ES2247158T3 - Nuevos derivados de al coumarina y sales de los mismos, procedimiento para su preparacion y su uso en el campo farmaceutico. - Google Patents
Nuevos derivados de al coumarina y sales de los mismos, procedimiento para su preparacion y su uso en el campo farmaceutico.Info
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Abstract
Nuevos derivados de cumarina y sales de los mismos, procedimiento para su preparación y su uso en el campo farmacéutico. La presente invención se refiere a nuevos derivados de cumarina, a las sales de dichos compuestos, particularmente aquellas obtenidas con bases o ácidos aceptables farmacéuticamente y a los procedimientos para la preparación de las mismas. Los nuevos derivados de cumarina y las sales de acuerdo con la presente invención tienen propiedades farmacológicas interesantes y por lo tanto pueden usarse para mejorar el tratamiento de patologías importantes tales como isquemia periférica e isquemia de órganos, alteraciones eléctricas del miocardio y otros órganos que se producen por la liberación de moléculas proinflamatorias (TNF, IL-1, NO, etc.), vasculopatías cerebrales y periféricas, afecciones de tipo anginoso, hipercolesterolemia, infecciones sistémicas tal como sepsis, patologías alérgicas tales como asma, rinitis, eczema, dermatitis, tales como antitrombóticos y antihipertensivos. La presente invención también incluye preparaciones que contienen uno o más de dichos derivados o sus sales en forma de cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables, vaporizadores y sistemas de liberación controlada, cremas, geles y sistemas transdérmicos.
Description
Nuevos derivados de cumarina y sales de los
mismos, procedimiento para su preparación y su uso en el campo
farmacéutico.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de cumarina, a las sales de dichos compuestos,
particularmente aquellas obtenidas con bases o ácidos aceptables
farmacéuticamente y a los procedimientos para la preparación de las
mismas.
Los nuevos derivados de cumarina y las sales de
acuerdo con la presente invención tienen propiedades farmacológicas
interesantes y por lo tanto pueden usarse para mejorar el
tratamiento de patologías importantes tales como isquemia periférica
e isquemia de órganos, alteraciones eléctricas del miocardio y otros
órganos que se producen por la liberación de moléculas
proinflamatorias (TNF, IL-1, NO, etc.),
vasculopatías cerebrales y periféricas, afecciones de tipo anginoso,
hipercolesterolemia, infecciones sistémicas tal como sepsis,
patologías alérgicas tales como asma, rinitis, eczema, dermatitis,
tales como antitrombóticos y antihipertensivos. La presente
invención también incluye preparaciones que contienen uno o más de
dichos derivados o sus sales en forma de cápsulas, comprimidos,
soluciones inyectables, vaporizadores y sistemas de liberación
controlada, cremas, geles y sistemas trans-
dérmicos.
dérmicos.
Las cumarinas incluyen una larga clase de
sustancias fenólicas que se encuentran en plantas y están
constituidas por un anillo benceno y un anillo
\alpha-pirona fusionados juntos. Hasta la fecha,
se han identificados 1300 cumarinas, principalmente como metabolitos
de plantas verdes, hongos y bacterias.
El Cloricromeno (nombre comercial Proendotel)
pertenece a una familia de cumarinas y se prepara mediante el
procedimiento descrito en las patentes de EEUU Nº 4.296.039 y
4.452.811.
Además de sus conocidas propiedades de
vasodilatador coronario y antiarrítmico (Pat. de EEUU Nº 4.349.566)
y propiedades de antiagregante plaquetario (Pat. de EEUU Nº
4.362.741), se ha visto que el cloricromeno es capaz de inhibir
muchas de las funciones celulares de los leucocitos
polimorfonucleares (Bertocchi y col.: Arch. Pharmacol. 1989, 339,
697-703; Gresele y col.: Biochem. Pharmacol. 1993,
45, 123-130) y puede tener efectos positivos en la
interacción bioquímica entre diferentes especies de células, en
particular entre plaquetas y leucocitos polimorfonucleares (Zatta y
col.: Eur. J. Pharmacol. 1991, 198, 97-100), que se
sabe son relevantes en los estados trombóticos e isquémicos.
