BE1007016A3 - METHODE DE PREPARATION DE DERIVES DE FURO (3,4-c) PYRIDINE SOUS FORME NON-RACEMIQUE. - Google Patents

METHODE DE PREPARATION DE DERIVES DE FURO (3,4-c) PYRIDINE SOUS FORME NON-RACEMIQUE. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne une méthode de préparation sous forme non-racémique de dérivés de furo (3,4-c) pyridine de formule,(voir fig 1) dans lesquels R3, R'3, R4 et R6 représentent divers substituants, la méthode comprenant la résolution d'un mélange racémique de l'un des composés de formules: (voir fig 2,3) dans lesquelles R3, R'3, R4 et R6 sont comme définis ci-dessus et R7 représente un groupement acyl comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, en soumettant le composé sélectionné à l'action d'un estérase capable d'hydrolyser l'énantiomère (+) ou (-) dudit comme composé, puis en séparant le composé hydrolysé et le composé non-hydrolysé. L'invention concerne également les énantiomères ou les mélanges d'énantiomères ainsi obtenus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

METHODE DE PREPARATION DE DERIVES DE
FORO Γ3,4-cl PYRIDINE SOUS FORME NON-RACEMIOUE
L'invention concerne une méthode de préparation sous forme ηση-racémique, (c'est-à-dire sous forme d'un énantiomère seul ou d'un mélange dans lequel l'un des énantiomères est prédominant), de dérivés de furo [3,4-c] pyridine et les produits ainsi obtenus.
L'invention concerne plus particulièrement une méthode de préparation, sous forme non-racémique de dérivés de furo [3,4-c] pyridine de formule
Figure BE1007016A3D00021
et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels - R3 et R'3 représentent, indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe cyano ; un groupement alcoyle linéaire, saturé ou insaturé ; un groupement hétérocyclique de 3 à 6 chaînons ; un groupement cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons ; un groupement phényle, phénylalcoyle ou phénylalcoylène, chacun pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements trifluoroalcoyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, thioalcoyle inférieur, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy ou des groupements a- ou 0-alcoxy-N-pyrrolidinyle ; avec la condition suivante : dans chacune des occurences ci-dessus, chaque radical alcoyle ou alcoxy comprend 1 à 5 atomes de carbone ; ou un groupement de formule
Figure BE1007016A3D00031
dans lequel n prend les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et X représente 1 à 3 groupements méthoxy ; - R4 représente un atome d7hydrogène ou d'halogène ; - Re représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié, ou un groupement alcoylène, tous deux comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements hydroxy, cyano, amino, amino substitué, alcoyle ou alcoylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe de formule
Figure BE1007016A3D00032
dans lequel n et X sont comme définis ci-dessus, et Y représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; avec la restriction suivante : lorsque l'un des substituants R3 et R'3 représente le groupement cyano, et l'autre le groupe de formule
Figure BE1007016A3D00033
alors R6 ne peut représenter le groupe de formule
Figure BE1007016A3D00034
la méthode comprenant la résolution d'un mélange racémique de l'un des composés de formules :
Figure BE1007016A3D00041
n dans laquelle R3, R'3, R4, R6 sont comme définis ci-dessus et R7 représente un groupement acyl comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, en soumettant le composé sélectionné à l'action d'une estérase capable d'hydrolyser l'énantiomère (+) ou (-) dudit composé, puis en séparant le composé hydrolysé et le composé non-hydrolysé.
Le taux d'hydrolyse enzymatique obtenu dépend du composé de départ sélectionné et de la longueur de sa chaîne acyle mais aussi de l'estérase utilisée. Ainsi, pour l'obtention du composé souhaité, 4 voies sont à envisager comme le décrivent les schémas I et II, dans lesquels l'estérase est supposée hydrolyser de préférence la forme (+).
Dans le cas où le composé (2) est utilisé comme produit de départ, - soit le composé hydrolysé est le composé souhaité, - soit le composé hydrolysé n'est pas le composé souhaité, et le composé non-hydrolysé doit être désestérifié.
