PT97657B - Processo para a preparacao de derivados de furo {3,4-c}piridina sob uma forma nao-racemica - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de furo {3,4-c}piridina sob uma forma nao-racemica Download PDF

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Description

©dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nsk qual e R*^* independentemeate um do outro , representam um átomo de hidrogénio; um grupo ciano ; um grupo alquilo satu rado ou não saturado de cadeia linear; um grupo heterocíclicò triangular, quadrangular, pentagonal ou hexagonal 5 um grupo ciclo-alquilo triangular, quadrangular, pentagonal ou hexago-ttal; um grupo fenilo, fenil-alquilo ou fenil-alcenilo* cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais átomos de lamino-alcoxi ou alfa-alcoxi-Ií-pirroliainilo ou beta-alcoxi--E-pirroIidinilo$ com a condição de que, em qualquer caso, cada agrupamento alquilo ou alcoxi tenha até o máximo de cinco átomos de carbono; ou um grupo de fórmula geral
em que n é um número inteiro compreendido éntre 2 e 5* inelu-siyé, e X representa um a trés grupos metoxi; 1? ' R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; 2 - Ο
re^rese:n^a 13111 S3?upo alquilo ou um grupo aleenilo inferior de cadeia linear ou ramificada* bodos com.até o máximo de cin^ co átomos de carbono» cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais grupos bidroxi,eiano* amino, amino substituído ou àlquilo em C^-G^ ou aleenilo j ou «aa grupo de férmula m
em que n e X são como se definiu acima & Y representa um-grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com o máximo de até cinco átomos de carbono $ com a condição de* quando um dos radicais R^· ou R*^ for ciano e o outro for um grupo de férmula geral
racêmica de um dos compostos de fórmulas gerais
nas quais B^» E*^ e Eg são como se definiu acima e; R_ representa um grupo acilo com atê dezoito átomos de t . carbono» súbmetenâo o composto escolhido ã acção de uma esterase capaz de hidrolisar ou a forma eôantiomérica (*) ou a forma enantio mêrica (—) do referido composto e separando em seguida os com postos hidrolisados e os compostos não hidrolisados *
A taxa de hidrólise enzimática obtida depende do composto de partida escolhido e do comprimento da sua cadeia de acilo e também da esterase utilizada. Assim» para a obtenção do composto pretendido» podem considerar-se quatro vias» somo se descreve nos Esquemas I e II» em que se supóe que a esterase hidxolisa maia preferivelmente a forma enantiomérica (*)·
Ro caso em que se utiliza como composto ou o composto hidrolisado é o composto pretendido» ou o composto hidrolisado não ê o composto pretendido e tem de se efectuar a desesterifieação do composto não * 4 »
- 6 -
- 7 - (1)-(-)
Os compostos de fórmula (1) e os seus precursores não esterifiçados de fórmula (5)* sob a forma ra~ eémica, são descritos, por exemplo* nas patentes de Intenção Portuguesas ou Pedidos de Patente de Intenção Portuguesa M-meros m ?4 40β* 7» 361* 79 79 512* 79 511» 79 913* $1 565 e na Patente de Intenção Europeia EP SO 618, Possuem diversas aotitidades terapêuticas* mas verificou-se que* para a maior parte deles* um estérao-isómero é mais activo do que o? outro * Ê assim desejável ter â disposição uai processo para a separação dos seus estêreo-isómeros* A invenção será melhor compreendida por meio da descrição dos Exemplos seguintes*
EXEMPLOS
Exemplo 1
Resolução de ( clorofenil )«*1 %5~di-M dro-7-Mároxi—6~ j *4-c7piridina %*H| S*5- p-clorofeniloí * H| Bg « metilo. láaterial de partida t (+)-5-(4-cÍoròfenil)~l *3-di-Mdro-7“ ~acetoxi-6*metil-furo/J * (B? * aeetilo; composto de ...... Dete:minou-se a extensão da hidrólise usando uma coluna de cromategrafia em fase líquida de elevado rendimento- (50 x 5*9 mm) de fase inversa (Pbemcmenex 10 micron 0-18)*, A fase móvel era uma mistura isocrâtica de acetato de amónio (0*05 M, pH « 4,5) o metanol (2 ϊ 5) com o caudal de l,c a&/mimto* A detecção realizou-se a 245 m; a fraeção (+)-l, foi. eluída a aproximadamente quatro minutos enquanto (+)-2 foi eluída a cerca de cinco minutos.
Ir
