AT400445B - Verfahren zur herstellung von furo(3,4-c)pyridinderivaten in nicht-racemischer form - Google Patents

Verfahren zur herstellung von furo(3,4-c)pyridinderivaten in nicht-racemischer form Download PDF

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AT400445B
AT400445B AT0098291A AT98291A AT400445B AT 400445 B AT400445 B AT 400445B AT 0098291 A AT0098291 A AT 0098291A AT 98291 A AT98291 A AT 98291A AT 400445 B AT400445 B AT 400445B
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Description

AT 400 445 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]-pyridinderivaten in einer im wesentlichen nichtracemischen Form (beispielsweise als einzelnes Enantiomer oder als enantiomere Mischung, in der ein Enantiomer überwiegt) und so erhaltene Produkte.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Furo[3,4-c]-pyridinderivates der Formel
in einer im wesentlichen nicht racemischen Form und von pharmazeutisch akzeptierbaren Salzen davon, worin - R3 und R'3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine unverzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine heterocyclische Gruppe mit 3-6 Ringatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringatomen; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, die jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluoroalkyl-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, niedrigen Thioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy-, oder a oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit mit bis zu 5 C-Atomen sein kann; oder eine Gruppe der Formel (CH2)2—N—(CH2)n— CH0 worin n eine ganze Zal von 2 bis 5 ist, X zwischen ein und drei Methoxygruppen darstellt; - FU ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt; - Rg eine verzweigte oder unverzweigte niedrige Alkylkette oder eine Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 5 C-Atomen darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino-, substituierten Amino-, oder C1-C4 Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel
CN
I (CH2)n—C Y worin n und X die oben definierte Bedeutung haben und Y für eine verzweigte oder unverzweigte niedrige Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen steht; mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R3 oder R'3 für Cyano steht und das andere für eine Gruppe der Formel
(CH2)2—N—(CH2)n— OH3 2
AT 400 445 B FU keine Gruppe der Formel
CN
ist. Dieses Verfahren ist erfindungsgemäß gekennzeichnet durch das Lösen einer racemischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
O
N R4 (2) oder
worin Fh, R'3, R4, Re die oben definierte Bedeutung haben und R7 für eine Acylgruppe mit bis zu 18 C-Atomen steht, wobei die gewählte Verbindung der Wirkung einer Esterase unterworfen wird, die in der Lage ist, entweder die (+) oder die (-) enantiomere Form der Verindung zu hydrolysieren, und wobei danach die unhydrolysierte von der hydrolysierten Verbindung getrennt wird.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird die Esterase aus der Serinproteinase, a-Chymotryp-sin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweine-Pankreas-Lipase umfassenden Gruppe ausgewählt, wobei bevorzugt α-Chymotrypsin verwendet wird.
Die erhaltene enzymatische Hydrolyserate hängt von der ausgewählten Ausgangsverbindung und ihrer Acylkettenlänge ab und auch von der verwendeten Esterase. So können zum Erhalt der benötigten Verbindung vier Wege, wie sie in den Schemata I und II beschrieben sind, in Betracht gezogen werden, wobei angenommen ist, daß die Esterase die ( + ) Form bevorzugt hydrolysiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht ferner darin, daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (2) ist oder daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (3) ist
In dem Fall, in dem die Verbindung (2) als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist - entweder die hydrolysierte Verbindung die benötigte Verbindung, - oder die hydrolysierte Verbindung ist nicht die benötigte Verbindung und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbindung muß durchgeführt werden.
In dem Fall, in dem die Verbindung (3) als Ausgangsverbindung verwendet wird, ist - entweder die hydrolysierte Verbindung der benötigte Vorläufer und eine Schutzentfernung erlaubt den Erhalt des Furo[3,4-c]pyridins in der benötigten enantiomeren Form, - oder die hydrolysierte Verbindung ist nicht der benötigte Vorläufer und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbindung, gefolgt von einer Schutzentfernung der erhaltenen Verbindung muß durchgeführt werden.
Die Esterasen werden aus der Gruppe gewählt, die aus den Serinproteinasen (EC 3.2.21), a-Chymotrypsin (EC 3.4.21.1), Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase (EC 3.1.1.3), Schweine-Pancreas-Lipase, und bevorzugt α-Chymotrypsin besteht.
Um die nichthydrolysierte Verbindung von der hydrolysierten zu trennen, wird ein Lösungsmittel, in dem diese Verbindungen unterschiedlich löslich sind, verwendet.
Die R7-veresterten Verbindungen (2) und (3), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, können, ausgehend von den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen, durch übliche Veresterungsverfahren erhalten werden.
Das Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß R3 p-Chlorophenyl, R'3 Wasserstoff, Ri Wasserstoff und Ri Methyl ist. Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung ist R3 Wasserstoff, R'3 2-Furyl, R4 Wasserstoff und Rs Äthyl. Schließlich ist das erfindungsgemäße Verfahren R3 Methyl, R'3 Methyl, FU Wasserstoff und Re Propyl. 3
