelsen tilpasset bruk i human eller veterinær medisin. Slike blandinger kan formuleres for bruk på vanlig måte ved -hjelp av hvilke som helst nødvendige farma-søytiske bæremiddel eller fortynningsmiddel.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan for-muléres for injeksjon og kan fremlegges i doseringsform i ampuller eller i multidoseringsbeholdere om nødvendig med et tilsatt preserveringsmiddel. Blandingene kan ha form som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige hjelpestoffer og kan inneholder formuleringsmidler

så som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergerings-midler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i ' pulverform for konstitusjonen med et egnet hjelpemiddel, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før bruk.

Om ønsket kan slike pulverformuleringer inneholde en passende ikke-toksisk base for å bedre vannløéligheten til den aktive bestanddel og/eller for å sikre at når pulveret foreligger med vann er.pH for den resulterende vandige formulering fysiologisk fordragelig. Alternativt kan basen foreligge i det vannet pulveret blandes med. Basen kan f.eks. være en uorganisk base så som natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller natriumacetat eller en organisk base så som lysin eller lysinacetat.

De antibiotiske forbindelser kan også formuleres som suppositorer f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorer i baser så som kakaosmør eller andre glycerider.

For medikåmentering i øyer og ører kan preparatene formuleres som individuelle kapsler i flytende eller halv-fast form

eller som dråper.

Blandinger for veterinærmedisin kan også f. eks. (formuleres som intramammare preparater i enten lenge-virkende eller hurtigavgivende baser.

Blandingene kan inneholde fra 0,1 % og oppover, f.eks. 0,1 til 99 % av det aktive materialet avhengig av administrerings-metoden. Når komposisjonene omfatter doseringsformer, vil være hver enhet fortrinnsvis inneholde 50 - 1 500 mg av den. aktive bestanddel. Doseringen som brukes for behandling av voksne ligger fortrinnsvis fra 250 - 6 000 mg pr. dag, avhengig av administreringsvei og hyppighet. F.eks. burde i behandling av voksne mennesker 1 000 til 3 000 mg pr. dag Intravenøst eller intramuskulært administrert være tilstrek-kelig. Ved behandling av Pseudomonas infeksjoner kan høyere daglige doser være nødvendig.

De antibiotiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler så som antibiotika, f i eks. penicilliner eller etercaphalosporiner.

De følgende formuleringer illustrerer hvordan forbindelser ifølge oppfinnelsen kan blandes opp i farmasøytiske formuleringer.

EKSEMPEL A

Formulering for injekson

Fyll sterilt (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(kar-boksylprop-2-oksyimino)acétamido]-3-[(1-karbamoylmetylpyridin-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat mononatriumsalt i glassflaske slik at hver glassflaske inneholder en ekvivalent mengde til 500 mg av antibiotikumsyre. Utfør fyllingen av aseptisk under et teppe av sterilt nitrogen. Lukk flaskene ved bruk av gummiskiver eller propper, holdt på plass.av aluminiumsovertrekk som derved forhindrer gassutskifting eller inntregning av mikroorganismer. Formuler produktet véd oppløsning i vann for injeksjoner eller andre egnede sterile hjelpemidler kort før administrering.

EKSEMPEL B

Formulering for injeksjon

En lignende formulering kan fremstilles som i eksempel A ved

å bruke (6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-r (1-^karboksy-cyklobut-l-oksydimino)acétamido]-3-[(1-karbamoylmetylpyridin-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat, mononatriumsalt, slik at hver flaske inneholder en mengde ekvivalent med 1,0 g av antibiotikumsyren.

EKSEMPEL C

Formulering for injeksjon

Formel pr. glass

(6R, 7R) -7- [ (Z) -2- (2-amihotiazol-4-yl) -2-r (2-=-karboksyprop-2-oksyimino)acétamido]-3[(l-karbamoylmetylpyridin-4-yl)tiometyl] ceph-3-em^-4-karboksylat .' .... 1,00 g Natriumkarbonat, vannfri ....................... 100 mg

METODE

Bland det sterile cephalosporinantibiotikum med sterilt .

natriumkarbonat under aseptiske betingelser.

. Fyll aseptisk i glassflasker under et teppe av sterilt nitro- • gen. Lukk flaskene ved hjelp av gummiskiver eller plugger holdt i stilling av aluminiumsforsegling, hvilket forhindrer gassutskiftning eller inntregningen av mikroorganismer. Formuler produktet ved å oppløsa det i vann for injeksjon eller andre egnede sterile hjelpemidler kort før administrering.

