PT87186B - Processo para a preparacao de derivados de imidazotiadiazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de imidazotiadiazina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT87186B
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Tsutomu Ohsaki
Jinsaku Sakakibara
Takeo Kuriki
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Hoechst Japan
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description

géneo, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos grupos podendo ter um ou mais substituintes e ao processo para a preparação dos mesmos.
Os derivados de imidazotiadiazina são úteis como agentes hipotensores e vasodilatadores.
Gmocompostos de tiadiazina, são conhecidos os derivados de S-óxido de 1,2,6-tiadiazina monocíclicos (J. Barluenga, M. Tomás, J. F. López-Ortiz e V. Gotor: J. Chem. Soc. Perkin Trans I: 1983, 2273 - 2276 (1983)). Contudo, não é do conhecimento dos requerentes que algum composto de imidazotiadiazina tendo um anel de imidazole condensado tenha sido já referido.
Verificou-se agora que os compostos de tiadiazina com a fórmula I tendo um anel de imidazole conden sado, de acordo com a presente invenção, apresentam proprieda des farmacológicas únicas em face da sua semelhança estrutural com os compostos de xantina.
A presente invenção refere-se ainda ao processo para a preparação dos derivados de 2-óxido de 1,3,6,_7 -tetra-hidro-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina com a fórmula geral (I), compreendendo sujeitar-se ã reacção um deriva do de imidazole com a fórmula geral (III)
(III) na qual
Rj, R2 e R^ têm as significações anteriores, e
R'3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, podendo ter cada um dos grupos, um ou mais substituintes, com um haleto de tionilo e, se necessário, compreender sujeitar-se à reacção o composto resultante com um agente de halogenação.
Os compostos de acordo com a presente invenção são compostos orgânicos de enxofre com coordenação três e possuem no átomo de enxofre um centro de assimetria. Os compostos de acordo com a invenção existem como isómeros ó pticos ou como compostos racêmicos. Ê de referir, por conse guinte, que os derivados de imidazotiadiazina de acordo com a presente invenção devem ser considerados como compreendendo todos os seus isómeros incluindo os seus isómeros ópticos e as suas formas racémicas. Os derivados de imidazotiadiazina representados pela fórmula’ geral (I) são compostos novos possuindo uma cadeia imidazo[4,5-c][l,2,6]tiadiazina e possuindo potente actividade para o relaxamento dos vasos sanguíneos, sendo úteis assim, como drogas hipotensores e vasodilatadoras.
Nos derivados de imidazotiadiazina representados pela fórmula geral (I) de acordo com a presente inven ção, a designação grupo alquilo aqui referida é utilizada para significar uma cadeia linear ou ramificada hidrocarbonada saturada monovalente possuindo de 1 a 10 átomos de carbono, sendo preferido possuir de 1 a 6 átomos e particularmente pre ferido possuir de 1 a 4 átomos de carbono, compreendendo, por exemplo, o grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, ter-pentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo, nonilo ou deçi lo. O grupo alquilo pode ter um ou mais substituintes compreendendo, por exemplo, um átomo de halogéneo, um grupo amino, um grupo mono ou dialquil C^-C^amino, um grupo oxo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C^-C^, um grupo fenoxi possuindo um ou mais substituintes no seu anel de benzeno, ou um grupo heterocíclico. 0 grupo alquilo tendo um átomo de halogéneo co_ mo substituinte compreende, por exemplo, o grupo 3-cloropropí. lo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 6-cloro-hexilo ou 6-bromo-hexilo. 0 grupo alquilo substituído por um agente dialquil C-^-C^amino compreende, por exemplo, o grupo 4-dimetilaminobu tilo ou o grupo 6-dimetilamino-hexilo. O grupo alquilo substituído por um grupo oxo compreende, por exemplo o grupo 5-oxo-hexilo, 6-oxo-heptilo, 7-oxo-octilo, 8-oxononilo ou o 9-oxo-
decilo. 0 grupo alquilo tendo um grupo alcoxi C^-Cg compreende, por exemplo, o grupo 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 5-metoxi-hexilo ou 6-metoxi-hexilo. 0 grupo alquilo substituído por um grupo fenoxi compreende, por exemplo, o grupo 3-fenoxipropilo, 4-fenoxibutilo, 5-fenoxipentilo ou 6-fenoxi-hexi lo. Como um grupo alquilo substituído por um grupo fenoxi com o substituinte no seu anel de benzeno, pode ser exemplificado um grupo alquilo tendo um grupo fenoxi substituído por um ou mais grupos alquilo C^-C^, átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C^-C^, grupos amina, grupos mono- ou dialquil Cj-C^ aminas grupos oxo-alquilo C^-C^, grupos sulfonamida ou grupo nitro no seu anel de benzeno. 0 referido grupo alquilo substituído compreende, por exemplo, o grupo 4-(4-clo rofenoxi)butilo, 5-(4-clorofenoxi)pentilo, 6-(4-clorofenoxi)-hexilo, 4-(4-metoxifenoxi)butilo, 5-(4-metoxifenoxi-pentilo ou 6-(6-metoxifenoxi)hexilo. Como um grupo alquilo substituído por um grupo heterocíclico pode ser exemplificado o grupo mor folinopropilo, pirrolidinopropilo, piperidinobutilo, morfolinobutilo, pirrolidinobutilo ou piperidinobutilo.
grupo arilo pode especificamente compre ender, por exemplo, um grupo fenilo ou um grupo naftilo. Como exemplos específicos dos substituintes no grupo arilo podem ser exemplificados grupos alquilo C^-C^, átomos de halogéneo, grupos nitro, grupos amina, grupos mono- ou dialquil Cj-C^ami na, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C^-C^, grupos fenoxi, gru pos sulfonamida ou grupos oxo-alquilo C^-C^. Os grupos arilo substituídos podem incluir, por exemplo, o grupo 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-dimetilaminofenilo ou 4-hidroxifenilo.
grupo aralquilo pode compreender, por exemplo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo. Como substituintes no grupo aralquilo, podem ser exemplificados grupos alquilo C-^-C^, átomos de halogéneo, grupos nitro, grupos amina, grupos mono- ou dialquil C^-C^ amina, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C^-C^, grupos fenoxi, grupos sulfonamida ou gru pos oxo-alquilo C^-C^. 0 grupo aralquilo substituído pode com preender, por exemplo, 4-clorobenzilo, 3-clorobenzilo, 4-meto xibenzilo, 4-dimetilaminobenzilo ou 4-hidroxibenzilo.
A designação um ou mais substituintes quando referida a algum dos grupos atrás mencionados signifi. ca preferivelmente de um a três, mais preferivelmente de um a dois substituintes.
