NL194615C - Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo [3,4-c] pyridinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo [3,4-c] pyridinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194615C NL194615C NL9100749A NL9100749A NL194615C NL 194615 C NL194615 C NL 194615C NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A NL 194615 C NL194615 C NL 194615C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 194615
Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo[3,4-c]pyridinederivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm (dat wil zeggen, ais een enkelvoudige enantiomeer of als enantiomeermengsel, waarin één enantiomeer 5 overheerst) van furo[3,4-c]pyridinederivaten en een farmaceutisch preparaat dat met een dergelijke werkwijze bereid furo[3,4-c]pyridinederivaat bevat.
De bereiding in niet-racemische vorm van furo[3,4-c]pyridinederivaten is bekend uit GB-A 2.234.244, EP-A 0.337.858 en GB-A 2.230.006. Volgens GB-A 2.234.244 wordt een niet-racemische furo[3,4-cjpyridinederivaat bereid door een niet-racemische alcohol met formule 3 aan te zuren met een zuur onder 10 katalytische omstandigheden voor het openen van de isopropylideenring en het bevorderen van de cyclisatie ter vorming van de furo-ring. EP-A 0.337.858 beschrijft de bereiding van eenzelfde niet-racemisch alcoholtussenproduct door stereospecifieke reductie van een keton, waarna stereospecifieke afsluiting of blokkering van de hydroxylgroep van de niet-racemische alcohol, opening van de acetonidering met protische zuren met gelijktijdige vrijmaking van de hydroxylgroepen op de pyridinering en vervolgens 15 cyclisatie ter vorming van een furo[3,4-c]pyridinederivaat wordt uitgevoerd. GB-A 2.230.006 beschrijft een werkwijze waarbij men een volledig O-geacyleerd monosacharidehalogenide laat reageren met een furo[3,4-c]pyridine in racemische vorm ter vorming van de overeenkomstige (O-geacyleerde monosacharide) (furo[3,4-c]pyridine)ether en vervolgens de (+)- en (-)-ether scheidt door selectieve kristallisatie.
Gevonden is nu dat het mogelijk is racemische furo[3,4-c]pyridinederivaten of voorlopers daarvan te 20 scheiden in optische isomeren door de estervorm van deze verbinding te onderwerpen aan de werking van een specifieke esterase met stereospecifieke werking en vervolgens de gehydrolyseerde en niet-gehydrolyseerde verbinding te scheiden.
Aldus voorziet de onderhavige uitvinding in een werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo[3,4-c]pyridinederivaten met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in welke 25 formule R3 en R'3, onafhankelijk, een waterstofatoom, een cyaangroep, een verzadigde of onverzadigde alkylgroep met rechte keten, een 3-6 ledige heterocyclische groep, een 3-6 ledige cycloalkylgroep, een fenyl-, fenylalkyl- en fenylalkylgroep, die elk gesubsitueerd kunnen zijn met één of meer halogeen-, trifluoralkyl-, lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere thioalkyl-, dialkylamino-, dialkylaminoalkoxy, en/of a- of B-alkoxy-N-30 pyrrolidinylgroepen, voorstellen, met dien verstande, dat telkens elke alkyl- of alkoxyvorm tot 5 koolstofatomen bevat, of een groep voorstellen met de formule 5, waarin n een geheel getal van 2-5 is en X 1-3 methoxygroepen voorstelt.
R4 een waterstof- of halogeenatoom voorstelt, R6 een rechte of vertakte alkylketen of een alkenylgroep voorstelt, alle met tot 5 koolstofatomen, die elk 35 gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer hydroxyl-, cyaan-, amino-, gesubstitueerde amino-, of (VQ, alkyl- en/of alkenylgroepen, of een groep voorstel met de formule 6 waarin n en X zoals boven gedefinieerd zijn en V staat voor een alkylgroep met rechte of vertakte keten met tot 5 koolstofatomen, met dien verstande, dat wanneer één van R3 of R'3 cyaan is en de andere groep is met de formule 5, Re geen groep kan zijn met de formule 6.