Dans le cas où le composé (3) est utilisé comme produit de départ, - soit le composé hydrolysé est le précurseur souhaité, et une déprotection permet l'obtention de l'énantiomère souhaité de la furo [3,4-c] pyridine, - soit le composé hydrolysé n'est pas le précurseur souhaité, et le composé non-hydrolysé doit être désestérifié puis déprotégé.
Figure BE1007016A3D00051
Figure BE1007016A3D00061
Les estérases sont sélectionnées parmi le groupe comprenant la protéinase-sérine (EC 3.2.21), l'a-chymotrypsine (EC 3.4.21.1), la trypsine, la lipase, la lipase de germe de blé (EC 3.1.1.3), la lipase de pancréas de porc, avec une préférence pour l'a-chymotrypsine.
Lors de la séparation du composé hydrolysé et du composé non-hydrolysé, on utilise un solvant dans lequel les composés présentent une différence de solubilité.
Les composés (2) et (3) R7-estérifiés, et utilisés comme produit de départ, peuvent être préparés par des méthodes usuelles d'estérification, à partir des composés hydroxylés correspondants.
Les composés de la formule (1) et leurs précurseurs non-estérifiés de la formule (3), sous forme racémique, sont décrits par exemple dans les brevets ou demandes de brevets belges No. 891 797, 899 222, 900 780, 900 941, 900 942, 901 545, 903 438 et brevet européen No. 0 168 288. Ils présentent différentes activités thérapeutiques, mais il a été découvert, pour la plupart d'entre eux, que l'un des stéréoisomères était plus actif que l'autre. Il était donc souhaitable de trouver une méthode pour les séparer.
L'invention sera mieux comprise par la description des exemples suivants.
EXEMPLE 1 Résolution du (-)-(chloro-4 phényl)-3-dihydro-l,3-hydroxy-7-méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine R3=H R' 3=p-chlorophényl R4=H R^méthyl
Composé de départ : (±)-(chloro-4 phényl)-3-dihydro- l,3-acétoxy-7-méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine (R7=acétyl ; composé (2))
Le taux d'hydrolyse est déterminé à l'aide d'une colonne chromatographie-liquide à haute performance en phase inverse 018 Phénomex 10 micron (30 x 3,9 mm). La phase mobile est un mélange isocratique d'acétate d'ammonium (0,05 M, pH=4,5) et de méthanol (2:3), de 1,0 ml/minute de débit. La détection s'effectue à 254 nm. Le (ί.)-1 élue approximativement à 4 minutes, alors que le (±)-2 élue aux environs de 5 minutes.
La stéréospécificité de la réaction est déterminée sur une colonne chromatographie liquide haute performance Chiralcel OJ (25 x 0,46 cm). La phase mobile est un mélange d'hexane et d'alcool isopropylique (3:1), de 1,5 ml/minute de débit. La détection s'effectue aussi à 254 nm. Dans ces conditions, les énantiomères (-)-l et (+)-l éluent respectivement aux environs de 4 et 6 minutes. Les énantiomères (-)-2 et (+)-2 éluent aux environs de 8 et 10 minutes, l'ordre exact de l'élution n'étant pas connu.
1ère étape : hydrolyse enzymatique du (±)-(chloro-4 phényl)-3 -dihydro-1,3 -acétoxy-7-méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine 300 mg de (±)-(chloro-4 phényl)-3-dihydro-l,3-acétoxy-7-méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine (qui peut être obtenu à partir du (±)-(chloro-4 phényl)-3-dihydro-l,3-hydroxy-7 méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine par des méthodes usuelles d'estérification), sont dissouts dans 30 ml d'acétonitrile puis ajoutés dans un Erlenmeyer contenant 3 g d'a-chymotrypsine (Sigma, C-4129) dans 270 ml d'un tampon phosphate 0,05 M (pH=7). Le mélange d'incubation est ainsi agité à température ambiante pendant 3 heures afin de permettre l'hydrolyse.