Os derivados de imidazotiadiazina representados pela fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser preparados por vários métodos. São representativos desses métodos os esquemas de reacção descrito seguidamente:
Esquema da reacção 1:
(!') em que
Rp R2, R^ e R'3 têm as significações anteriores, e X representa um átomo de halogéneo.
Nas reacções atrás descritas, a hidrólise do derivado de xantina 1,3,7-trisubstituído representado pela fórmula geral (II) pode ser preferivelmente efectuada na presença de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hi dróxido de potássio, particularmente na concentração de 3 a 4N, em água ou numa mistura de água e de um álcool, sob reflu xo a temperaturas elevadas. 0 tempo de reacção não é limitado em algum intervalo de tempo particular e pode variar dependen do do material de partida, do solvente, etc.
Nas reacções atrás referidas,a ciclização do derivado de imida zole representado pela fórmula geral (III) é conduzida sob con dições sem humidade, numa amina terciária tal como a piridina ou a· trietilamina ou num solvente inerte tal como o benzeno, tolueno,diclorometano ou clorofórmio com a amina terciária atrás esquematizada, como agente catalisador.0 halogeneto de tionilo e o catalisador são preferivelmente utilizados numa quantidade equimolar ou em quantidade levemente em excesso em relação ao derivado imidazole representado pela fórmula geral (III). Esta reacção é exotérmica por conseguinte e preferível efectuar sob arrefecimento os passos iniciais da reacção. 0 tempo da reacção pode ser adequadamente determinado de acordo com o solvente, a reacção e a temperatura utilizada.
Esquema da reacção 2:
(I”) (I'”)
No qual
R3 representa um átomo de halogéneo, e
P.p R2 e R^ têm as significações anteriores.
Os compostos representados pela fórmula geral (I') apresentada no Esquema da R.eacção 2 atrás esquematizada, podem ser pre parados fazendo reagir um derivado 2-óxido de 1,3,6,7-tetra-hidro-7-oxo-imidazo[4,5-cI-[1,2,6]tiadiazina representado pela fórmula geral (I) com um agente de halogenação.Como agentes de halogenação podem ser geralmente utilizados o cloreto de tionilo,brometo de tionilo,oxicloreto de fósforo,oxibrometo de fósforo,pentacloreto de fósforo,pentabrometo de fósforo,cloreto de sulfurilo,brometo de sulfurilo ou análogos;contudo,são preferivelmente utilizados o cloreto de tionilo,brometo de ti£ nilo,cloreto de sulfurilo ou brometo de sulfurilo.Em relação ao clorebo de tionilo ou ao brometo de tionilo,ê preferível utilizá-los numa quantidade em grande excesso sem qualquer
-A_
outro solvente, à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas. Quando ao cloreto de sulfurilo ou ao brometo de sulfurilo é preferível efectuar a reacção à temperatura ambiente num solvente orgânico inerte tal como o tetracloreto de carbcs no, clorofórmio ou diclcrcmetano. 0 halogeneto de sulfurilo pode ser utilizado numa quantidade equimolar ou ligeiramente em excesso em relação ao composto representado pela fórmula geral (I). 0 tempo da reacção pode adequadamente variar dependendo do solvente, do material de partida e da temperatura reaccional.
De entre os compostos intermediários uti lizados nas reacções atrás referidas, os derivados de xantina 1,3,7-trisubstituídos de acordo com a invenção, representados pela fórmula geral (VI) referida a seguir, podem ser preparados fazendo reagir um derivado de xantina 3,7-disubstituído representado pela fórmula geral (IV) com um haleto de fenoxi-alquilo representado pela fórmula geral (V) de uma maneira habitual como esquematizado pelo esquema da reacção seguinte:
(VII) R2
em que
R2, Rj' e R^ tem as significações anteriores, e R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi, um grupo amina um grupo mono- ou di-áLquilamina, um grupo oxo-alquilo, um grupo sulfonamida ou um grupo nitro.
X representa cloro ou bromo e n representa um número inteiro de 1 a 10.
Os derivados de xantina 1,3,7-trisubstituídos representados pela fórmula geral (VI) podem ser conver tidos nos compostos representados pela fórmula geral (I’) sujeitando os primeiros ãs condições reaccionais esquematizadas no Esquema da Reacção 1 atrás referido.
Os compostos intermediários podem ser produzidos em cada passo das reacçoes e os derivados de imida dazotiadiazinas de acordo com a presente invenção podem ser isolados ou purificados por métodos habituais tais como a extracção, cristalização, recristalização, cromotografia, etc.
Os compostos de imidazotiadiazinas representados pela fórmula geral (I) e os seus sais de adição farma ceuticamente aceitáveis têm actividades particularmente potentes no relaxamento dos vasos sanguíneos e por conseguinte são úteis no controlo de pressões sanguíneas elevadas originadas a partir de várias causas etiolõgicas, Podem ser utilizados juntamente com outros compostos possuindo actividades hipoten sora, vasodilatadora ou diurética e podem ser administrados in travenosa, subcutânea ou oralmente.
A dose oral para um doente adulto com um peso médio pode estar geralmente compreendida no intervalo de 1 a 500 mg, preferivelmente compreendida entre 1 a 100 mg. Contudo, pode ser, administrada uma dose superior a um doente num estado avançado da doença, visto que até ao presente não tem sido observada nenhuma toxicidade. É de considerar ainda, que a dose pode ser diminuída de acordo com as condiçoes da do ença e que a dose é particularmente eficaz quando é admnistrada conjuntamente com um diurético.
Os compostos de imidazodiatiazina de acordo com a presente invenção podem ser administrados oral mente em várias formas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, finos grânulos, pós, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleaginosas, soluções ou preparações entéricas. As formulações referidas podem ser preparadas com aditivos habituais ou auxiliares tais como veículos, conservantes ou diluentes inertes, de acordo com os métodos habituais. Os veículos inertes adequados compreendem, por exemplo, goma arábica, gelatina, carboximetilcelulose, carbonato de magnésio, fosfato de potás^ sio, talco, estearato de magnésio, ácido silícico anidro, manitol, maltose, lactose, glucose ou amido, particularmente amido de trigo. Como veículos oleosos ou solventes, podem ser utilizados óleo vegetal como o óleo de girassol ou óleo animal como o óleo de fígado. As preparações entéricas são preparadas por revestimento dos comprimidos, grânulos ou grânulos finos com uma ou mais bases entéricas tais como acetoftalato de celulose, acetilsuccinato de hidroxipropilmetilcelulose e co-polímero de anidro maleico de acordo com a maneira habitual.