40 bij welke werkwijze men een racemisch mengsel van één van de verbindingen met de formules 2 of 3, waarin R3, R'3 R4 en Re als boven gedefinieerd zijn en R7 staat voor een acylgroep met tot 18 koolstofatomen, splitst door de gekozen verbinding te onderwerpen aan de inwerking van een chymotrypsine dat hetzij de (+) hetzij de (-) enantiomere vorm van de verbinding kan hydrolyseren en daarna de niet-gehydrolyseerde en gehydrolyseerde verbindingen scheidt.
45 De verkregen enzymatische hydrolysesnelheid hangt af van de uitgekozen uitgangsverbinding en haar acylketenlengte. Aldus komen ter verkrijging van de vereiste verbinding vier wegen in aanmerking als beschreven in bijgaande schema’s A en B, waarbij de esterase wordt verondersteld bij voorkeur de (+) vorm te hydrolyseren.
In geval verbinding (2) als uitgangsstof wordt gebruikt, 50 is hetzij de gehydrolyseerde verbinding de vereiste verbinding, hetzij de gehydrolyseerde verbinding niet de vereiste verbinding en moet er een ontestering van de niet gehydrolyseerde verbinding worden uitgevoerd.
In geval verbinding (3) als uitgangsverbinding wordt gebruikt, is hetzij de gehydrolyseerde verbinding de vereiste voorloper en wordt door ontscherming het furo[3,4-55 cjpyridine in de vereiste enantiomere vorm verkregen.
hetzij de gehydrolyseerde verbinding niet de vereiste voorloper en moet ontestering van de niet-gehydrolyseerde verbinding, gevolgd door ontscherming van de verkregen verbinding worden uitgevoerd.
f 194615 2
Ter scheiding van de niet-gehydrolyseerde verbinding van de gehydrolyseerde verbinding gebruikt men een oplosmiddel, waarin deze verbindingen verschillend oplosbaar zijn.
De R7 verbindingen (2) en (3), die als uitgangsstof worden gebruikt, kunnen worden bereid volgens gebruikelijke veresteringsmethoden, uitgaande van de overeenkomstige hydroxylverbindingen.
5 De verbindingen met de formule 1 en hun niet veresterde voorlopers met de formule 3 worden in racemische vorm bijvoorbeeld beschreven in de eerdere octrooiaanvragen NL-A 8200180, 84 01013, 84 03181, 84 03318, 84 03353, 85 00241, 85 02899 en EP-A 0.168.288. Ze hebben verschillende therapeutische werkingen, maar er werd gevonden, dat bij de meeste van hen één stereoisomeer actiever is dan het andere. Het is dus gewenst een methode voor de scheiding van hun stereoisomeren te ontwikkelen.
10 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
Splitsing van (-)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [3,4-cjpyridine.
(R3H, R'3=p-chloorfenyl, R4H, R6=methyl) 15 Uitgangsstof: (±)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine (R7=acetyl; verbinding (2)).
De mate van hydrolyse werd bepaald onder gebruik van een Phenomenex 10 micron C-18 omgekeerde fase hoogwaardige vloeistofchromatografiekolom (30 x 3,9 mm). De mobiele fase was een isokratisch mengsel van ammoniumacetaat (0,05 M pH= 4,5) en methanol (2:3) bij een loopsnelheid van 1,0 ml/min. De 20 detectie geschiedde bij 254 nm. (±)-1 elueerde bij ongeveer 4 minuten, terwijl (±)-2 elueerde bij ongeveer 5 minuten.
De stereospecificiteit van de reactie werd bepaald met een Churalcel OJ hoogwaardige vloeistofchromatografiekolom (25 x 0,46 cm). De mobiele fase was een mengsel van hexaan en isopropylalcohol (3:1) bij een loopsnelheid van 1,5 ml/min. De detectie geschiedde ook bij 254 nm. Onder deze omstandig-25 heden elueerden (-)-1 en +-1 enantiomeer bij respectievelijk ongeveer 4 en 6 minuten. Het (-)-2 en het (+)-2 enantiomeer elueerden bij 8 en 10 minuten, hoewel de juiste elutievolgorde niet bekend is.