AT 400 445 B
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre nichtveresterten Vorläufer der Formel (3) in racemischer Form werden beispielsweise in den früheren Patenten AT-PSen 377 522, 383 806, 391 699, 391 867, 391 868, 391 700, 394 558 und EP-A1-168 288 beschrieben. Sie haben verschiedene therapeutische Wirksamkeiten, doch wurde festgestellt, daß bei den meisten von ihnen ein Stereoisomer aktiver als das andere ist. 5 Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren zur Trennung der Stereoisomere zur Verfügung zu haben.
20
50 4 55
I
AT 400 445 B
II
Die Erfindung wird an Hand der Beschreibung der folgenden Beispiele näher erläuter. 5
AT 400 445 B
Beispiel 1 Lösen des (-)-3-(4-chlorophenyl)-1,3-Dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridins. R3 = H R'3 =p-Chlorophenyl FU = H Re = Methyl
Ausgangsmaterial: (±)-3-(4-chlorophenyl)-1.3-Dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin (R7 = Acetyl; Verbindung (2)).
Das Ausmaß der Hydrolyse wurde durch Verwendung einer hochauflösenden Phenomex 10 Micron ΟΙ 8 Reversphase-Flüssig-Chromatographiesäule (30 x 3,9 mm) bestimmt. Die mobile Phase war eine isokratische Mischung von Ammoniumacetat (0.05M, pH = 4,5) und Methanol (2:3) bei einer Flußrate von 0,1 ml/Minute. Die Bestimmung erfolgte bei 254 nm. (±)-1 wurde bei etwa 4 Minuten eluiert, während (±)-2 bei etwa 5 Minuten eluiert wurde.
Die Stereospezifizität der Reaktion wurde mit einer hochauflösenden Chiralcel OJ Flüssig-Chromatogra-phiesäule 25 x 0,46 cm) bestimmt. Die mobile Phase war eine Mischung von Hexan und Isopropylalkohol (3:1) mit einer Flußrate von 1,5 ml/Minute. Die Bestimmung erfolgte ebenfalls bei 254 nm. Unter diesen Bedingungen wurden die (-)-1 und (+ )-1 Enantiomere bei etwa 4 bzw. 6 Minuten eluiert. Die (-)-2 und (+ )-2 Enantiomere wurden bei 8 und 10 Minuten eluiert, wobei die genaue Elutionsreihenfolge nicht bekannt ist.
Erster Schritt: Enzymatische Hydrolyse des (±)-3-(4-chlorophenyl)-l,3-Dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridins. 300 mg (±)-3-(4-chlorophenyl)-l,3-Dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]-pyridin (das aus dem (£)-3-(4-chlorophenyl)-1,3-Dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridin durch klassische Veresterungsverfahren erhalten werden kann) wurden in 30 ml Acetoriitril gelöst und dann in einen Erlenmeyer-Kolben, der 3 g a-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH=7) enthielt, zugefügt. Die Inkubationsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um das Fortschreiten der Hydrolysereaktion zu erlauben.
Zweiter Schritt: isolieren des (-)-3-(4-chlorophenyl)-1,3-Dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridins.
Anschließend an die enzymatische Hydrolyse wurde das a-Chymotrypsin abgefiltert und der pH-Wert des Filtrats mit 0,2 n NaOH auf 10 gestellt. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylazetat (3 x 100 ml) extrahiert; der nichthydrolisierte (+ )-2 Ester wurde bevorzugt in die organische Phase extrahiert. Sodann wurde der pH-Wert der wässerigen Phase mit 2 N HCl auf 3 eingestellt und der niedergeschlagene Feststoff (100 mg) durch Saugfilterung gesammelt. Rekristallisation des rohen Feststoffes aus Methanol gab 75 mg (-)-1, wie durch hochauflösende flüssigkeitschromatographische Verfahren, wie oben beschrieben, bestimmt wurde.
Beispiel 2 Lösung von (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chloro-a-acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = H R'3 = p-Chlorophenyl R* = H R6 = Methyl R7 = Acetyl; Verbindung (3)).
Das Ausmaß der Hydrolyse wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, gemessen. Der Acetatester ((±)-3) wurde bei etwa 9 Minuten eluiert, während die (±) entsprechende Hydroxyverbindung (4) bei etwa 5,5 Minuten eluiert wurde. Die Stereospezifizität wurde ebenfalls wie in Beispiel 1 gemessen, mit der Ausnahme, daß eine Flußrate von 0,25 ml/Minute verwendet wurde. Unter diesen Bedingungen wurden die (-)4 und (+ )-4 Enantiomere bei etwa 22 bzw. 24 Minuten eluiert. Die (-)-3 und (+ )-3 Enantiomere wurden bei 25 und 30 Minuten eluiert, wobei die genaue Elutionsreihenfolge nicht bekannt ist. 10 g von (±)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloro-a-acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (hergesteilt aus der entsprechenden Hydroxyverbindung durch klassische Veresterungsverfahren) wurden in 200ml Aceton gelöst und einem Erlenmeyerkolben zugefügt, der 10 g α-Chymotrypsin (Sigma C-4129) in 1800 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH = 7,0) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 24 Stunden bei Raumtemperatur geführt, wonach das Aceton durch Rotationsverdampfung entfernt wurde, die verbleibende wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 500 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthylacetats über Natrimsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung wurde der rohe Feststoff in einer Mischung von Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (5,0 ml) wieder gelöst, am Kopf einer Silicagelsäule (150 g) zugegeben und mit Methylenchlorid/Methanol (98:2) eluiert. Zwei getrennte Fraktionen wurden gesammelt, und es wurde gezeigt, daß es sich um das (-)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloro-a-hydroxy-benzyl-pyrido-[4,3-e]-dioxan (3,5 g) und das ( + )-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloro-a-acetoxy-benzyl-pyrido-[4,3-e]-dioxan (3,2 g) handelte. 6