Os compostos de imidazotiadiazina de acordo com a presente invenção, podem também ser administrados intravenosa ou subcutâneamente na forma de soluções, suspensões ou emulsões.
As formulações referidas podem ser preparadas por dissolução, ou colocando em emulsão ou em suspensão os ingredientes activos conjuntamente com agentes de dissolução, agentes de emulsão ou outros agentes auxiliares. Como solventes são preferivelmente utilizados a água, o soro fi siológico, um álcool como o etanol, propanodiol e glicerol ou uma sua mistura.
A presente invenção é descrita com mais pormenor por meio de exemplos.
Exemplo 1
a) foi adicionado hexilteobromina (7,5 g) a 60 ml de hidróxido de sódio 3N e a mistura foi sujeita a refluxo a tem peraturas elevadas durante 6 horas. A mistura reaccional foi depois arrefecida à temperatura ambiente, foi extraí9
da com clorofórmio e o extracto foi seco e concentrado sob pressão reduzida para se obter o resíduo que foi sucessivamente sujeito a cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente clorofórmio/etanol ( 25 : 2 (v/v)), obtendo-se desse modo 2,6 g (38%) de 5-hexilaminocarbonil-l-metil-4-me tilamino-imidazole como um óleo. Uma porção deste produto foi tratado depois, com solução etanólica de ácido pícrico para se obter o respectivo picrato.
Ponto de fusão: 164 - 1652C
IR(KBr) (max)cm-1 : 3320, 3280, 1625, 1310
RMN(DMSO-d6)J : 0.87(3H,t), 1.1-1.7(8H,m), 2.84(3H, s),
3.20(2H,q), 3.87(3H, s), 7.59(1H, t)
8.58(2H,s), 8.64(1H, s)
b) A solução de 2,1 g do produto obtido na alínea ante rior (1) em 40 ml de piridina seca, foi arrefecida num banho de gelo e sal e foi adicionado depois gota a gota 1,5 g de cloreto de tionilo. A solução foi depois aquecida gradualmente ã temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressões reduzidas para se obter o resíduo que foi sucessivamente sujeito a cromatogra fia em coluna de silicagel utilizando como eluente clorofórmio/etanol (100:1 (v/v)) para se obter l,6g (64%) de 2-óxido de l-hexil-l,3,6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-7-oxo—imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina, como um óleo.
Elevada Resolução MS (^22 ^20 ^4 θ2 :
Calculado : 284.1306
Encontrado: 284.1285 IR(Nujol) (max)cm-l : 1670f 1130
RMN(CDC1 )/: 0.89(3H, t), 1.1-1.9(8H, m), 3.63(1H, q),
3.44(3H, q), 4.00(lH, q), 7.44(1H, s)
Exemplo 2 :
a) Foi hidrolisada hexilteofilina e tratada essencialmente de maneira análoga como descrito no Exemplo 1 a) para se obter l-hexil-4-metilamino-5-metilaminocarbonilimidazol (63% de rendimento).
Ponto de fusão : 114 - 1162C
IR(KBr) (max) cm 3530, 3420, 3300, 1640, 1610 RMN (CDC13) S : 0.87 (3H, t), 1.1-1.5 (6H, m),
1.8-2.0 (2H,m )
2,90 (3H,s), 2.92 (3H, d), 3.52 (lH,bs), 4,23 (2H, t), 7.16 (1H, bs),7.22 (1H, s)
b) A solução de 2,4 g do produto obtido na alínea a) anterior e 1,3 g de trietilamina em 50 ml de piridina seca foi arrefecida num banho de gelo e sal e foi adicionado depois gota a gota uma solução de benzeno seca, de 15 ml, contendo 1,5 g de cloreto de tionilo. A temperatura da solução foi depois aquecida gradualmente até ã temperatura ambiente e a solução agitada durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi depois concen trado sob pressões reduzidas para se obter o resíduo que foi sucessivamente sujeito à cromatografia em coluna de silicagel utilizando como eluente clorofõrmio/etanol (40 : 1 (v/v) para se obter 1,3 g (46%) de 2-óxido de 6-hexil-l,3,6,7-tetra-hidro-1,3-dimetil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina.
Ponto de fusão : 62 - 632C
IR(KBr) (max)cm 4 : 1675, 1125 RMN(GDC13)Í : 0.88 (3H, t) , 1.1-1.5 (6H, m), 1.7-2.0(2H,m), 3.34 (3H,s), 3.45 (3H,s), 4.25 (1H, t), 4.27 (1H, t), 7.45 (1H, s)
Análise elementar para C12H20N4°2
S:
Calculado : C. 50.68 : H. 7.09: N. 19.70
Encontrado: C. 50.87 : H, 7.10: N. 19.78
Exemplo 3:
a) Foi hidrolisada e tratada a benzilteobromina de uma maneira essencialmente análoga á descrita no Exemplo 1 a) para se obter 5-benzilaminocarbonil-l-metil-4-metilamino-imidazole (rendimento de 38%).
Ponto de fusão : 110 - 111QG
IR(KBr) (max)cm1 : 3280, 1600
RMN(CDC13) ch 2.84(3H, s), 3.74(1H, bs), 3.86(3H, s), 4.58(2H, d), 7.18(1H, s), 7.32(5H,s, 1H, bs)
b) O produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado de maneira essencialmente análoga à descrita no Exemplo 1 b) para se obter 2-óxido. de l-benzil-1,3,6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-7-oxo-imidazo-[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (93%).
Ponto de fusão : 154 - 1552C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1665, 1135
RMN(CDC13) J : 3.44(3H, s), 3.94(3H, s), 4.65(1H, d).
5.38(1H, d), 7.32(5H, s), 7.4Κ1Η, s)
Análise elementar de C^3 S :
Calculado : C. 53.78; H. 4.86: N. 19.30
Encontrado : C. 53,87: H. 4.81: N. 19.27
Exemplo 4:
a) Foi hidrolizada e tratada a benzilteofilina de maneira essencialmente análoga como descrito no Exem pio 1 a) para se obter l-benzil-4-metilamino-5-metilaminocarbonil-imidazol (rendimento de 52%).
Ponto de fusão : 113 - 1142C
IR(KBr) (max)cm_:L : 3310, 3260, 1620
RMN(CDG13)c$ ; 2.8K3H, d) 2.9Κ3Η, s), 4.05(lH, bs),
5.44(2H, s), 6.68(1H, bs), 7.1-7.5(6H, m)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado de maneira essencialmente análoga como descrito no Exemplo 1 b)2-óxido de 6-benzil para se obter -1,3,6,7-tetra-hidro-1,3-dimetil-7-oxo-imidazo[4,5-
-c][1,2,6jtiadiazina (74%).