1e trap: Enzymatische hydrolyse van (±)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine.
300 mg (±)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine, (dat door bekende 30 veresteringsmethoden kan worden verkregen uit -3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine) werd opgelost in 30 ml azijnzuurnitril en daarna toegevoegd aan een Erlenmeyerkolf, die 3 g α-chymotrypsine (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M fosfaatbuffer (pH=7) bevatte. Het incubatiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd teneinde de hydrolysereactie te laten verlopen.
35 2e trap: Isolatie van (-)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine.
Na de enzymatische hydrolyse werd het a=chymotrypsine afgefiitreerd en de pH van het filtraat met 0,2 N NaOH op 10 ingesteld. De waterige oplossing werd daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml), waarbij de niet gehydrolyseerde (+)-2 ester met voorrang in de organische fase werd geëxtraheerd. Daarna werd de pH van de waterfase met 2 N HC1 ingesteld op 3 en de geprecipiteerde vaste stof (100 mg) 40 afgezogen. Herkristallisatie van de ruwe vaste stof uit methanol gas 75 mg (-)-1 als bepaald met hoogwaardige vloeistofchromatografie als bovenbeschreven.
Voorbeeld II
Splitsing van (±)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (R3=H R'3=p-45 chloorfenyl, R4=H, R6=methyl, R7=acetyl; verbinding (3)).
De mate van hydrolyse werd gemeten als beschreven in voorbeeld I. De azijnzuurester ((n±)-3) elueerde bij ongeveer 9 minuten, terwijl de (±) overeenkomstige hydroxylverbinding (4) elueerde ongeveer bij 5,5 minuten. De stereospecificiteit werd ook gemeten als in voorbeeld I, behalve dat een loopsnelheid van 0,25 ml/min werd gebruikt. Onder deze omstandigheden elueerden (-)-4 en het (±)-4 enantiomeer bij 50 respectievelijk ongeveer 22 en 24 minuten. Het (-)-3 en het (±)-3 enantiomeren elueerden bij 25 en 30 minuten, hoewel de juiste elutievolgorde niet bekend is.
10 g (±)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-acetoxybenzyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (bereid uit de overeenkomstige hydroxylverbinding door bekende veresteringsmethoden) werd opgelost in 200 ml aceton en in een Erlenmeyerkolf gebracht, die 10 g α-chymotrypsine (Sigma, C-4129) in 1800 ml 0,05 M fosfaatbuffer 55 (pH=7,0) bevatte. Het reactiemengsel werd daarna 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna de aceton werd verwijderd door roterende verdamping en de overblijvende waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 500 ml). Na droging van het ethylacetaat op natriumsulfaat en verwijdering van het
Claims (5)
1. Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo[3,4-c]pyridinederivaten met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in welke formule R3 en FV3, onafhankelijk, een waterstofatoom, een cyaangroep, een verzadigde of onverzadigde alkylgroep met rechte keten, een 3-6 ledige heterocyclische groep, een 3-6 ledige cycloalkylgroep, een fenyl-, fenylalkyl- en fenylalkylgroep, die elk gesubsitueerd kunnen zijn met één of meer halogeen-, 15 trifluoralkyl-, lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere thioalkyl-, dialkylamino-, dialkylaminoalkoxy, en/of a- of β-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen, voorstellen, met dien verstande, dat telkens elke alkyl- of alkoxyvorm tot 5 koolstofatomen bevat, of een groep voorstellen met de formule 5, waarin n een geheel getal van 2-5 is en X 1-3 methoxygroepen voorstelt. R4 een waterstof- of halogeenatoom voorstelt,
20 R6 een rechte of vertakte alkylketen of een alkenylgroep voorstelt, alle met tot 5 koolstofatomen, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer hydroxyl-, cyaan-, amino-, gesubstitueerde amino-, of CVC4 alkyl- en/of alkenylgroepen, of een groep voorstel met de formule 6 waarin n en X zoals boven gedefinieerd zijn en Y staat voor een alkylgroep met rechte of vertakte keten met tot 5 koolstofatomen, met dien verstande, dat wanneer één van R3 of R'a cyaan is en de andere groep is met de formule 5, R6 geen 25 groep kan zijn met de formule 6, met het kenmerk, dat met een racemisch mengsel van één van de verbindingen met de formules 2 of 3, waarin R3, R 3 R4 en Re als boven gedefinieerd zijn en R7 staat voor een acylgroep met tot 18 koolstofatomen, splitst door de gekozen verbinding te onderwerpen aan de inwerking van een chymotrypsine dat hetzij de (+) hetzij de (-) enantiomere vorm van de verbinding kan hydrolyseren en daarna de niet-30 gehydrolyseerde en gehydrolyseerde verbindingen scheidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ra p-chloorfenyl is, R'3 waterstof is, R4 waterstof is en R6 methyl is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R'3 furyl is, R4 waterstof is en R6 ethyl is.