2ème étape : Isolation du (-)-(chloro-4 phényl)-3-dihydro-1,3-hydroxy-7-méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine
Suite à l'hydrolyse enzymatique, l'a-chymotrypsine est filtrée et le pH du filtrat est ajusté à pH 10 avec une solution d'hydroxyde de sodium 0,2 N. La solution aqueuse est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) ; l'ester (+)-2 non-hydrolysé est de préférence extrait de la phase organique. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à pH 3 avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N et le précipité (100 mg) est collecté par filtration par suction. La recristallisation du solide brut dans du méthanol, permet d'obtenir 75 mg du composé (-)-l (par utilisation de chromatographie liquide haute performance tel que décrit ci-dessus).
EXEMPLE 2 Résolution du (±)-triméthyl-2,2,8-(chloro-4-a-acétoxy-benzyl)-5 pyrido [3,4-e]-dioxane-l,3 (R3=H R'3=p-chlorophényl R4=H Re=méthyl R7= acétyl ; composé (3) )
Le taux d'hydrolyse est mesuré comme dans l'exemple 1. L'ester acétate ((±)-3) élue aux environs de 9 minutes, alors que le composé (±)-4 hydroxylé correspondant élue autour de 5,5 minutes. La stéréospécifité est mesurée comme dans l'exemple l mais avec un débit de la phase mobile de 0,25 ml/minute. Dans ces conditions, les énantiomères (-)-4 et (+)-4 éluent respectivement à 22 et 24 minutes. Les énantiomères (-)-3 et (+)-3 éluent à 25 et 30 minutes, l'ordre exact d'élution n'étant pas connu.
10 g de (±)-triméthyl-2,2,8-(chloro-4-ct-acétoxybenzyl) -5 pyrido [4,3-e]-dioxane-l,3 (préparé à partir du composé hydroxylé correspondant par des méthodes usuelles d'estérification), sont dissouts dans 200 ml d'acétone et ajouté dans un Erlenmeyer contenant 10 g d'a-chymotrypsine (Sigma, C-4129) dans 1 800 ml d'un tampon phosphate 0,05 M (pH=7). Le mélange réactionnel est ainsi agité pendant 24 heures à température ambiante, puis l'acétone est éliminée par évaporation rotatoire et la solution aqueuse restante est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, le solide brut est redissout dans un mélange de chlorure de méthylène (20 ml) et de méthanol (5 ml), puis chargé au sommet d'une colonne de gel de silice (150 g), et élué avec du chlorure de méthylène/méthanol (98:2). Deux petites fractions sont ainsi collectées et déterminées comme étant le (-)- triméthyl-2,2,8- (chloro-4-a-hydroxy-benzyl)-5 pyrido [4,3-e]-dioxane-l,3 (3,5 g) et le (+)-triméthyl- 2,2,8-(chloro-4-a-acétoxy-benzyl)-5-pyrido-[4,3-e] dioxane-1,3 (3,2 g).
Les préparations comprenant l'utilisation d'enzymes autres que l'e-chymotrypsine et/ou de mélanges racémiques différents de celui présenté, sont réalisées de façon similaire à celles décrites dans les exemples 1 et 2.
EXEMPLE 3 Résolution du (-)- (furyl-2)-3-dihydro-l,3-hydroxy-7-éthyl-6 furo [3,4-c] pyridine Rj=H R'3=furyl-2 R4=H R6=éthyl
La résolution est identique à celle décrite dans l'exemple 1, en résolvant un mélange racémique du (±)-(furyl-2)-3-dihydro-l,3 - caprylyloxy-7-éthyl-6 furo- [3,4-c] pyridine (R7=caprylyl ; composé (2)), en utilisant la protéinase sérine comme estérase.
EXEMPLE 4 Résolution du (±)-diméthyl-2,2-éthyl-8-(a-caprylyloxy furfuryl) - 5 - pyrido [4,3-e] - dioxane - 1,3 (R3=H R/3=furyl-2 R4=H Re=éthyl R7=caprylyl ; composé (3))
La résolution est identique à celle décrite dans l'exemple 2, la protéinase sérine ayant été choisie comme estérase.