Ponto de fusão : 113 - 1142C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1655, 1135
RMN(CDC13) cf : 3.34(3H, d), 3.46(3H, s), 5.50(2H, s),
7.33(5H, s), 7.43(1H, s)
Análise elementar de Cj3 02 S •
Calculado : C. 53.78; H. 4.86; N. 19.30
Encontrado : C. 53.50; H. 4.84; N. 19.30
Exemplo 5:
a) Foi hidrolizada e tratada 5-metoxi-hexilteobromina essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 a) para se obter 5-(5-metoxi-hexil)aminocarbonil-l-metil-4-metilamino-imidazole (rendimento
de 29%) como um óleo.
Como picrato:
Ponto de fusão : 144 - 1452C
IR(KBr) (max)cm'1 : 3330, 3280 , 1630, 1320
RMN(DMS0-d,) £ = 6 1.04(3H, d), 1.1-1.6(6H, m), 2.84(3H, s),
3.19(3H, s), 3.0-3.3(3H, m), 3.87(3H, s),
7.59(1H, t), 8.58(2H, s), 8.65(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea anterior a) foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter 2-óxido de
1,3,6,7-tetra-hidro-1-(5-metoxi-hexil)-3,6-dimetil-7-oxo-imidazo-[4,5-c][1,2,6jtiadiazina (84% como um óleo.
Resolução elevada MS (C^ ^22 02 S) :
Calculado
314.1411
Encontrado
314.1413
IR(Nujol) (max)cm'1 : 1670, 1140
RMN(CDC13) d : 1.12(3H, d), 1.3-2.0(6H, m), 3.30(3H,s lH,m)
3.45(3H, s), 3.62(1H, q), 4.00(lH,q),
7.4Κ1Η, s)
Exemplo 6:
a) Foi hidrolisado 3-(4-morfolino)propilteobromina e tratado essencialmente da mesma maneira como descri to no Exemplo 1 a) para se obter l-metil-4-metil amino-5-[3-(4-morfolino)propilaminocarbonil]imidaz£ le (rendimento de 26%) como um óleo.
Como cloridrato:
Ponto de fusão : 209 - 2122C (decomposto)
IR(KBr) (max)cm1 : 3305, 2750-2300, 1660
RMN(D2O) J : 2.0-2.3(2H,m), 2.94(3H,s), 3.2-4.3(12H,m),
3.93(3H, s). 8.32(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter 2-óxido de 1,3,
6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-l-[3-(4-morfolino)pro pil]-7-oxo-imidazo[4,5-c][l,2,6]tiadiazina (78%).
Ponto de fusão : 73 - 742C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1660, 1130
RMN(CDC13) J : 1.92(2H,m), 2.30-2.56(6H,m), 3.44(3H,s),
3.64-3.84(4H,m), 3.88-4.24(2H,m),
3.96(3H,s), 7.42(lH,s)
Análise elementar de C-^ H21N3 θ3
Calculado : C, 47.69; H, 6.46; N, 21.39
Encontrado : C, 47.45; H, 6.45; N, 21.39
Exemplo 7:
a) Foi hidrolisado e tratado o composto 8-oxononilteobromina essencialmente da mesma maneira como descri to no Exemplo 1 a) para se obter o composto 1-metil -4-metilamino-5-(8-oxononil)-aminocarbonilimidazole (rendimento de 31%) como um óleo.
Como picrato:
Ponto de fusão : 118 - 1192C
IR(KBr) (max)cm1 : 3320, 3290, 1710, 1625
RMN(DMSO-u ) J : 1.1-1.7(10H,m), 2.06(3H,s), 2.40(2H, t),
2.87(3H, s), 3.19(2H.q), 3.87(3H, s),
7.58(1H, t), 8.54(2H,s), 8.64(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter 2-óxido de
1,3,6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-l-(8-oxononil)-7-oxo-imidazo[4,5-c][l,2,6]tiadiazina (42%).
Ponto de fusão : 87 - 88QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 1710, 1655, 1120
M(CDC13) (í : 1.2-1.8(10H,m), 2.12(3H, s), 2.4Κ2Η, t),
3.45(3H, s), 3.6Κ1Η, q), 3.96(3H, s),
3.97(1H, q), 7.4Κ1Η, s)
Análise elementar de Cj3 Η2^ S :
Calculado : C, 52.92; H, 7.11; N, 16.46
Encontrado : C, 52.64; H, 7.08; N, 16,35
Exemplo 8:
a) Foi hidrolisado e tratado o composto 4-fenoxibutil-
teobromina essencialmente de maneira análoga ã descrita no Exemplo 1 a) para se obter l-metil-4-metil. amino-5-(4-fenoxi)butilaminocarbonilimidazole (rendimento de 34%) como um óleo.
- 15 Como picrato:
Ponto de fusão : 137 - 138QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 3340, 3270, 1630, 1320
RMN(DMSO-c^ ) ò : 1.5-1.9(4H,m), 2.85(3H, s), 3.28(2H, q),
3.88(3H, s), 3.98(2H. t), 6.8-7.0(3H,m),
7.1-7.4(2H,m), 8.65(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter o composto 2-óxido de 1,3,6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-l-(4-fenoxi)butil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (72%).
Ponto de fusão : 80 - 812C
IR(KBr) (maxjcm-1 : 1680, 1250, 1120
RMN(CDC13) J : 1.7-2.1(4H, m), 3.44(3H, s), 3.5O-3.8O(1H, m),
3.95(3H, s), 3.98(2H, t), 4.00-4.30(lH, m)
6.80-7.03(3H, m), 7.15-7. 38(2H,m), 7.40(lH,s)
Análise elementar de Η2θ n4 o3 s
Calculado : C, 55.16; H, 5.79; N, 16.08
Encontrado : C, 54.95; H, 5,73; N, 16.01
Exemplo 9:
a) Foi dissolvido o composto 3-metil-7-propilxantina (10,4 g) em 200 ml de uma solução mista de etanol/ água (3:2 (v/v) contendo 2,2 g de hidróxido de sódio e 15,5 g de brometo de 4-(4-metoxi-fenoxi)butilo foi adicionado ã solução. A mistura foi depois sujeita a refluxo a temperaturas elevadas durante 12 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o líquido residu al que foi sucessivamente alcalinizado com solução de hidróxido de sódio IN e extraído depois com clorofórmio.
extracto foi seco e concentrado sob pressão reduzida até à secura. 0 resíduo foi sujeito depois a cromatografia em coluna de silicagel utilizando como eluente clorofórmio/etanol ( 40 : 1 (v/v)) para se obter 12,5 g (65%) de 1-[4-(4-metoxifenoxi)butil}-3-metil-7-propilxantina.