4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Ra een methyl is, R'3 methyl is, R4 waterstof is en 35 R6 propyl is.
5. Farmaceutisch preparaat, verkregen door een volgens de werkwijze van één der voorgaande conclusies verkregen verbinding, in een voor toediening geschikte vorm te brengen. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/523,238 US5130252A (en) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US52323890 | 1990-05-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100749A NL9100749A (nl) | 1991-12-02 |
| NL194615B NL194615B (nl) | 2002-05-01 |
| NL194615C true NL194615C (nl) | 2002-09-03 |
Family
ID=24084213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100749A NL194615C (nl) | 1990-05-14 | 1991-05-01 | Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo [3,4-c] pyridinederivaten. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5130252A (nl) |
| JP (1) | JPH05117277A (nl) |
| KR (1) | KR910020015A (nl) |
| AR (1) | AR247762A1 (nl) |
| AT (1) | AT400445B (nl) |
| AU (1) | AU642368B2 (nl) |
| BE (1) | BE1007016A3 (nl) |
| CA (1) | CA2042421C (nl) |
| CH (1) | CH682488A5 (nl) |
| DE (1) | DE4115681C2 (nl) |
| DK (1) | DK88991A (nl) |
| DZ (1) | DZ1499A1 (nl) |
| ES (1) | ES2033574B1 (nl) |
| FI (1) | FI97807C (nl) |
| FR (1) | FR2661919B1 (nl) |
| GB (1) | GB2244056B (nl) |
| GR (1) | GR1001593B (nl) |
| HK (1) | HK131993A (nl) |
| IE (1) | IE65891B1 (nl) |
| IT (1) | IT1248743B (nl) |
| LU (1) | LU87935A1 (nl) |
| MA (1) | MA22154A1 (nl) |
| MY (1) | MY107567A (nl) |
| NL (1) | NL194615C (nl) |
| NO (1) | NO180308C (nl) |
| NZ (1) | NZ238009A (nl) |
| OA (1) | OA09352A (nl) |
| PT (1) | PT97657B (nl) |
| SE (1) | SE510808C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN91035A1 (nl) |
| TW (1) | TW226998B (nl) |
| ZA (1) | ZA913461B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| WO2005009446A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20110251396A1 (en) * | 2003-07-17 | 2011-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| WO2005021039A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| WO2006072172A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| WO2011053519A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| US4985365A (en) * | 1981-11-28 | 1991-01-15 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for producing optically active benzyl alcohol compound |
| EP0101076B1 (en) * | 1982-08-13 | 1989-01-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
| IN160104B (nl) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| JPS59216590A (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-06 | Ube Ind Ltd | 光学活性フエニルプロパルギルアルコ−ル誘導体の製法 |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| JPS60224494A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-08 | Nissan Chem Ind Ltd | α−メチルベンジルアルコ−ル類の光学分割法 |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| JPS61289899A (ja) * | 1985-06-18 | 1986-12-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法 |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3737335A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung eines biokatalysators und dessen verwendung zur razematspaltung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1990
- 1990-05-14 US US07/523,238 patent/US5130252A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-24 GR GR910100180A patent/GR1001593B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76200/91A patent/AU642368B2/en not_active Ceased
- 1991-05-01 NZ NZ238009A patent/NZ238009A/en unknown
- 1991-05-01 NL NL9100749A patent/NL194615C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 CH CH1318/91A patent/CH682488A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-07 ZA ZA913461A patent/ZA913461B/xx unknown
- 1991-05-07 GB GB9109810A patent/GB2244056B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-08 MY MYPI91000775A patent/MY107567A/en unknown
- 1991-05-08 DZ DZ910055A patent/DZ1499A1/fr active