El cloricromeno también tiene un efecto que se ha
documentado en modelos de isquemia y reperfusión en varios órganos,
en los que también están involucradas citoquinas de tipo
inflamatorio, tal como TNF (Squadrito y col.: Life Sciences 1993,
53, 341-355), y su actividad se conoce también en el
tratamiento de patologías ligadas a procesos de vasodilatación y de
daño tisular caracterizadas por un aumento en la producción de óxido
de nitrógeno (patente del Solicitante Nº IT 1265665), tales como,
por ejemplo inflamación pulmonar, edema, eritema, dermatitis,
soriasis, úlceras de la piel, artritis, artritis reumatoide y otras
afecciones autoinmunes, shock hipotensivo, shock séptico, shock
hipovolémico, vasculitis tales como inflamaciones consecuentes en la
tromboflebitis, colitis ulcerosa.
En vista de estas propiedades conocidas del
Cloricromeno y dado que se sabe que las citoquinas son potentes
agentes proinflamatorios, se prepararon y probaron una serie de
compuestos para estudiar su actividad in vitro e in
vivo en la síntesis de citoquinas tal como TNF, como así también
para estudiar su acción en otros fenómenos celulares, tales como la
agregación plaquetaria y la producción de radicales libres, como
también su acción en modelos de inflamación in vivo. Entre
los fármacos usados actualmente en los procesos antiinflamatorios,
los compuestos no esteroides se conocen por su pobre o nula
capacidad de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias, las
que son, por el contrario, inhibidas por los compuestos de tipo
esteroide. Mientras que estos compuestos tienen varias actividades
tóxicas, la disponibilidad de productos no esteroides
específicamente activos en la síntesis de citoquinas es
particularmente útil en el desarrollo de terapias novedosas.
Los resultados experimentales obtenidos
demostraron que los compuestos que son objeto de la presente
invención tienen actividades que son mejores y diferentes que
aquellas del cloricromeno. En particular, se observó que algunos
compuestos tienen acciones más potentes que el cloricromeno en la
síntesis de TNF, una citoquina inflamatoria conocida y no son
activos en el proceso de agregación plaquetaria y en la liberación
de radicales libres.
Esta selectividad de acción incrementada hace que
los compuestos de la presente invención sean ventajosos
terapéuticamente.
Además, la caracterización in vivo indicó
que los compuestos de la invención tienen menor toxicidad que el
cloricromeno, como lo demuestra el hecho de que sólo se observan
efectos tóxicos o letales en dosificaciones altas.
\newpage
Por lo tanto, debido a la estricta relación entre
los compuestos libres y las sales de la presente invención, siempre
que sea factible, todo lo indicado de ahora en adelante con respecto
a las sustancias libres también será cierto para sus sales.
Los compuestos de la presente invención son los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éstos fueron probados en varios modelos in
vivo e in vitro:
- inhibición de la liberación de TNF tras la
estimulación con LPS in vitro
- inhibición de la liberación de TNF e
IL-1\beta tras la estimulación con LPS in
vivo
- reducción de la inflamación en edema de pata de
rata inducido con carragenina
- inhibición de la liberación de
nitrito-nitrato en plasma de rata
- inhibición de la formación de aniones
superóxido inducido por f-MLP en sangre entera
humana
- inhibición de la agregación plaquetaria en
sangre entera humana
- toxicidad aguda posterior a una única
administración intravenosa
- mutagénesis (prueba
Mini-Ames)
Prueba
1
Se agregó el compuesto en prueba al medio de
cultivo en una línea de macrófago murino (J774) o a sangre entera
anticoagulada con heparina. Posteriormente las células se
estimularon con lipopolisacárido bacteriano. Tras la incubación a
37ºC durante un tiempo adecuado, se eliminó el sobrenadante del
cultivo y se lo incubó con una línea de fibroblastos murinos (L929),
sensibles a TNF. La cantidad de TNF liberado tras la estimulación
con LPS se mide comparando la mortalidad de las células L929 con las
de los controles. La Tabla 1 describe la concentración (\pm error
estándar) para un único compuesto capaz de inhibir la mortalidad de
fibroblastos (L929) al 50%.