Ponto de fusão : 61 - 62QC
IR(KBr) (max)cm : 1700, 1660, 1240
NMR(DMS0 -d6) $ : 0.95(3H,t), 1.7-2.l(6H,m), 3.58(3H, s),
3.75(3H,s), 3.95(2H,t), 4.09(2H, t),
4.25(2H,t), 6.81(4H,s), 7.52(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidroli-
zado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 a) para se obter 5-[4-(4-meto xifenoxi)butilaminocarbonil]-4-metilamino-1-propilimidazole (26%) como um óleo.
Como picrato:
Ponto de fusão : 82 - 83QC
IR(KBr) (max)cm : 3410, 3380, 1625,1225
RMN(DMSO-dg)J : 0.81(3H, t), 1.6-1.9(6H, m), 2.84(3H,s),
3.26(2H, t), 3.69(3H, s), 3.92(2H,t)
4.26(2H, t), 6.84(4H, s), 7.82(1H,t),
8.59(2H, s), 8.73(1H,s)
c) O produto obtido na alínea b) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 (2) para se obter 2-óxido de l,3,6,7-tetra-hidro-l-[4-(4-metoxifexKi)4xiti]7-3-metil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina, (71© como um óleo.
Resolução elevada MS ( H2g 0^ S ) :
Calculado : 406.1674
Encontrado : 406.1666
IR(Nujol) (max)cm1 : 1640, 1220, 1140
RMN(CDC13) i J : 0.95(3H, t), 1.7-2.Κ6Η, m), 3.45(3H, s),
3.64(1H, q), 3.75(3H, s), 3.93(2H, t),
4.04(lH, q)> 4.2Κ1Η, t), 6.8Κ4Η, s),
7.45(1H, s) , 4.25 ( 1H, t).
Exemplo 10:
a) Foram sujeitos à reacção 3-metil-7-propilxantina e brometo de 6-(4-metoxifenoxi)hexilo e tratados essencialmente da mesma maneira como descrito no E- xemplo 9 a) para se obter o composto 1-[6-(4-metoxifenxi) hexil]-3-metil-7-propilxantina (47%).
Ponto de fusão : 56 - 57QC
IR(KBr) (max)cm1 : 1765, 1655, 1240
RMN(CDC13) á : 0.95(3H, t), 1.3-2.1(10H, m), 3.58(3H, s),
3.76(3H, s), 3.89(2H, t), 4.02(2H, t),
4,24(2H, t), 6.8Κ4Η, s), 7.52(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidrolizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 (1) para se obter 5-[6-(4-metoxifenoxi)hexilaminocarbonil]-4-metilamino-1-propil imidazole (48%) como um óleo.
Como picrato:
Ponto de fusão : 99 - 100QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 3440, 3310,
RMN(DMSO-d ) J : 0.81(3H, 6 t),
3.23(2H, q),
4.27(2H, t),
8.59(2H, s),
1625, 1335, 1320, 1225
1.2-1.9(10H,m), 2.85(3H, s),
3.69(3H, s), 3.88(2H, t),
6.83(4H, s), 7.77(1H, t),
8.75(1H, s)
c) 0 produto obtido na alínea b) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter o composto
2-óxido de 1,3,6,7-tetra-hidro-l-[6-(4-metoxifenoxi) hexil]-3-metil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (66%) como um óleo.
Resolução elevada MS ( S ) :
Calculado : 434.1986
Encontrado : 434.2007
IR(KBr) (max)cm- : 1665, 1220, 1135
RMN(CDC13) S = 0.95(3H, t), 1.3- -2.1(10H,m), 3.45(3H, s),
3.62(1H, q), 3.76(3H,s), 3.89(2H, t),
4.00(lH, q), 4.21(lH,t), 4.25(1H, t),
6.81(4H, s), 7.45(lH,s)
Exemplo 11:
a) Foram sujeitos ã reacção 7-hexil-3-metilxantina e brometo de 6-(4-metoxifenoxi)hexilo e tratados essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 9 a) para se obter 7-hexil-l-[6-(4-metoxifenoxi)hexil]-3-metilxantina (71%) como um óleo.
IR(Nujol) (max)cm 1 : 1710, 1660, 1230
RMN(CDC13) i C> : 0.88(3H, t), l.l-2.0(16H, m), 3.58(3H, s),
3.76(3H, s), 3.89(2H, t), 4.02(2H, t),
4.27(2H, t), 6.8Κ4Η, s), 7.5Κ1Η, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidrolizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter 1-hexil-5-[6-(4-metoxifenoxi)hexilaminocarbonil]-3-metil imidazole (24%).
Ponto de fusão : 35 - 362C
IR(KBr) (max)cm 1 : 3420, 3290, 1605, 1230
RMN(CDC13) S : 0.87(3H, t), 1.1-1.9(16H,m), 2.87(3H, s),
3.38(2H, q), 3.76(3H, s), 3.90(2H, t),
4.22(2H, t), 6.8Κ4Η, s), 7.22(1H, s),
7.24(1H, bs)
c) 0 produto obtido na alínea b) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 b) para se obter o composto 2-óxido de 6-hexil-l, 3,6,7-tetra-hidro-l-[6-(4-me^ toxifenoxi)hexil]-3-metil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6] tiadiazina (89%) .
Ponto de fusão : 56 - 57QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 1680, 1235, 1120
RMN(CDC13) S · 0.88(3H, t), 1. 1-2.0(16H,m), 3.45(3H, s),
3.62(1H, q), 3.76(3H, s) , 3.89(2H, t),
4.02(lH, q), 4.24(1H, t), 4.28(1H, t),
6.8Κ4Η, s), 7.44(1H, s)
Análise elementar de C24 «36 N4 04 S ;
Calculado ; c, 60.48; H, 7 .61; N, 11. 75
Encontrado c, 60.56; H, 7 .63; N, 11.88
Exemplo 12;
a) Foram sujeitos à reacção teobromina e brometo de 6-(4-clorofenoxi)hexilo e tratados essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 9 a) para se obter 6-(4-clorofenoxi)hexilteobromina (61%).
Ponto de fusão ; 97 - 98°C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1720, 1675, 1255
RMN(CDCl^) cS; 1.3-1.9(8H,m), 3.57(3H, s), 3.9Κ2Η, t), 3.98(3H,s), 4.0Κ2Η, t), 6.79(2H,td),
7.20(2H,td), 7.5O(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidrolisa do e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter 5-[6-(4-clorofenoxi)hexilaminocarbonil]-l-metil-4-metilamino-imidazole (22%) como um óleo.