EKSEMPEL D

Formuleringer for injeksjon

Formel pr. glass

(6R,7R)-6-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksycyklobut-1-oksyimino)acétamido]-3-[(l-karbamoylmetylpyridin-4-yr) - tiometyl]ceph-3-em^4-karboksylat 500 mg.

Lysinacetat 191 mg.

METODE

Som i eksempel C.

Claims (9)

1. Cephalosporinantibiotika karakterisert , ved den generelle formel

(hvori Ra og R13, som kan være like eller forskjellige, hver. representerer en C-J.-2 alkylgruppe, eller sammen med kar-bori^ atomet som de er knyttet til danner en £-$- 6 cykloalkylidengruppe og Y ® ér en N-karbamoylmetylpyridingruppe) og ikke- toksiske salter og ikke-toksiske. metabolsk labile estere derav.

2. Forbindelser med fo.rmel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Y ® er en N-karbamoylmetylpyridin-4-yl-gruppe.

3. (6R, 7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-r (2-kar-boksy prop-2-oksyimino) acétamido]-3-[ (1-karbamoylmetylpyridin-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat.

4. Ikke-toksiske salter av forbindelsen ifølge krav 3.

5. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-cyklobut-l-oksyimino) acétamido] -3- ['(1-karbamoylmetylpyridln-4-yl)tiometyl]ceph-3-em-4-karboksylat.

6. Ikke-toksiske salter av .forbindelsen ifølge krav 5.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labile estere derav karakterisert ved at mari(A)' "acylerer en forbindelse med formelen

[hvori Y <®> er som definert i krav 1, B er ) S eller > S -> 0 (a- eller 3-) og den prikkede linje som forbinder .2-, 3-'. og 4-stillingene angir at forbindelsen er en ceph-2-em eller ceph-3-em forbindelse], eller et syreaddisjonssalt eller et N-silylderivat derav, eller en tilsvarende forbindelse med en gruppe med formel -COOR <1> i 4-stillingen (hvor R <1> er et hydrogenatom eller kårboksylblokkerende gruppe) og. har et tilknyttet anion A ®, med en.syre med formel

[hvori Ra og R er som definert i krav 1; R er en karboksylblokkerende gruppe; og R 3 er en araino eller beskyttet ami•no-gruppe] eller med acyleringsmiddel svarende til denne, i (B) omsetter en forbindelse med formel

(hvori R , R , R , B og den prikkede linje er som definert 4 4a ovenfor; R og R uavhengig kan være hydrogen eller én kårboksylblokkerende gruppe; og X er en utskiftbar rest av en nukleofil) eller et salt derav, med en svovelnukleofil som tjener til å danne gruppen -CH^SY ® (hvori Y <®> er som definert i krav 1) i 3-stillingen; eller (C) omsetter en forbindelse med formelen ,

3. b 3 (hvori R , R , R , B og den prikkede linje er som ovenfor 4 4a definert; R og R i dette tilfellet begge er kårboksyl blokkerende grupper og Y1 er en pyridylgruppe) med et karbamoylmetylerende middel som.tjener til å innføre en kar-båmoylmetylgruppe som substituent på nitrogenatomet til pyridylkjernen; hvoretter om nødvendig og/eller ønsket i hvert .tilfelle hvilke som helst av de følgende reaksjoner utføres i en hver hensiktsmessig rekkefølge: i i) overføring av en somer i den -ønskede A3-i somer, ii) reduksjon av en forbindelse hvori B er ^> S —* 0 for å danne en forbindelse hvori B er ^ S,. iii) overføring av en karboksylgruppe i et ikke-toksisk salt eller ikke-toksisk metabolsk labil esterfunksjon, og iv) fjerning av enhver kårboksylblokkerende og/eller N-beskyttende gruppe.

8. En farmasøytisk blanding for anvendelse i human eller veterinær medisin karakterisert ved at den inneholder en antibi.otisk forbindelse ifølge hvert av kravene 1 - 6 i forbindelse med et farmasøytisk bære middel eller fortynningsmiddel.

9. Fremgangsmåte for bekjempelse av bakteriell infeksjon hos varmblodige dyr karakterisert ved at man gir dyret en antibakteriell effektiv mengde av minst en forbindelse ifølge krav 1.