A estéreo-especificidade da reacçlo foi determinada com uma coluna de oromatografia em fase liquida Se elevado rendimento (25 x 0,46 centímetros) OMralcel OJ* A fase móvel era constituída.por uma mistura de hexano e álcool isopropílico (3 t 1)* com o caudal de 1,5 ml/minuto, A detec* qad realizou-se também a 254 rm# ITestas condições,1 os enan-tiómeros (-)-l e (+)-l foram eluídos a cerca dè quatro e seis minutos, respectivamente, ôs enantiómeros (-)-2 e (+)-2 foram eluídos a oito a des minutos, muito emborst a ordem de eluiçao exacta nâo ssjfa conhecida.
Frimeira Fase
Hidrólise enzimática de 4-olorofeniI)-1 ,3-hiàro-7-ace- t oxi-6-metil-furo /5 #4-o7pini<iiTt«
Bis solveram-se 300 miligramas de (+)--3-(4-clorofenil)-Í,3-.di-M.d.ro-7-acetoxi-6-metil-furo^,4-c7” piridina (que pode ser obtida a partir de (^)-3-(4-clôrofenil>--1,3-di-hi dro-7-hidroxi-6-metil-furo^ ,4-c7piridina por processos de esterificação clássicos) em 30 ml de acetonitrilo &, em seguida, adicionaram-se a um bailo de Hrlenmeyer contendo 3 gramas de alfa-quimotripsina (Sigma, 0-4129) em 27D ml de -tampão de fosfato 0,05 molar (pH * 7) * A mistura de incubação foi então agitada à temperatura ambiente durante três horas para permitir que a reacção de hidrótise se realizasse# -metll-furo/% %4-e7piridina A seguir à hidrólise enzimática, separou-se por filtração a alfa-auimotripsina e a^ustou-se o pH do filtrado a 10 com solução 0,2 normal de HaOH. Sm seguida, extra£u-se a solução aquosa com acetato de etilo (3 x 100 ml)$ preferivelmente, extraíu-se o éster (+)~2 não Mdrolisado para — 9 -
a fase orgânica. Em seguida» ajustou-se o pH da fase atuosa de maneira a ser igual a 3 «o». SCI 2 normal e colectou-se o sólido que precipitou (100 miligramas) por filtração sob sucção. A recristali zaç ão do sólido impuro em metanol originou 75 mg de (-)-!, como ô.eterminado pelo processo de eromatogra-fia em'fase. liquida de, elevado rendimento, como se descreveu
Agitou-se estão a mistura reaceional durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente, depois do que· se eliminou a acetona por evaporação rotativa e se ex— traiu a solução aquosa restante com acetato de etilo (3 x 500 ml)« Pepois de se secar a solução em acetato de etilo sobre sulfato de sédio e âe se eliminar o dissolvente por evaporação rotativa* redissoiven—se o sdlido numa mistura de cloreto de metileno (20 ml) e de metanol (5 ml)y introduziu-se na parte superior de uma coluna de gel de sílica (Ιψ gramas) e eluíu--se com cloreto de metileno/metanol (95 : 2) * e xi 0oleetaram-se duas fracçoes separadas -se serem (—)-292»8-trÍffletil-5-(4-cloro-alfa-hidro* i.rido/¥,3~e7l*3~dioxano (3*5 gramas) e (+)-2,2,8-.-.5-(4-cloro-alfa-acetoxi-benzil)-piriâo^T3-£7l*3- (5*2 gramas), envolvem enzimas di* raclmicas dife-semelhaátes às
As preparações que ferentes de alfa-quimotripsina e/ou misturas rentes realisam-se usando maneira de proceder acima descritas nos Exemplos 1 e 2*
Exemplo 3 . -
Resolução de (-)-3-( 2-furil)-l ^S-di-iiidro-^-hidroxi-e-etil--fero/5*4c7pirt dina (Bjj * H| E*^ m 2—ferido; * B; Eg <* etilo}* ?-furil) (En * á resolução ê a mesma que se no Exemplo 1* resolvendo a mistura racémica de (+)-5-( **í »3“dl-hidro-7~c aprililoxi-6~etil-£u3?o£3 ,4-c7pirÍdina caprililo; composto âe formula (2))* como esterase.
Exemplo 4
Resolução de (+)-2*2-dimetil-a-etll-5-( alfa-capriloxl-ferferilV -plrido/% »5-e7-l *5-dioxano
* % * H; * * Ry » (Β, . Η; Ε·, - 0 composto de férmula â resolução s a mesma çjue se descreveu no Exemplo 2» utilizando serina-proteinase como.esterase*
Exemplo 5 lesolucão de {^^3^5>diiaetil^^!?*a^idro*%liiáxte^e^proi4i^ Efaro/% «4~c7t?iridi.na ο * metilo; R’^ * me tilo; * S» Rg * propilo)*; A resolução ê a mesma que se descreveu no Exemplo lf resolvendo uma mistura racémica de (+)-5 »3*dime-til-lt3-di«]iidro<-7-lauroiioxi*-6-propil“furo/3iZí-c7piridina como
Exemplo 6 ....................
Resolução de (+)~2,2-dimetfl-S~propil~5-( 1 *HEetil~l*-lauroi~ ldxi~etil)~pirido/^>3~e7--l*3~dioxano π CBj'..,* metiloi » metiloj 1L· * Hi lg * propilo; lly # lauroíio; composto de fdrmula (3)). A resolução é a mesma que se descreveu no Exemplo 2» utilizando lipase como esterase* snrnfsiQACilis - 1»‘ m de v * da
Processo para a , sob uma forma de derivados não ra-