Como picrato :
Ponto de fusão : 138 - 1392C
3320, 3270, 1625, 1305, 1240
IR(KBr) (max)cm
RMN(DMSO-dg) c ) : 1.2-1.9(8H, m), 2.85(3H, s), 3.23(2H, q).
3.88(3H, s), 3.95(2H, t), 6.92(2H,td),
7.30(2H,td), 7.6Κ1Η, t), 8.59(2H, s),
8.68(1H, s)
c) O produto obtido na alínea b) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 b) para se obter o compos^ to 2-óxido de l-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-l,3,6,7-te tra-hidro-3,6-dimetil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6] tiadiazina (79%).
Ponto de fusão : 97 - 982C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1660, 1245, 1125
RMN(CDC13) i : 1.3-1.9(8H, m), 3.44(3H, s), 3.64(1H, q),
3.9K2H, t), 4.00(lH, q), 6.79(2H,td),
7.21(2H,td), 7.41(1H, s)
Análise elementar de C^g H23 N4 °3 SC1 : H, 5.64; N, 13.63
Calculado : c, 52.61;
Encontrado : G, 52.64; H, 5.67; N, 13.60
Exemplo 13:
sujeitos ã
a) reacçao os compostos 3-metil-7-pro e foram tratados essencialmente da mesma maneira como
Foram pilxantina e brometo de 6-(4-clorofenoxi)hexilo foi descrito no Exemplo 9 a) para se obter o compojs to 1- [6- (4-clorofenoxi)hexil] -3-metil-7-propilxanti. na (51%).
Ponto de fusão : 50 - 512C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1700, 1645, 1240
RMN(CDC13) á : 0.95(3H, t) ; 1.3-2.l(10H, m), 3.58(3H, s),
3.9K2H, t), 4.0Κ2Η, t), 4.24(2H, t),
6.79(2H,td), 7.2Κ2Η, td), 7.52(1H, s)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidrolizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter 5-(6-(4-clorofenoxi)hexilaminocarbonil]-4-metilamino-l-pro pilimidazole (38%).
Ponto de fusão : 66 - 672C
IR(KBr) (max)cm X
RMN(CDC13) £ :
1235
3350,
3210, 1640,
0.8Κ3Η, t), 1.3-2.0(10H, m), 2.87(3H, s),
3.38(2H, q), 3.9K2H, t), 4,19(2H, t),
6.79(2H,td), 7.21(2H, td) , 7.23(1H, s)
7.32(lH,bs) alínea b) anterior foi cicliza-
c) 0 produto obtido na do e tratado essencialmente da mesma maneira como descrito no Exemplo 1 b) para se obter o composto 2-óxido de l-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-l,3,6,7-tetra -hidro-3-metil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (72%).
Ponto de Fusão : 62- 632C
IR(KBr) (max)cm”1 : 1670, 1240, 1130
RMN(CDC13) í : 0.95(3H, t), 1.3-2.Κ10Η, m), 3.45(3H, s),
3.63(1H, q), 3.9Κ2Η, t), 4.0Κ1Η, q),
4.2Κ1Η, t), 4.25(1H, t), 6.79(2H, td),
7.21(2H,td), 7.45(1H, s)
Análise elementar de G2q H2y N4 03 SC1 :
Calculado : C, 54.72; H, 6.20; N, 12.76
Encontrado : C, 54.68; H, 6.15; N, 12.77
Exemplo 14:
a) Foram sujeitos ã reacção os compostos 7-hexil- 3-metil.
xantina e brometo de 6-(4-clorofenoxi)hexilo e tratados essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 9 a) para se obter o composto l-[6-(4-clorofenoxi)hexil]-7-hexil-3-metilxantina (84%) como
um óleo.
IR(Nujol) (max)cm : 1705, 1660, 1240
RMN(CDC13)£ : 0,88 (3H, t), 1.1-2.0 (16H,m), 3,58 (3H,s),
3.9K2H, t), 4.02(2H, t), 4.27(2H, t), 6.79(2H, td), 7.20(2H, td), 7.52(1H, s).
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi hidrolisado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter o composto 5-[6-(4-clorofenoxi)hexilaminocarbonil]-l-hexil-4-metilamino-imidazole (29%).
Ponto de fusão : 55 - 562C
IR(KBr) (max)cm 3310, 3250, 1615, 1245
RMN(CDC13)J: 0.87(3H, t), 1.1-1.9 (16H,m), 2.87 (3H, s),
3.53(2H, q), 3.92(2H, t), 4.22(2H, t)
6.79(2H, td), 7.21(2H,t), 7.24(lH,s, 1H, bs)
c) 0 produto obtido na alínea b) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 b) para se obter o composto 2-óxido de 1-[6-(4-clorofenoxi)hexil] -6-hexil-l,3,6,7-tetra-hidro-3-metil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6] tiadiazina (72%).
Ponto de fusão: 38 - 392C
Resolução elevada MS ( C23 H33 N4 °3 SC1):
Calculado : 480.1960
Encontrado :480.1960
IR (Nujol) (max) cm : 1660, 1240, 1140
RMN(CDC13) J: 0.88(3H, t), l.l-2.0(16H,m), 3.45(3H, s),
3.64(1H, q), 3.9Κ2Η, t), 4.00(lH, q),
4.24(1H, t), 4.28(1H, t), 6.79 (2H,td)
7.2Κ2Η, td), 7.44(1H, s).
Exemplo 15:
composto (0,5 g) obtido no Exemplo 3 foi adicionado
a 15 ml de cloreto de tionilo e a mistura reaccional foi agitada a cerca de 50QC durante 24 horas.
A mistura reaccional foi concentrada depois, sob pressão reduzida até à secura. 0 resíduo foi depois sujeito a cromatografia numa coluna de silicagel utilizando como eluente clorofórmio/etanol ( 25 : 1 (v/v)) por se obter o composto 2-óxido de 1-benzil-5-cloro-l,3,6,7-tetrahidro-3,6-dimetil-7-oxo-imida zo[4,5-c][1,2,6]-tiadiazina 0,16 g (29%).