| Compuesto | J774 CI_{50}(mcM) | Sangre humana CI_{50} (mcM) |
| 201006 (Proendotel®) | 57,9 \pm 20 | 78,6 \pm 10 |
| 201261 | 25,4 | 9 |
| 201273 | 27,5 \pm 5,3 | 40,4 \pm 13,5 |
| 201326 | 10,5 \pm 3,0 | 23 \pm 2,0 |
Prueba
2
Se inyectaron ratas concientes con una dosis de
LPS, la que es capaz de estimular la liberación de TNF e
IL-1\beta, habiendo previamente recibido una
administración intravenosa (15 minutos antes) del compuesto en
prueba a una dosis de 0,5 mg/Kg o 2 mg/Kg. Se midieron los niveles
de TNF e IL-1\beta por el método ELISA en muestras
de sangre tomadas 75 minutos y 120 minutos después del LPS
respectivamente.
La Tabla 2 a continuación informa el porcentaje
de inhibición de cada producto comparado con los controles tratados
con solución salina.
| Compuesto | Dosis de 0,5 mg/Kg | Dosis de 2 mg/Kg | ||
| % de inhibición | % de inhibición | % de inhibición | % de inhibición | |
| de TNF | de IL-1\beta | de TNF | de IL-1\beta | |
| 201006 (Proendotel) | 9 | 45 | 30 | 28 |
| 201273 | 72 | 67 | 84 | 39 |
| 201326 | 85 | 40 | 77 | 62 |
Prueba
3
Se usó un modelo de inflamación aguda inducido
por la inyección intraplantar de 1,5 mg de carragenina en la pata de
la rata. La administración de los compuestos (2 mg/Kg) fue por vía
intravenosa 5 minutos antes de la inducción del edema: 3 horas antes
los animales se sacrificaron y se pesaron sus patas como índice de
inflamación. Los animales control recibieron solución salina en vez
de los compuestos en prueba. El peso de las patas de los animales
control se tomó como 100% en el índice de inflamación.
Los resultados se muestran en la Tabla 3
| Compuesto | % versus controles |
| 201006 (Proendotel®) | 79 |
| 201261 | 86 |
| 201273 | 67 |
| 201326 | 58 |
| Indometacina | 57 |
| Metilprednisolona | 56 |
| Solución salina | 100 |
Prueba
4
Se midió la liberación de
nitrito-nitrato con el reactivo Griess en muestras
de sangre tomadas 8 horas después de la administración intravenosa
de LPS (0,1 mg/Kg).
Los animales fueron tratados con los compuestos
por vía oral (25 mg/Kg) 30 minutos antes y 3 horas después de LPS.
Los animales control recibieron solución salina en lugar de los
compuestos en prueba y los valores para la liberación de
nitrito-nitrato se tomaron como 100%. Los resultados
se informan en la Tabla 4.
| Compuesto | % versus controles |
| 201006 (Proendotel) | 99 |
| 201261 | 98 |
| 201273 | 76 |
| 201326 | 62 |
| Betametasona | 20 |
| Solución salina | 100 |
Prueba
5
Se incubaron muestras de sangre entera diluida
con PBS Citocromo C durante 20 minutos a 37ºC con los compuestos en
prueba o solución salina antes de agregar el agente quimiotáctico
f-MLP (0,1 mcM/l) en presencia de citocalasina B.
