DE4115681A1 - Verfahren zur herstellung von furo(3,4-c)pyridinderivaten in nicht racemischer form - Google Patents

Verfahren zur herstellung von furo(3,4-c)pyridinderivaten in nicht racemischer form

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form (das heißt als einzelnes Enantiomer oder als enantiomere Mischung, in der ein Enantiomer vorherrscht), von Furo[3,4-c]pyridinderivaten sowie die so erhaltenen Produkte.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin
R₃ und R′₃ unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine 3- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluoralkyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C₅ ist; oder eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, darstellen;
R₄ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt;
R₆ eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C₅, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino-, substituierten Amino- oder C₁-C₄-Alkyl- oder -alkenylgruppen substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel
worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe mit bis zu C₅ steht;
mit der Maßgabe, daß wenn eines aus R₃ oder R′₃ Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel
ist, dann R₆ nicht eine Gruppe der Formel
sein kann, gekennzeichnet durch das Trennen einer racemischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
worin R₃, R′₃, R₄, R₆ wie oben definiert sind und R₇ für eine Acylgruppe bis zu C₁₈ steht, in dem die ausgewählte Verbindung der Einwirkung einer Esterase unterworfen wird, die entweder die (+)- oder die (-)-Enantiomerform dieser Verbindung hydrolysieren kann, und danach Trennen der unhydrolysierten und hydrolysierten Verbindungen.
Die erzielte enzymatische Hydrolysegeschwindigkeit hängt von der ausgewählten Ausgangsverbindung und ihrer Acylkettenlänge sowie auch von der verwandten Esterase ab. Danach können für den Erhalt der benötigten Verbindung vier Wege in Betracht gezogen werden, wie sie in den Schemata I und II beschrieben sind, worin angenommen wird, daß die Esterase stärker bevorzugt die (+)-Form hydrolysiert.
In dem Fall, in dem die Verbindung (2) als Ausgangsverbindung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung die benötigte Verbindung oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht die benötigte Verbindung und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbindung muß durchgeführt werden.
In dem Fall, in dem die Verbindung (3) als Ausgangsverbindung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung der benötigte Vorläufer und eine Schutzgruppenabspaltung erlaubt den Erhalt des Furo[3,4-c]pyridins in der benötigten enantiomeren Form oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht der benötigte Vorläufer und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbindung, gefolgt von der Schutzgruppenabspaltung der erhaltenen Verbindung, muß durchgeführt werden.
Die Esterasen sind alle aus der aus Serinproteinase (EC 3.2.21), α-Chymotrypsin (EC 3.4.21.1), Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase (EC 3.1.1.3), Schweinepankreaslipase und vorzugsweise α-Chymotrypsin bestehenden Gruppe ausgewählt.
Zur Trennung der unhydrolysierten Verbindung von der hydrolysierten Verbindung wird ein Lösungsmittel, in dem diese Verbindungen verschieden löslich sind, verwandt.
Die als Ausgangsmaterial verwandten R₇-veresterten Verbindungen (2) und (3) können durch gewöhnliche Veresterungsmethoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxyverbindungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre nicht veresterten Vorläufer der Formel (3) sind in ihrer racemischen Form beispielsweise in den bisherigen Patenten oder Patentanmeldungen DE-P-32 04 596.4, 34 12 885, 34 38 244, 34 41 975, P 34 42 035.5, P 35 03 435.1, P 35 38 063.3 und EP-01 68 288 beschrieben. Sie haben verschiedene therapeutische Wirksamkeiten, es ist jedoch gefunden worden, daß bei den meisten ein Stereoisomer aktiver ist als das andere. Es ist deshalb wünschenswert, eine Methode zur Auftrennung der Stereoisomeren zu entwickeln.
Die Erfindung erschließt sich mehr aus den nachfolgenden Beispielen.
Beispiel 1
Auftrennung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyrid-in
R₃=H, R′₃=p-Chlorphenyl, R₄=H, R₆=Methyl
Ausgangsmaterial: (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7- acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin (R₇=Acetyl; Verbindung (2)).
Das Ausmaß der Hydrolyse wurde unter Verwendung einer Phenomenex 10 Mikron C-18-Umkehrphasen-Hochauflösungsflüssigchromatographiesäule (30×3,9 mm) bestimmt. Die mobile Phase war eine isokratische Mischung aus Ammoniumacetat (0,05 M, pH=4,5) und Methanol (2 : 3) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. Der Nachweis war bei 254 nm. (±)-1 eluierte nach ungefähr 4 Minuten, während (±)-2 nach etwa 5 Minuten eluierte.
Die Stereospezifität der Reaktion wurde mit einer Chiralcel- OJ-Hochauflösungsflüssigchromatographiesäule (25×0,46 cm) bestimmt. Die mobile Phase war eine Mischung aus Hexan und Isopropylalkohol (3 : 1) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min. Der Nachweis war ebenfalls bei 254 nm. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-1- und (+)-1-Enantiomeren nach etwa 4 bis 6 Minuten. Die (-)-2- und (+)-2-Enantiomeren eluierten nach 8 und 10 Minuten, wobei die exakte Reihenfolge der Elution nicht bekannt ist.
1. Schritt
Enzymatische Hydrolyse von (±)-3-(4-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin.
300 mg (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyrid-in (das aus (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyrid-in nach klassischen Veresterungsmethoden erhalten werden kann) wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und dann in einen Erlenmeyer-Kolben mit 3 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH=7) gegeben. Die Inkubationsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, damit die Hydrolysereaktion fortschreitet.