Ponto de fusão : 117 - 1182C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1655, 1140
RMN(CDC13) ò : 3.4Η3Η, s), 3.92(3H, s), 4.64(1H, d),
5.36(1H, d), 7.32(5H, s)
Análise elementar de Cp h23 n4 o2 SC1
Calculado : C, 48.07; H, 4.03; N, 17.25
Encontrado : C, 47.92; H, 3.93; N, 17.16
Exemplo 16:
a) 0 composto (0,1 g) obtido no Exemplo 8, foi dissol-
vido em 20 ml de tetracloreto de carbono seco dissol vido e foi adicionado gradualmente à temperatura ambiente e enquanto se removia a humidade, 5 ml de solução de tetracloreto de carbono contendo 0,47 g de cloreto de sulfurilo. A mistura reaccional foi depois agitada durante 2 horas. Foi deitada numa solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraído depois com clorofórmio. 0 extracto foi seco e concentrado sob pressão reduzida até à secura. 0 resíduo foi sujeito depois à cromatografia numa coluna de silicagel utilizando como eluente clorofór mio para se obter o composto 2-óxido de 5-cloro-l,3, 6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-l-(4-fenoxi)butil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina, 0,33 g (30%).
Ponto de fusão : 69 - 712C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1660, 1245, 1140
RMN(CDC13) o : 1.7-2,0(4H,m),
3.92(3H,s),
6.80-7.04(3H,m),
Análise elementar de H^q N,
3.4Κ3Η, s), 3.5-3.8(lH, m),
3.98(2H, t), 4.0-4.3(lH, m),
7.16-7.38(2H,m)
03 SC1 :
Calculado : C, 50,19; H, 5.00; N, 14.63
Encontrado : C, 50.10; H, 4.94; N, 14.58
Exemplos 17 a 21:
Os compostos seguintes foram preparados essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 16.
Exemplo 17:
Obteve-se o composto 2-óxido de 5-cloro-l,3,6,7-tetra-hidro-1-[4-(4-metoxifenoxi)butil]-3 -metil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (20%).
Resolução elevada MS (C^g H23 0^ SC1 :
Calculado : 440.1283
Encontrado : 440.1284
IR(Nujol) (max)cm 1 : 1660, 1230, 1140
RMN(CDC13) i S : 0.97(3H, t), 1.8-2.Κ6Η, m),
3.42(3H, s), 3.6O(1H, q), 3.75(3H, s),
3.93(2H, t), 4,O1(1H, t), 4.26(1H, t),
4.3Κ1Η, t), 6.81(4H, s)
Exemplo 18:
Obteve-se o composto 2-óxido de 5-cloro-l,3,6,7-tetra-hidro-1-[6-(4-metoxifenoxi)hexil]-3-metil-6-pr£ pil-1,3,6,7-tetra-hidro-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6] tiadiazina (20%).
Resolução elevada MS (C^ H2g 0^ SC1 ) :
Calculado : 468.1599
Encontrado : 468.1606 * ι
IR(Nujol) (max)cm 1 : 1665, 1230, 1140
RMN(GDC13) < 3 : 0.97(3H, 3.42(3H, t), 1.3-2.Κ16Η, m),
s), 3.6Κ1Η, q) > 3.76(3H, s),
3,89(2H, t), 4.00(lH, q), 4.26(1H, t),
4.3Κ1Η, t), 6.8Κ4Η, s)
Exemplo 19:
Obteve-se o composto 2-óxido de 5-cloro-6-hexil-l, 3,6,7-tetra-hidro-l-[6-(4-metoxifenoxi)hexil]-3-metil-7-oxo-imidazo[4,5-c][l,2,6]tiadiazina (25%).
Ponto de fusão : 48 - 492C
IR(KBr) (max)cm-·^ 1660, 1225, 1140
RMN(CDC13) í : 0.89(3H, t), 1. l-2.0(16H, m),
3.42(3H, s), 3.6Κ1Η, q) , 3.76(3H, s),
3.89(2H, t), 3.99(1H, q)» 4.28(1H, t),
4.33(1H, t), 6.8Κ4Η, s)
Analise elementar de 0^ SC1 :
Calculado : C, 56.40; H, 6.90; N, 10.96
Encontrado : C, 56.14; H, 6.79; N, 11,13
Exemplo 20:
Obteve-se o composto 2-óxido de 5-cloro-l-[6-(4-clo
rofenoxi)-hexil]-1,3,6,7-tetra-hidro-3,6-dimetil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina(20%).
Ponto de fusão : 81 - 822C
IR(KBr) (max)cm 1 : 1680, 1245, 1140
RMN(CDC13) J : 1.3-1.9(8H, m), 3,41(3H, s), 3.63(1H, q),
3.90(2H, t), 3.92(3H, s), 3.95(1H, q),
6.79(2H,td), 7.21(2H,td)
Análise elementar de Clg H22 N4 °3 SC12 :
Calculado : c, 48.54; H, 4.98 ; N, 12.58
Encontrado : c, 48.69; H, 4.95 ; N, 12.43
* «
Exemplo 21:
Obteve-se o composto 2-óxido de 5-cloro-l-[6-(4-clo rofenoxi)hexil]-1,3,6,7-tetra-hidro-3-metil-6-pro pil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (23%).
Ponto de fusão : 83 - 84QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 1665, 1240, 1125
RMN(CDC13)í : 0.97(3H, t), 1.2-2.1(10H, < m),
3.42(3H, s), 3.62(1H, q), 3.9Κ2Η, t),
3.99(1H, q), 4.26(1H, t), 4.3O(1H, t),
6.79(2H,td), 7.2Κ2Η, td)
Análise elementar de C2q H2g 03 SC12 :
Calculado : C, 50.74; H, 5.53; N, 11.83
Encontrado : C, 50.82; H, 5.55; N, 11.68
Exemplo 22:
a) 0 composto 1,3,7,8-tetrametilxantina foi hidrolisado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter o compos_ to 1,2-dimetil-4-metilamino-5-metilaminocarbonilimi dazole (23 ) com um óleo.
Como cloridrato:
RMN(CDC13) S · 2.54(3H, s), 2.73(3H, d), 2.88(3H, s)
7.78(1H, q)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 b) para se obter o compos_ to 2-óxido de 1,3,6,7-tetra-hidro-l,3,5-6-tetrame til-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]-tiadiazina (71%).
Ponto de fusão : 134 - 135QC
IR(KBr) (max)cm 1 : 1665, 1120
RMN(CDC13) á : 2.4Κ3Η, s), 3.32(3H, s), 3.43(3H, s),
3.87(3H, s)
Exemplo 23;
a) 0 composto 1,3,8-trifenil-7-propilxantina foi hidro lisado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter o composto 2-fenil-4-fenilamino-5-fenilaminocarbonil -1-propilimidazole (46%).