Tras 20 minutos de activación con este agente, las muestras se
centrifugaron y se tomaron lecturas de los sobrenadantes con un
espectrofotómetro para evaluar la disminución de Citocromo C. La
Tabla 5 muestra las concentraciones que son eficaces para inhibir la
pérdida de Citocromo C al 50%.
| Compuesto | CI_{50} mcM/l |
| 201006 (Proendotel®) | 52 |
| 201261 | 100 |
| 201273 | >100 |
| 201326 | >100 |
| SOD (unidades/ml) | 0,5 |
Prueba
6
La agregación se analizó contando las plaquetas
no agregadas con un contador celular 5 minutos después de agregar
colágeno (1 mcg/ml). En estas condiciones de trabajo, el colágeno
induce la agregación plaquetaria de más del 80%. Los compuestos en
prueba o la solución salina como control se incubaron previamente
durante 1 minuto antes del agregado de colágeno.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | CI_{50} mcM/l |
| PG12 | 0,05 |
| 201006 (Proendotel) | 35,0 |
| 201261 | >100 |
| 201273 | >100 |
| 201326 | 78 |
Prueba
7
Se usaron ratones machos CD-1
para evaluar la dosis máxima no letal (MNLD -dosis mayor con la que
no se observan casos de mortalidad) y la dosis máxima tolerada (MTD
- dosis con la que no se observan signos marcados o evidentes de
toxicidad o comportamiento alterado). Los resultados se muestran en
la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | DMT (mg/Kg) | DMNL (mg/Kg) |
| 201006 (Proendotel) | 6,25 | 12,5 |
| 201261 | 50 | 200 |
| 201273 | 25 | 100 |
| 201326 | 6,25 | 50 |
\newpage
Prueba
8
La prueba Mini-Ames es una
versión de la prueba Ames tradicional que incluye la incubación de
células bacterianas en placas de 35 mm en lugar de placas de 100 m y
que requiere una cantidad menor de producto mientras se mantiene la
fiabilidad del resultado.
La prueba se lleva a cabo en 2 cepas de
Salmonella typhimurium que necesitan histidina (TA 98 y TA
100) y en dos cepas de Escherichia coli que necesitan
triptofano (WP2 pKM101 y WP2 uvrA pKM1091).
Se expusieron las células bacterianas a
diferentes concentraciones de los compuestos en prueba en presencia
y en ausencia de una preparación microsomal de enzimas hepáticas
para poner en evidencia cualquier posible actividad de los
metabolitos.
La actividad mutagénica se determinó como la
capacidad del compuesto en prueba para inducir un incremento
significativo en el número de clones mutantes comparado con aquellos
desarrollados espontáneamente en los cultivos con el vehículo
control.
Los compuestos probados mostraron ser no
mutagénicos.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por procedimientos conocidos (condensación y rearreglo de Claisen,
condensación de Pechmann, síntesis de Williamson, esterificación de
Fischer). Las cumarinas se sintetizan por condensación entre una
resorcina y un \beta-cetoéster. Pueden ser
alquiladas sustituyendo los hidrógenos aromáticos al reaccionar con
formaldehído y una amina. Alternativamente, es posible alquilar el
oxhidrilo libre con un alilo y realizar una transposición térmica en
el anillo aromático, o el oxhidrilo puede ser alquilado con un
agente alquilante o con un espaciador (un dihaluro de alquilo o un
haluro de alquilo sustituido con un anillo epoxi, un éster, una
amina) que pueden posteriormente alquilarse.
El producto sintetizado puede experimentar
hidrogenación para reducir el doble enlace entre las posiciones 3 y
4, o el oxígeno en posición 2 puede ser sustituido por reacción con
el reactivo de Lawesson.
A continuación se describen algunos ejemplos de
la preparación de derivados de cumarina de acuerdo con la presente
invención:
Se forma una sal con diez gramos de
3-dietilaminoetil-4-metil-7-hidroxi-cumarina
(0,0363 mol PM 275,35) y KOH en etanol (1:1 mol/mol), el solvente se
evapora y el residuo se vuelve a disolver en
2-butanona con 6,0 g de epibromhidrina (0,044 mol PM
136,98) a reflujo durante 12 horas. La sal de KBr se filtra y se
evapora el solvente. Se vuelve a disolver el residuo en acetato de
etilo y se lava con NaOH 1N. Se seca y concentra la solución
orgánica y se precipita con n-hexano, posteriormente
se la seca bajo vacío. Se vuelve a disolver el residuo en agua, con
agregado de 10,8 g de L-cisteína (0,0891 mol PM
121,16), se ajusta el pH hasta 9 y se deja reaccionar la mezcla bajo
agitación a 37ºC. Doce horas más tarde, se purifica por
cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno - metanol -
amoníaco 30% en un gradiente de entre
80-15-2 y
60-30-7.