- 1991-05-08 IT ITMI911255A patent/IT1248743B/it active IP Right Grant
- 1991-05-10 AR AR91319663A patent/AR247762A1/es active
- 1991-05-13 KR KR1019910007684A patent/KR910020015A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 ES ES9101157A patent/ES2033574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 BE BE9100441A patent/BE1007016A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 SE SE9101431A patent/SE510808C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 TN TNTNSN91035A patent/TNSN91035A1/fr unknown
- 1991-05-13 CA CA002042421A patent/CA2042421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 AT AT0098291A patent/AT400445B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 FI FI912315A patent/FI97807C/fi active
- 1991-05-13 DK DK088991A patent/DK88991A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 MA MA22424A patent/MA22154A1/fr unknown
- 1991-05-13 NO NO911852A patent/NO180308C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 IE IE162891A patent/IE65891B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 OA OA59998A patent/OA09352A/xx unknown
- 1991-05-14 PT PT97657A patent/PT97657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 JP JP3109203A patent/JPH05117277A/ja active Pending
- 1991-05-14 DE DE4115681A patent/DE4115681C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 LU LU87935A patent/LU87935A1/fr unknown
- 1991-05-14 FR FR9105766A patent/FR2661919B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 TW TW080105317A patent/TW226998B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 HK HK1319/93A patent/HK131993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194615C (nl) | Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo [3,4-c] pyridinederivaten. | |
| MXPA06011881A (es) | Sintesis regioespecifica de derivados de ester-42 de rapamicina. | |
| WO1988003148A2 (en) | Heteroaromatic derivatives of adenoside | |
| CA1338475C (en) | Stereospecific process for the preparation of furo ¬3,4-c| pyridine enantiomers and compounds thus obtained | |
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| JPH0641143A (ja) | クラブラン酸塩の製造方法 | |
| HU186891B (en) | Process for producing esters of apovincaminic acid | |
| NL8502010A (nl) | Nafthylanaloga van mevalonolacton en derivaten daarvan, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5142054A (en) | Optically pure 1,3-dioxenones, methods for preparing same and use thereof | |
| US5438069A (en) | Glucohydrolase inhibitors useful as antidiabetic agents | |
| Senanayake et al. | Rabbit liver esterase-mediated enantioselective synthesis of 2-arylpropanoic acids | |
| US4767880A (en) | Process for racemizing optically active alpha-phenoxypropionic acid and derivatives thereof | |
| SU1028249A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспорина | |
| KR101399551B1 (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| CH635591A5 (fr) | Procede pour la preparation d'hydroxy-alpha-aminobenzylpenicillines. | |
| CZ237598A3 (cs) | 2,3-disubstituované cyklopentanonové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich lékařské využití | |
| EP1307440B1 (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents | |
| JP3075558B2 (ja) | 光学活性アミノアルコール類の製造方法 | |
| BE832435R (fr) | Perfectionnements relatifs aux antibiotiques | |
| HU180958B (en) | Process for preparing imidazol-acetic acid derivatives | |
| EP0432204A1 (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
| FR2879600A1 (fr) | Nouveaux derives cinnamates de benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2548186A1 (fr) | Nouveaux derives des thiophtalide et isobenzofuranethione 3-amines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2902792A1 (fr) | Nouveaux derives cinnamates de tetrahydro-7h-pyrano(2,3-c)acridin-7-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR890008107A (ko) | 2-티오히단토인 유도체와 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20031201 |