RMN(CDC13)£ : 0.83(3H, t), 1.6-2.1(2H, m),
4.38-4.56(2H, m), 6.01(lH, s),
6.8-7.7 (15H, m), 9.54(lH,bs)
b) 0 produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 2 b) para se obter o compojs to 2-óxido de l,3,6,7-tetra-hidro-l,3,5-trifenil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina (58%).
Ponto de fusão : 76 - 77QC
IRÍCHClg) (max)cm 1 : 1675, 1105
RMN(CDC13) ¢5 ; 0.87(3H, t), 1.7-2.1(2H, m),
4.1-4.6(2H, m), 7.3-7.7(15H, m)
Exemplo 24:
a) 0 composto 8-benzil-l,3-difenil-7-propilxantina foi hidrolisado e tratado essencialmente da mesma manei ra como foi descrito no Exemplo 1 a) para se obter o composto 2-benzil-4-fenilamino-5-fenilaminocarbonil-l-propil-imidazole (57%).
RMN(CDC13) :
0.90(3H, t), 1.4-1.9(2H, m),
4.14(2H. s),
4.18-4.37(2H, m),
5.91(1H, s),
6.7-7.4(15H, m),
9.53(lH,bs)
b) O produto obtido na alínea a) anterior foi ciclizado e tratado essencialmente da mesma maneira como foi descrito no Exemplo 2 b) para se obter o compos. to 2-óxido de 5-benzil-l,3,6,7-tetra-hidro-l,3-dife nil-6-propil-7-oxo-imidazo[4,5-c][1,2,6]tiadiazina
(77%).
Ponto de fusão : 64 - 65 QC
IR(CHClf (max)cm-^: 1675, 1105
RMN(CDC13) J : 0.85(3H, t), 1.4-1.8(2H, m),
3.9-4.3(2H, m), 4.14(2H, s),
7.1-7.6(15H, m)

Claims (1)

  1. RE IVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação de um composgeral (I) to com a fórmula (D r3 iguais ou diferentes e representam um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais substituintes; e representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais su bstituintes, composto com caracterizado por fazer-se reagir um a fórmula geral (III):
    (III) * i na qual
    Rp R£ e R^ têm as significações anteriores; e
    Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais substituintes, com um halogeneto de tionilo na presença de uma amina terciária e se necessário, por fazer-se reagir o composto resultante com um agente de halogenação.
    - 2ê Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por cada um de entre Rq, R£ e R4 representar um grupo alquilo não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos oxo, grupos amina, grupos mono ou dialquil C-^-Cg amina, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C-^-Cg, grupos fenoxi, grupos morfolino, grupos pirrolidino, grupos piperidino ou grupos fenoxi que alternativamente não estão substituídos ou são substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo C-^-C^, grupos hidroxi, grupos al coxi C-^-C^ grupos amina, grupos mono ou dialquil C^-Cp amina, grupos oxo-alquilo C^-Cp grupos sulfonamida ou grupos nitro, ou por Rp R2 e R^ representarem um grupo fenilo ou naftilo não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo Gq-Cg, grupos nitro, grupos amina, grupos hidroxilo, grupos mono ou dialquil C-^-Cg amina, grupos alcoxi Gq-Cp grupos fenoxi, grupos sulfonamida ou grupos oxo-alquilo C-^-Cg; ou por Rp R2 e R^ representarem um grupo benzilo ou fenetilo em que o anel de benzeno não está substituído ou é substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos amina, grupos mono ou dialquil CpCg amina, grupos alcoxi C^-C^, grupos fenoxi, grupos sulfonamida ou grupos oxo-alquil Ο^-Ο^; e por representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Cq-Cqg que não está substituído ou é substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos oxo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi C-^-Cg, grupos fenoxi, grupos morfolino, grupos pirrolidino, grupos piperidino ou grupos fenoxi que altemativamente estão substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo C^-C^, grupos hidroxi, grupos alcoxi C^-C^, grupos amina, grupos mono ou dialquil amina, grupos oxo-alquilo
    Cj-C^, grupos sulfonamida ou grupos nitroou por R^ represen tar um grupo fenilo ou naftilo que não está substituido ou é substituido por um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo C^-Cg, grupos nitro, frupos amina, grupos hidroxilo, grupos mono ou dialquil C^-Cg, amina, grupos alcoxi C^-Cg, grupos fe noxi, grupos sulfonamida ou grupos oxo-alquilo Cj-C^; ou por Rg representar um grupo benzilo ou fenilo em que o anel de benzeno não está substituido ou é substituido por um ou mais átomos de halogéneo, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos amina, grupos mono ou dialquil amina, grupos alcoxi ^1^6’ SruP0S fenoxi, grupos sulfonamida ou grupos oxo-alquilo
    - 3ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar um grupo alquilo não substituido, por um grupo fenilo, um grupo benzilo ou um grupo alquilo que é substituido por um grupo oxo, um grupo alcoxi C^-C^, um grupo fenoxi, um grupo morfolino ou um grupo fenoxi que alternativamente é substituido por um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi Por ^-3 representar um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C-^-C^, um grupo fenilo ou um grupo benzilo; e por R^ representar um grupo alquilo C^-G-^q ou um grupo benzilo.
    - 4ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ representar um grupo alquilo não substituido, um grupo fenilo ou benzilo ou um grupo alquilo °Γ°10 que θ substituido por um grupo oxo, metoxi, morfolino, fenoxi ou fenoxi substituido por um átomo de cloro, ou por um grupo metoxi; por R2 representar um grupo metiloou fenilo; por R^ representar um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, fenilo, benzilo ou um átomo de cloro e por representar um grupo alquilo C-^-C^ ou benzilo.
    - 5â Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores.
    A requerente declara que os primeiros pedi_ dos desta patente foram apresentados no Japão em 8 de Abril de 1987 e em 21 de Agosto de 1987, sob os n.osSho-62-86130 e Sho-62-209066, respectivamente.
    Lisboa, 7 de Abril de 1988
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE IMIDAZOTIADIAZINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM a fórmula geral (I) a preparação de um
    A invenção refere-se a um processo para composto com (I) na qual Rl’ diferentes e representam um
    R2 e R^ sao iguais ou grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais substituintes;
    R^ representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais substituintes, que compreende fazer-se reagir um com posto com a fórmula geral (III):
    r2 na qual
    Rp R2 e R^ tem as significações anteriores;
    e (III)
    Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo um grupo arilo, ou um grupo aralquilo, cada um dos quais pode ter um ou mais substituintes, com um halogeneto de tionilo na presença de uma amina terciá ria e se necessário, pode fazer-se reagir o composto resultante com um agente de halogenação.
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