Las fracciones limpias se concentran, se
disuelven nuevamente en etanol saturado con HCl bajo agitación
durante una hora, se evaporan y liofilizan (rendimiento 6,1 g PM
553,55)
Se forma una sal con cinco gramos de
3-dietilaminoetil-4-metil-7-hidroxi-cumarina
(0,0182 mol PM 275,35) y KOH en etanol (1:1 mol/mol), el solvente se
evapora y el residuo se vuelve a disolver en
2-butanona con 9,1 g de epoxihexano (0,091 mol PM
100,16) a reflujo durante 48 horas. La sal de KBr se filtra y se
evapora el solvente. Se vuelve a disolver el residuo en acetato de
etilo y se lava con NaOH 1N, se concentra y purifica por
cromatografía en gel de sílice con un eluente de cloruro de metileno
- metanol - amoníaco 30%, en un gradiente de entre
98-2-0,2 y
90-5-0,4.
Las fracciones limpias se concentran, se
disuelven nuevamente en acetato de etilo y se tratan con HCl en
etanol hasta que el indicador rojo Congo vira su color, se concentra
y cristaliza desde acetona-hexano 2:1 (rendimiento
3,1 g PM 411,97).
Se suspenden diez gramos de lactosa (0,0278 mol
PM 360,32) en 51 g de anhídrido acético (0,5 mol PM 102,09) y se
agregan gota a gota a 100 ml de anhídrido de piridina. Se deja
reaccionar la mezcla durante la noche, luego se evapora y purifica
por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
tolueno-acetona 4:1. Las fracciones puras se
evaporan y la peracetil-lactosa resultante se seca
en vacío, se suspende en 120 ml de
N,N-dimetilformamida anhidra, se le agregan 5,7 g de
carbonato de amonio (0,059 mol PM 96,09) y se deja reaccionar bajo
agitación durante 24 horas, posteriormente se evapora y purifica en
gel de sílice eluyendo con tolueno-acetona 9:1.
Las fracciones puras se evaporan y la
hidroxiperacetil-lactosa resultante se seca en
vacío, se disuelve en 250 ml de cloruro de metileno anhidro con 9,3
ml de tricloroacetonitrilo (0,0642 mol PM 144,4) y se trata con 0,5
g de hidruro de sodio (0,0214 mol PM 24), agitando durante 3 horas.
La mezcla se concentra y purifica en gel de sílice eluyendo en un
gradiente de tolueno-acetona de entre 9:1 y 7:3. Las
fracciones puras se evaporan, el tricloroacetamidato de
paracetil-lactosa se seca en vacío y se deja
reaccionar con 3,0 g de
3-dietilaminoetil-4-metil-7-hidroxi-cumarina
en 100 ml de cloruro de metileno anhidro, en presencia de tamices
moleculares activados. Se agregan 3,2 g de
trifluoro-etileterato de boro (0,0109 mol PM 295,68)
y se deja reaccionar la mezcla durante 2 horas, luego se filtra, se
lava con NaOH 1N, se seca, concentra y purifica por cromatografía en
gel de sílice con un eluente de cloruro de
metileno-metanol-amoníaco, 30%, a un
gradiente de entre 90-5-0,4 y
80-20-0,4.
Las fracciones limpias se concentran, hidrolizan
en 100 ml de NaOH 1N /tert-butanol 1:1 y se
neutralizan con HCl. Se ajusta el pH hasta 8 con amoníaco y se
extrae la mezcla con cloroformo/n-butanol 1:1.
Se evapora el solvente y se liofiliza el residuo
(rendimiento 3,2 g PM 599,64).