EXEMPLE 5 Résolution du (-)-diméthyl-3,3-dihydro-l,3-hydroxy-7-propyl-6 furo [3,4-c] pyridine R3=méthyl R'3=méthyl R4=H Re=propyl
La résolution est identique . à celle décrite deins l'exemple 1, en résolvant un mélange racémique du (i) diméthyl - 3,3 - dihydro - 1,3 - lauroyloxy- 7-propyl-6 furo [3,4-c] pyridine (R7=lauroyl ; composé (2)), en utilisant la lipase comme estérase.
EXEMPLE 6 Résolution du (i) diméthyl-2,2-propyl-8- (méthyl-l'lauroyloxy-l"éthyl)-5 pyrido [4,3-e] dioxane-1,3 (R3=méthyl R"3=méthyl R4=H Re=propyl R7=lauroyl ; composé (3))
La résolution est identique à celle décrite dans l'exemple 2, la lipase ayant été choisie comme estérase.

Claims (8)

1- Méthode de préparation, sous forme non-racémique, de dérivés de furo [3,4-c] pyridine de formule
Figure BE1007016A3C00121
et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels - R3 et R'3 représentent, indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe cyano ; un groupement alcoyle linéaire, saturé ou insaturé ; un groupement hétérocyclique de 3 à 6 chaînons ? un groupement cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons ? un groupement phényle, phénylalcoyle ou phénylalcoylène, chacun pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements trifluoroalcoyle, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, thioalcoyle inférieur, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy ou des groupements a- ou 0-alcoxy-N-pyrrolidinyle ; avec la condition suivante : dans chacune des occurences ci-dessus, chaque radical alcoyle ou alcoxy comprend 1 à 5 atomes de carbone ; ou un groupement de formule
Figure BE1007016A3C00122
dans lequel n prend les valeurs 2, 3, 4 ou 5 et X représente 1 à 3 groupements méthoxy ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; - Re représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié, ou un groupement alcoylène, tous deux comprenant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant être substitués par un ou plusieurs groupements hydroxy, cyano, amino, amino substitué, alcoyle ou alcoylène comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ? ou un groupement de formule
Figure BE1007016A3C00131
dans lequel n et X sont comme définis ci-dessus, et Y représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ; avec la restriction suivante : lorsque l'un des substituants R3 et R'3 représente le groupement cyano, et l'autre le groupe de formule
Figure BE1007016A3C00132
alors Re ne peut représenter le groupe de formule
Figure BE1007016A3C00133
la méthode comprenant la résolution d'un mélange racémique de l'un des composés de formules :
Figure BE1007016A3C00134
dans lesquelles R3, R'3, R4, Re sont comme définis ci-dessus et R7 représente un groupement acyl comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, en soumettant le composé sélectionné à l'action d'une estérase capable d'hydrolyser l'énantiomère (+) ou (-) dudit composé, puis en séparant le composé hydrolysé et le composé non-hydrolysé.
2- Méthode selon la revendication 1, dans laquelle les estérases sont sélectionnées parmi le groupe comprenant la protéinase-sérine, l'a-chymotrypsine, la trypsine, la lipase, la lipase de germe de blé, la lipase de pancréas de porc.
3- Méthode selon les revendications 1 ou 2, dans laquelle le composé de départ est le composé (2).
4- Méthode selon les revendications 1 ou 2, dans laquelle le composé de départ est le composé (3).
5- Méthode selon les revendications l à 4, dans laquelle R3 est l'atome d'hydrogène, R'3 le radical p-chlorophényl, R4 l'atome d'hydrogène et Re le radical méthyl.
6- Méthode selon les revendications 1 à 4, dans laquelle Rj est l'atome d'hydrogène, R'3 le radical furyl-2, R4 l'atome d'hydrogène et R„ le radical éthyl.
7- Méthode selon les revendications 1 à 4, dans laquelle R3 est le radical méthyl, R'3 le radical méthyl, R4 l'atome d'hydrogène, Re le radical propyl. »
8- Enantiomères ou mélanges d'énantiomères de la furo [3,4-c] pyridine, dans lesquels l'un des énantiomères est largement prédominant lorsqu'ils sont obtenus par les méthodes selon les revendications 1 à 7.
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