Claims (7)

  1. AT 400 445 B Präparate mit anderen Enzymen als dem «-Chymotrypsin und/oder anderen racemischen Mischungen wurden unter Verwendung von Verfahren durchgeführt, die ähnlich den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen waren. Beispiel 3 Lösung des (-)-3-(2-furyl)-1,3-Dihydro-7-hydroxy-6-äthyl furo[3,4-c]pyridins R3 = H R'a = 2-Furyl R* = H RG = Äthyl Die Lösung erfolgte, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Lösen einer racemischen Mischung des (±)-3-(2-furyl)-1,3-Dihydro-7-caprylyloxy-6-äthyl furo [3,4-c]pyridins (R7 = Caprylyl; Verbindung (2)) unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase. Beispiel 4 Lösen des (±)2,2-Dimethyl-8-äthyl-5-a-capryIyloxyfurfuryl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxans (R* = H R*3 =2-Furyl R* =H Rg = Äthyl R7 = Caprylyl; Verbindung (3)) Die Lösung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung vonn Serinproteinase als Esterase. Beispiel 5 Lösen des (-)-3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-propyl furo/3,4-c/Pyridins R3 = Methyl R’3 = Methyl R* = H Re = Propyl Das Lösen erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben durch Lösen einer racemischen Mischung des (i) 3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-lauroyloxy-6-propyl furo[3,4-c]pyridins, (R7 = Lauroyl; Verbindung (2), unter Verwendung von Lipase als Esterase. Beispiel 6 Lösen des (±)-2,2-Dimethyl-8-propy!-5-(1 'methyi-1 "-lauroyloxyäthyi)-pyrido[3,4-e]-1,3-dioxans, (R3 = Methyl R'3 = Methyl R* = H Ffe = Propyl R7 = Lauroyl; Verbindung (3)). Die Lösung erfolgt wie im Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung von Lipase als Esterase. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines Furo[3,4-c]-pyridinderivates der Formel
    in einer im wesentlichen nicht racemischen Form und von pharmazeutisch akzeptierbaren Salzen davon, worin - R3 und R'3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine unverzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine heterocyclische Gruppe mit 3-6 Ringatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Ringatomen; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenyl-gruppe, die jeweils mit einem oder mehreren Halogenatomen, Trifluoralkyl-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, niedrigen Thioalkyl-, Dialkylamino, Dialkylaminoalkoxy, oder a- oder /S-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; stehen; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit mit bis zu 5 C-Atomen sein kann; oder eine Gruppe der Formel 7 5 X AT 400 445 B
    (0^2—N—(CH2)n ch3 worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, X zwischen ein und drei Methoxygruppen darstellt; - FU ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt; - Rs eine verzweigte oder unverzweigte niedrige Alkylkette oder eine Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 5 C-Atomen darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino-, substituierten Amino-, oder C1-C4. Alkyl oder Alkenylgruppe substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel CN i (CH2)2—N—(CH2)n—C— CH, Y worin n und X die oben definierte Bedeutung haben und Y für eine verzweigte oder unverzweigte niedrige Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen steht; mit der Maßgabe, daß, wenn eines von R3 oder R'3 für Cyano steht und das andere für eine Gruppe der Formel -N—(CH2)n— CH, <^Q)-(ch2)2_ Rß keine Gruppe der Formel ·©- CN I (CH2)2—N—(CH2)n—C— CH, Y ist, gekennzeichnet durch das Lösen einer racemischen Mischung einer der Verbindungen der Formel
    worin R3, R’3, R*, Rs die oben definierte Bedeutung haben und R7 für eine Acylgruppe mit bis zu 18 C-Atomen steht, wobei die gewählte Verbindung der Wirkung einer Esterase unterworfen wird, die in der Lage ist, entweder die ( + ) oder die (-) enantiomere Form der Verbindung zu hydrolysieren, und wobei danach die unhydrolysierte von der hydrolysierten Verbindung getrennt 8 AT 400 445 B wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Esterase aus der Serinproteinase, o-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweine-Pankreas-Lipase umfassenden Grup- 5 pe ausgewählt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (2) ist. io
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (3) ist.
  5. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ffe p-Chlorophenyl, R'3 Wasserstoff, FL Wasserstoff und FL Methyl ist. 15
  6. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Wasserstoff, R'3 2-Furyl, FL Wasserstoff und FL Äthyl ist.
  7. 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R3 Methyl, R'3 Methyl, R* 20 Wasserstoff und FL Propyl ist. 40 g 50
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