5,6 g de
3-dietilaminoetil-4-metil-7-hidroxi-8-cloro-cumarina
(0,018 mol PM 309,8) se someten a reflujo en tolueno con 9,1 g de
1,2-epoxihexano en presencia de 2 g de alúmina
básica súper 1 durante 24 horas. Se filtra y elimina el material
sólido, lavando con NaOH 1N. La mezcla se concentra y purifica por
cromatografía en gel de sílice con un eluente de cloruro de
metileno-metanol-amoníaco, 30%, en
un gradiente de entre 98-2-0,2 y
90-5-0,4.
Las fracciones limpias se concentran, se
disuelven nuevamente en acetato de etilo y se tratan con HCl en
etanol hasta que el indicador rojo Congo vira su color, se filtra y
cristaliza desde acetona (rendimiento 1,6 g PM 446,42).
Se forma una sal con diez gramos de
3-dietilaminoetil-4-metil-7-hidroxi-cumarina
(0,0363 mol PM 275,35) y KOH en etanol (1:1 mol/mol). El solvente se
evapora y el residuo se pone a reflujo con
2-butanona con 6,0 g de epibromhidrina (0,044 mol PM
136,98) durante 12 horas. La sal de KBr se filtra y se evapora el
solvente. Se vuelve a disolver el residuo en acetato de etilo y se
lava con NaOH 1N, se seca, se concentra, se precipita con
n-hexano y se seca bajo vacío. Se vuelve a disolver
el residuo en agua, con agregado de 14,5 g de
N-acetil L-cisteína (0,0891 mol PM
163,19), se ajusta el pH hasta 9 y se deja reaccionar la mezcla bajo
agitación a 37ºC. Doce horas más tarde, se liofiliza y purifica por
cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno -metanol -
amoníaco 30%, 80-25-5.
Las fracciones limpias se concentran y liofilizan
desde HCl (rendimiento 10,0 g PM 531,07)
Se forma una sal con 30,3 g de
3-dietilaminoetil-4-fenil-7-hidroxi-cumarina
(0,0802 mol PM 337,86) (preparado como se describe en el documento
GB 1.013.053, ejemplo 1) y KOH en etanol (1:1 mol/mol); se evapora
el solvente, se vuelve a disolver el residuo en 150 ml de DMSO y se
agregan 26,5 g de 1-bromopropanol-2
(0,1605 mol, PM 165,07). Luego de 10 días en agitación a 50ºC, se
agregan 300 ml de tolueno y 150 ml de agua. La fase orgánica se lava
con NaOH 1 M, se concentra a sequedad bajo vacío. Se purifica el
residuo por cromatografía en gel de sílice con eluente
CH_{2}Cl_{2}-CH_{3}OH - amoníaco 30%, en un
gradiente de entre 98-2-0,2 y
90-5-0,4. Las fracciones limpias se
concentran a sequedad, se vuelve a disolver en acetato de etilo y se
trata con HCl en etanol hasta que el indicador rojo Congo vira de
color, posteriormente se concentra y liofiliza (rendimiento 13,5 g,
PM 431,96).
Todos los productos fueron caracterizados y sus
estructuras confirmadas por NMR y FT-IR.
Claims (5)
1. Un derivado de cumarina seleccionado del grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y las sales de los mismos son
ácidos o bases farmacéuticamente
aceptables.
2. Composiciones farmacéuticas que contienen un
derivado de cumarina como se reivindica en la reivindicación 1, en
la forma de cápsulas, comprimidos, soluciones inyectables,
vaporizadores, sistemas de liberación controlada, cremas, geles y
sistemas transdérmicos.
3. Composiciones farmacéuticas como las
reivindicadas en la reivindicación 2, para el tratamiento de
patologías vasculares (incluyendo aquellas debidas a la liberación
de moléculas pro inflamatorias), patologías dermatológicas y
alérgicas, de hipercolesterolemia e infecciones sistémicas.
4. Composiciones farmacéuticas como las
reivindicados en las reivindicaciones 2 y 3, para el tratamiento de
vasculopatías periféricas, afecciones de tipo angina y vasculopatías
cerebrales, isquemia periférica e isquemia de órganos.
5. Composiciones farmacéuticas como las
reivindicadas en las reivindicaciones 2 y 3, para el tratamiento de
trombosis e hipertensión.
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