2. Schritt
Isolierung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyrid-in.
Nach der enzymatischen Hydrolyse wurde das α-Chymotrypsin abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats mit 0,2 N NaOH auf 10 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Ethylacetat (3×100 ml) extrahiert; der unhydrolysierte (+)-2- Ester wurde vorzugsweise in die organische Phase extrahiert. Danach wurde der pH-Wert der wäßrigen Phase mit 2 N HCl auf 3 eingestellt und der ausgefällte Feststoff (100 mg) durch Saugfiltration gesammelt. Umkristallisieren des rohen Feststoffs aus Methanol ergab 75 mg (-)-1, bestimmt durch das oben beschriebene Hochauflösungsflüssigchromatographieverfahren.
Beispiel 2
Auflösung von (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (R₃=H, R′₃=p-Chlorphenyl,
R₄=H, R₆=Methyl, R₇=Acetyl; Verbindung (3)).
Das Hydrolyseausmaß wurde gemessen, wie in Beispiel 1 beschrieben. Der Acetatester ((±)-3) eluierte nach etwa 9 Minuten, während die entsprechende (±)-Hydroxyverbindung (4) nach etwa 5,5 Minuten eluierte. Die Stereospezifität wurde ebenfalls nach Beispiel 1 gemessen, außer daß eine Fließgeschwindigkeit von 0,25 ml/min verwandt wurde. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-4- und (+)-4-Enantiomeren nach etwa 22 bzw. 24 Minuten. Die (-)-3- und (+)-3-Enantiomeren eluierten nach 25 und 30 Minuten, wobei die exakte Reihenfolge der Elution nicht bekannt ist.
10 g (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)pyrido [4,3-e]-1,3-dioxan (hergestellt aus der entsprechenden Hydroxyverbindung durch klassische Veresterungsmethoden) wurden in 200 ml Aceton gelöst und in einen Erlenmeyer-Kolben mit 10 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 1800 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH=7,0) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Aceton durch Rotationsverdampfung entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung mit Ethylacetat (3×500 ml) extrahiert wurde. Nach dem Trocknen des Ethylacetats über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfung wurde der rohe Feststoff erneut in einer Mischung aus Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (5,0 ml) gelöst, auf eine Kieselgelsäule (150 g) gegeben und mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert. Zwei diskrete Fraktionen wurden gesammelt und erwiesen sich als (-)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,5 g) und (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl) pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,2 g).
Herstellungsverfahren mit anderen Enzymen als α-Chymotrypsin und/oder mit anderen racemischen Mischungen werden unter Verwendung ähnlicher Verfahren, wie sie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, durchgeführt.
Beispiel 3
Auftrennung von (-)-3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- ethylfuro[3,4-c]pyridin,
R₃=H, R′₃=2-Furyl, R₄=H, R₆=Ethyl.
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-caprylyloxy-6-ethylfuro[3,4-c] pyridin (R₇=Caprylyl; Verbindung (2)), unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 4
Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-ethyl-5-(α-caprylyloxy- furfuryl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan,
R₃=H, R′₃=2-Furyl, R₄=H, R₆=Ethyl, R₇=Caprylyl; Verbindung (3)).
Die Auftrennung ist die gleiche wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 5
Auftrennung von (-)-3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- propylfuro[3,4-c]pyridin
R₃=Methyl, R′₃=Methyl, R₄=H, R₆=Propyl.
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-lauroyloxy-6-propylfuro[3,4-c] pyridin (R₇=Lauroyl; Verbindung (2)) unter Verwendung von Lipase als Esterase.
Beispiel 6
Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-propyl-5-(1′-methyl- 1′′-lauroyloxyethyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan,
(R₃=Methyl, R′₃=Methyl, R₄=H, R₆=Propyl, R₇=Lauroyl; Verbindung (3)).
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von Lipase als Esterase.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin
R₃ und R′₃ unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine 3- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluoralkyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C₅ sein kann; oder eine Gruppe der Formel worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, darstellen;
R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
R₆ eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C₅, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano- Amino-, substituiertem Amino- oder C₁-C₄-Alkyl- oder Alkenylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe bis zu C₅ steht;
mit der Maßgabe, daß wenn eines aus R₃ oder R′₃ Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel dann R₆ nicht eine Gruppe der Formel sein kann, gekennzeichnet durch die Trennung einer racemischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln worin R₃, R′₃, R₄, R₆ wie oben definiert sind und R₇ für eine Acylgruppe bis zu C₁₈ steht, indem die ausgewählte Verbindung der Wirkung einer Esterase unterworfen wird, die entweder die (+)- oder die (-)-Enantiomerform der Verbindung hydrolysieren kann, und dann die unhydrolysierten und hydrolysierten Verbindungen getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Esterase aus der aus Serinproteinase, α-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweinepankreaslipase bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (2) ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial die Verbindung (3) ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ p-Chlorphenyl ist, R′₃ Wasserstoff ist, R₄ Wasserstoff ist und R₆ Methyl ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Wasserstoff ist, R′₃ 2-Furyl ist, R₄ Wasserstoff ist und R₆ Ethyl ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ Methyl ist, R′₃ Methyl ist, R₄ Wasserstoff ist und R₆ Propyl ist.
8. Furo[3,4-c]pyridinprodukte, erhalten nach den Verfahren eines der vorstehenden Ansprüche.
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