Claims (1)

  1. 4»
    e dos seus sais farmaoeuticsmente aceitáveis, na qual * * 1¾ & B^, ináep.endentemente um do outro , representam um átomo de hidrogénio; um grupo eiano; «m grupo alquilo saturado ou tssaturaâo de cadeia»linear ou ramificada; um grupo heterooí-clieo triangular, quadrangul&r, pentagonal ou hexagonal; um grupo cicloalquilo triangular, quadrangular, pentagonal ou hexagonal; um grupo fenilo, fesilalquilo ou fenilalcenilo, cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou grupos trifluoralquila, alquilo inferior, laminoalcoxi ou grupos condição de que, em alcoxi tenha até 5 c£-ou ^Lalcòxi-W—pirrolidinilo; com a caso, qualquer grupo alquilo ou de G; ou um grupo de fórmula
    em^que-r é um námero inteiro entre 2 e % inelusivê, β X representa um a trás grupos metoxi; 1,. representa um átomo de hidrogénio òu de halogéneo; *r Bg representa um grupo álqúilo ou úm grupo alcenilo inferior de cadeia linear ou ramificada, todos com até 5 átomos de cada um dos quais pode ser substituído por um ou mais grupo(s) hi«* - 13
    droxi, ciano* amino* amino substituído ou alquilo ou aleenilo e® ou um grupo de fórmula GB X
    __B-(0H2)n-G
    X
    em que n e X são como se definiu acima e Y representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com atê 5 átomos de 0; com a condição de que» quando um dos radicais e for cia no e o outro for um grupo de fórmula X
    N—<ΰ%>ΐΓ-
    0E X 5 caraeterizado por compreender a resolução'de uma mistura ra-
    - 14
    Β^*, % β Hg são como se definiu acima e representa tua grupo acilo com. atê 18 átomos de G, submetendo o composto esco lMdo à acção de uma esterase capaz de hidrolisar ou a forma enantiomérica (+) ou a forma enantiomérica (~) do referido composto e depois separando os compostos não hidrolisados e Bidrolisados♦ - 2B -
    Processo de acordo com a reivindicação 1* caracterizado por se escolher a mencionada esterase do grupo que consiste em serirna proteinase * «c-quimotripsina* tripsi na, iipase, lipase de gérmen de trigo e lipase de pâncreas por cino. Processo de acordo com as reivindicações3 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o composto de partida ser um composto de fórmula (2)· - 4S - Processo de acordo com as reivindicações X ou 2, caracterizado pelo facto de o composto de partida ser um composto de fórmula (5).
    — 15 5a Processo de * acordo com as reivindicações 1 a 4, earacterizaâo por ser p-clorofenilo, P^' ser M, drogénio, ser hidrogénio e ser metilo. 6a "* Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, earacterizaâo por R^ ser hidrogénio, ser 2--xurilo, ser hidrogénio e Hg ser etilo· ' - 7ê - proeesso de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser me tilo, E^1 ser metilo, ser hidrogénio e Bg ser propilo. â requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 14 de Maio de 1990, soo 0 número de série 07/523,238. liishoa, 14 de !iaiô'de 1991 0 ΑβΞΪΓΤΒ OMCIAL BA EE0fflE»A®I2 BBUgTBlAI.
    "PHQOESSQ PARA A PBEPARAgÃQ BB DERIVADOS m FOBO /% m sob mu poema ιΧο βαο^μιοα” À invenção refere—se a um processo para a preparação de derivados de iurô^*4-q7piriâiaa sob uma forma substancialmente não raoêmica de fórmula
    na qual e Hg representam os substituintes citados nas reivindicações» que compreende a resolução duma mistura racémica de um dos compostos de fórmulas
    nas guais , Bg e tem as significações referidas nas^ reivindicações, submetendo o composto escolhido à acção duma esterase capaz de hidrolisar a forma erantiomérica (+) ou. (**) do composto escolhido e depois a separação dos compostos
PT97657A 1990-05-14 1991-05-14 Processo para a preparacao de derivados de furo {3,4-c}piridina sob uma forma nao-racemica PT97657B (pt)

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